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百里醌抑制汉滩病毒复制及其机制研究

百里醌抑制汉滩病毒复制及其机制研究

作者：王冠怡武汉大学

学位级别：硕士

背景:汉滩病毒(Hantaan virus,HTNV)是肾综合征出血热的病原体。目前肾综合征出血热的治疗以对症治疗为主,尚缺乏有效抑制HTNV复制且毒副作用小的药物。研究发现黑种草籽及其有效化学成分百里醌(Thymoquinone,TQ)能有效抑制多种微生物... 详细信息

背景:汉滩病毒(Hantaan virus,HTNV)是肾综合征出血热的病原体。目前肾综合征出血热的治疗以对症治疗为主,尚缺乏有效抑制HTNV复制且毒副作用小的药物。研究发现黑种草籽及其有效化学成分百里醌(Thymoquinone,TQ)能有效抑制多种微生物感染。本文拟从体内、外两个层面,研究TQ对HTNV感染的抑制作用,并深入探讨TQ对HTNV感染激活的TLR4/NF-k B信号通路及其炎症因子表达的影响,揭示TQ抑制汉滩病毒感染的靶点,为探索TQ的新的生物学活性以及TQ作为抗HTNV的药物提供实验依据。方法:(1)TQ抑制HTNV在宿主细胞内的复制及其机制。1.通过MTT(四唑盐)比色法检测药物作用后的细胞存活率,确定TQ对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞毒性。2.从抗生物合成、直接杀伤、抗吸附作用、预防作用等四种作用方式确认TQ的抑制病毒复制的效应。3.采用实施定量PCR(RT-q PCR)、蛋白免疫印迹(Western Blot)、酶联免疫吸附实验(ELISA)等方法检测各组细胞中TLR4、NF-k B的表达或激活并检测IL-6、IP-10下游炎症因子在细胞内外的表达。(2)TQ对HTNV感染动物的保护作用。1.建立HTNV感染动物模型。将2日龄Ba Lb/C乳鼠颅内接种不同滴度的HTNV,通过观察乳鼠生存率、平均生存天数,明确HTNV感染乳鼠LD50。2.用低(5mg/kg/d)、中(10mg/kg/d)、高(20mg/kg/d)不同浓度TQ和利巴韦林(10mg/kg/d)分别腹腔注射感染HTNV乳鼠,通过观察病毒感染乳鼠生存率、体重变化、组织中病毒核酸、病毒蛋白改变等,综合评价TQ抗病毒效果以及对病毒感染乳鼠的保护作用。3.分别于感染后3d、5d、7d、9d、12d收集乳鼠组织(脑、肺、肾),通过组织切片HE染色,观察乳鼠组织病理改变,初步探索TQ对HTNV感染动物炎症因子表达的影响。结果:1.TQ在25μM浓度范围内,HUVECs存活率大于80%,且TC50为118.7μM。2.TQ通过抗生物合成作用抑制HTNV在HUVECs中的复制,而不是通过直接杀伤、抗吸附、预防三种方式抑制HTNV感染。此外TQ抑制HTNV感染呈剂量依赖效应与时间依赖效应。IC50为8.96μM,TI值为13.26。3.TQ能抑制HTNV感染引起的TLR4/NF-k B通路激活并且降低其下游炎症因子IL-6和IP-10表达。4.50LD50 HTNV感染乳鼠经TQ处理后体重下降、精神萎靡、被毛粗乱、反应性增高、弓背、尾鞭样改变、后腿麻痹瘫痪和震颤痉挛等症状出现均延迟,平均生存天数亦延长,其中中浓度(10mg/kg/d)TQ延长平均生存天数时间最长(1.6 d),但其效果不及阳性对照药物利巴韦林(延长了2.6 d)。5.感染HTNV乳鼠脑、肺组织中病毒载量随感染天数而不断增加;与病毒感染组相比,低、中、高浓度TQ处理组HTNV感染乳鼠体内脑和肺组织病毒载量明显降低;HTNV感染第12d乳鼠脑、肺组织中,中浓度TQ组病毒抑制效率分别为23.18%±6.36%和35.72%±1.04%,而利巴韦林组病毒抑制效率则分别为50.49%±2.73%和59.76%±3.51%。6.HE染色切片显示TQ减轻了乳鼠中由于病毒感染诱导造成的脑、肺、肾组织中炎症损伤。结论:TQ可抑制HTNV在HUVECs中复制,并且TQ通过抑制TLR4/NF-k B通路发挥抗炎作用。进而动物实验验证TQ能延长乳鼠生存时间且降低HTNV感染乳鼠炎症反应。

关键词：汉滩病毒百里醌炎症 Toll样受体4

LncRNA VIM-AS1通过miR-497-5p/FBXW7轴调控高糖环境下视网膜内皮细胞的迁移和凋亡

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南京医科大学学报（自然科学版） 2023年第2期43卷 187-195,248页

作者：居悦俊郭展宏王冠怡沈婷吴润泽孔颖宏常熟市第二人民医院内分泌科江苏常熟215500

目的:探讨长链非编码RNA(lncRNA)VIM反义RNA 1(VIM-AS1)在糖尿病视网膜病变中的潜在分子机制。方法:使用q RT-PCR测定LncRNA VIM-AS1、miR-497-5p和FBXW7 mRNA的表达。使用蛋白质印迹检测FBXW7蛋白水平。分别使用CCK-8实验、伤口愈合实... 详细信息

目的:探讨长链非编码RNA(lncRNA)VIM反义RNA 1(VIM-AS1)在糖尿病视网膜病变中的潜在分子机制。方法:使用q RT-PCR测定LncRNA VIM-AS1、miR-497-5p和FBXW7 mRNA的表达。使用蛋白质印迹检测FBXW7蛋白水平。分别使用CCK-8实验、伤口愈合实验和流式细胞技术分析评估细胞增殖、迁移和凋亡。通过双荧光素酶报告基因分析验证lncRNA VIM-AS1、miR-497-5p和FBXW7之间的结合关系。结果:在高糖处理的ARPE-19细胞中,LncRNAVIM-AS1和FBXW7的表达显著降低,而miR-497-5p的表达上调。LncRNA VIM-AS1可以通过竞争性结合miR-497-5p上调FBXW7的表达。LncRNA VIMAS1过表达能够促进HG处理的ARPE-19细胞的增殖和迁移,并抑制细胞凋亡,而miR-497-5p过表达消除了lncRNA VIM-AS1过表达对HG处理的ARPE-19细胞的影响。此外,FBXW7敲低消除了miR-497-5p对HG处理的ARPE-19细胞表型的抑制。结论:lncRNA VIM-AS1可通过调控miR-497-5p/FBXW7轴促进HG处理的ARPE-19细胞增殖和迁移,同时抑制细胞凋亡,提示lncRNA VIM-AS1作为治疗靶点潜力巨大。

关键词： LncRNA VIM-AS1 miR-497-5p FBXW7 糖尿病视网膜病变人视网膜上皮细胞

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胰岛素抵抗与高血压的关系

国际内分泌代谢杂志 2013年第1期33卷 36-39页

作者：王冠怡许岚南京医科大学附属无锡人民医院内分泌科无锡214023

研究表明胰岛素抵抗与高血压密切相关，胰岛素抵抗是高血压的一个独立危险因子，二者存在理论上的因果关系。胰岛素抵抗在高血压的发病机制中起至关重要的作用，而高血压也可影响胰岛素的代谢，造成胰岛素抵抗，两者相辅相成，导致一系... 详细信息

研究表明胰岛素抵抗与高血压密切相关，胰岛素抵抗是高血压的一个独立危险因子，二者存在理论上的因果关系。胰岛素抵抗在高血压的发病机制中起至关重要的作用，而高血压也可影响胰岛素的代谢，造成胰岛素抵抗，两者相辅相成，导致一系列严重慢性并发症的发生。同时，多种降压药物可通过影响糖代谢从而改善胰岛素抵抗，另一方面，部分改善胰岛素抵抗的药物可用于治疗原发性高血压。因此，了解胰岛素抵抗与高血压之间的关系对于胰岛素抵抗及高血压的防治有重要意义。

关键词：胰岛素抵抗高血压胰岛素

血清学血小板/白蛋白、C反应蛋白/白蛋白评估克罗恩病黏膜愈合及疾病复发的价值

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世界华人消化杂志 2023年第14期31卷 598-604页

作者：石干李丽平赵琪王冠怡雷蓓刘芳卢广荣石文瑶李小林新洲区人民医院消化内科湖北省武汉市430400 新洲区人民医院内科湖北省武汉市430400

背景目前对克罗恩病(Crohn’s disease,CD)血清学标志物的研究较多的炎症性标志物主要为C反应蛋白,但无法用单独指标进行预测,近年来有研究发现血清标志物的联合应用可更准确的进行预测,且血清血小板/白蛋白(platelet/serum albumin,PLT... 详细信息

背景目前对克罗恩病(Crohn’s disease,CD)血清学标志物的研究较多的炎症性标志物主要为C反应蛋白,但无法用单独指标进行预测,近年来有研究发现血清标志物的联合应用可更准确的进行预测,且血清血小板/白蛋白(platelet/serum albumin,PLT/ALB)、C反应蛋白/白蛋白(C-reactive protein/serum albumin,CRP/ALB)值在评估炎症活动期等方面的特异性较高.目的探讨血清学血小板/白蛋白、C反应蛋白/白蛋白评估CD黏膜愈合及疾病复发的价值.方法选取新洲区人民医院2019-04/2021-04收治的85例CD患者.根据临床及内镜下愈合标准分为黏膜愈合组(n=44)和黏膜未愈合组(n=41),比较两组患者一般资料、治疗前及治疗6 mo后血清ALB、PLT、CRP、PLT/ALB、CRP/ALB水平及与SES-CD评分的相关性分析及评估黏膜愈合的价值,根据是否复发分为复发组和未复发组,比较两组血清指标水平及血清指标预测疾病复发的价值.结果2019-04/2021-04收治的85例CD患者经过6 mo治疗后,黏膜愈合组(n=44)中ALB水平较黏膜未愈合组(n=41)显著升高,而PLT、CRP水平显著降低,且PLT/ALB、CRP/ALB指标水平均降低,差异均具有统计学意义(P0.5);治疗6 mo后,复发组(n=45)ALB较未复发组(n=40)明显降低,而PLT、CRP、PLT/ALB、CRP/ALB水平升高,差异具有统计学意义(P0.5).结论血清学优化PLT/ALB、CRP/ALB指标在评估CD黏膜愈合及疾病复发的效果更佳,其临床价值高.

关键词：血清学PLT/ALB CRP/ALB CD 黏膜愈合疾病复发价值

度拉糖肽辅助治疗糖尿病视网膜病变的临床疗效观察

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江苏科技信息 2022年第6期39卷 54-56页

作者：王冠怡沈婷郭展宏孔颖宏常熟市第二人民医院江苏常熟215500

为了探讨度拉糖肽辅助治疗糖尿病视网膜病变的临床疗效,文章选择常熟市第二人民医院64名已行激光光凝术后的糖尿病视网膜病变患者作为研究对象,随机分成对照组和研究组各32例。两组患者均给予联合羟苯磺酸钙连续治疗8周,对照组给予甘精... 详细信息

为了探讨度拉糖肽辅助治疗糖尿病视网膜病变的临床疗效,文章选择常熟市第二人民医院64名已行激光光凝术后的糖尿病视网膜病变患者作为研究对象,随机分成对照组和研究组各32例。两组患者均给予联合羟苯磺酸钙连续治疗8周,对照组给予甘精胰岛素治疗,研究组则给予度拉糖肽治疗。结果显示,治疗8周后研究组空腹血糖和血红蛋白均低于对照组,比较均有效显著统计学差异性(P均0.05)。研究组的总有效率为72.00%,显著高于对照组的47.92%,比较有显著统计学差异性(P<0.05)。治疗8周后研究组的视野灰度值、视网膜厚度、黄斑中心凹厚度及视野平均缺损均显著低于对照组,比较均有显著统计学差异性(P均<0.05)。结论:度拉糖肽能够有效控制糖尿病视网膜病变患者的血糖,从而减慢其病情进展、提高其视力情况。

关键词：度拉糖肽糖尿病视网膜病变

1型糖尿病患者血清miRNA-24、mTOR与Treg细胞亚群比例的相关性

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中国临床医学 2023年第4期30卷 658-663页

作者：沈婷居悦俊王冠怡孔颖宏南通大学附属常熟医院内分泌科常熟215500

目的探讨1型糖尿病(T1DM)患者血清miRNA-24、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)与外周血单个核细胞(PBMC)中调节性T细胞(Treg)及其亚群比例的相关性。方法选择2020年1月至2022年1月在南通大学附属常熟医院内分泌科就诊的40例T1DM患者及同期... 详细信息

目的探讨1型糖尿病(T1DM)患者血清miRNA-24、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)与外周血单个核细胞(PBMC)中调节性T细胞(Treg)及其亚群比例的相关性。方法选择2020年1月至2022年1月在南通大学附属常熟医院内分泌科就诊的40例T1DM患者及同期体检健康者40例(对照组)。用密度梯度离心法分离研究对象的PBMC,以CD25和CD127标记CD4+Treg(CD4+CD25hiCD127low,总Treg);分别以CD45RA、CD45RO标记效应型Treg细胞亚群(CD45RA+Treg,eTreg)、静息型Treg细胞亚群(CD45RO+Treg,rTreg)。采用qPCR法检测血清miRNA-24的表达,ELISA检测血清mTOR的水平,比较两组上述指标水平。采用Pearson法分析miRNA-24及mTOR与T1DM患者的eTreg、rTreg及eTreg/rTreg比值之间的相关性。结果两组PBMC中总Treg比例差异无统计学意义。T1DM组eTreg亚群占比低于对照组、rTreg亚群占比高于对照组(P<0.05);T1DM组eTreg/rTreg比值小于对照组(P<0.05)。T1DM组患者血清中miRNA-24水平低于对照组(P<0.001),mTOR水平高于对照组(P<0.05)。T1DM患者单糖尿病抗体亚组(n=23)与多糖尿病抗体亚组(n=17)总Treg细胞比例、Treg亚群比例、eTreg/rTreg比值、miRNA-24及mTOR水平差异均无统计学意义;血糖控制良好(糖化血红蛋白<7.5%)亚组(n=11)与血糖控制不佳(糖化血红蛋白≥7.5%)亚组(n=29)上述指标差异均有统计学意义(均P<0.05)。miRNA-24与eTreg(r=0.40,P=0.01)、eTreg/rTreg比值(r=0.66,P<0.001)正相关,与rTreg为负相关(r=﹣0.69,P<0.001);mTOR与eTreg(r=﹣0.32,P=0.04)、eTreg/rTreg比值(r=﹣0.40,P=0.01)负相关,与rTreg正相关(r=0.48,P=0.001)。结论T1DM患者PBMC中CD4+Treg亚群改变,不同血糖控制T1DM患者miRNA-24、mTOR水平不同,miRNA-24、mTOR与Treg亚群比例及eTreg/rTreg比值存在一定相关性,提示miRNA-24、mTOR可能参与T1DM患者Treg调节。

关键词： 1型糖尿病调节性T细胞 miRNA-24 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白

miR-20a-3p、miR-449b-5p在妊娠糖尿病中的表达及临床意义

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中国优生与遗传杂志 2023年第9期31卷 1803-1808页

作者：陶智娟沈婷王冠怡郭展宏孔颖宏居悦俊常熟市第二人民医院产科江苏常熟215500 常熟市第二人民医院内分泌科江苏常熟215500

目的通过基于基因表达数据库(GEO)的基因表达数据,描述miR-20a-3p、miR-449b-5p与妊娠糖尿病之间的关系。方法本研究选择了GEO数据库中的GSE182737及GSE98403两个数据集,将妊娠糖尿病组(GDM)和正常组(normal)的外周血标本分别作为实... 详细信息

目的通过基于基因表达数据库(GEO)的基因表达数据,描述miR-20a-3p、miR-449b-5p与妊娠糖尿病之间的关系。方法本研究选择了GEO数据库中的GSE182737及GSE98403两个数据集,将妊娠糖尿病组(GDM)和正常组(normal)的外周血标本分别作为实验组和对照组,分别筛选表达差异cicrRNA及miRNA,通过cicrRNA数据库筛选靶向miRNA,取交集miRNA。利用mirPATH软件对交集的差异miRNA行京都基因与基因组百科全书(KEGG)、基因本体(GO)功能分析。收集2019年1月至2020年12月在常熟市第二人民医院产科就诊的GDM的患者60例,同期正常妊娠的产妇60例,对采集的血液标本进行qPCR验证miR-20a-3p、miR-449b-5p的表达。结果 GSE182737的差异cicrRNA为10个,GSE98403的差异miRNA为73个,两个数据集表达差异miRNA交集为7个。通过miPATH软件对交集的差异miRNA行KEGG富集,结果显示在脂肪酸代谢及合成等通路上显著富集。GO富集分析显示在应激反应及细胞死亡等通路上显著富集。通过实时免疫荧光定量聚合酶链反应(qPCR)的验证,miR-20a-3p在GDM组血液样本中表达为0.688±1.024,在正常组中的表达量为3.572±1.021,miR-449b-5p在正常组血液样本中表达为11.347±1.963,在GDM组中的表达量为1.902±1.814,两组之间存在显著表达差异(P<0.05)。受试者操作特征(ROC)曲线显示miR-20a-3p、miR-449b-5p在GDM中的曲线下面积分别为0.9431及0.9398。相关性分析显示胰岛素抵抗指数与miR-20a-3p、miR-449b-5p的关系为负相关(P<0.05)。结论根据生物信息学分析,我们发现筛选出的候选miR-20a-3p、miR-449b-5p与GDM的发生及发病机制密切相关,可以作为早期筛查GDM的生物标志物。

关键词：妊娠糖尿病 miR-20a-3p miR-449b-5p 临床意义

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A型胰岛素抵抗综合征发病机制的研究进展

国际妇产科学杂志 2012年第5期39卷 495-498页

作者：王冠怡许岚南京医科大学附属无锡人民医院内分泌科江苏省无锡市214023

A型胰岛素抵抗综合征(TAIRS)是一种罕见类型的胰岛素抵抗综合征,常染色体隐性遗传,是由于胰岛素受体基因突变影响胰岛素与胰岛素受体结合,造成胰岛素功能障碍,引发一系列生理和病理异常最终产生的疾病。临床上较少见,以严重的胰岛素抵... 详细信息

A型胰岛素抵抗综合征(TAIRS)是一种罕见类型的胰岛素抵抗综合征,常染色体隐性遗传,是由于胰岛素受体基因突变影响胰岛素与胰岛素受体结合,造成胰岛素功能障碍,引发一系列生理和病理异常最终产生的疾病。临床上较少见,以严重的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、雄激素增多症及黑棘皮病为特点。目前尚无明确的诊断标准,现报道的病例主要根据其临床症状及胰岛素受体基因检测进行诊断。治疗上无根治性手段,以改善胰岛素抵抗、缓解症状为主。

关键词：受体,胰岛素胰岛素抗药性雄激素增多症多囊卵巢综合征 A型胰岛素抵抗综合征

CPTM+PBL联合法在内分泌科临床实习中的应用

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中国卫生产业 2023年第13期20卷 166-169页

作者：居悦俊郭展宏王冠怡沈婷吴润泽孔颖宏扬州大学第五临床医学院内分泌科江苏常熟215500 常熟市第二人民医院内分泌科江苏常熟215500

目的探讨分析临床路径教学法(clinical path teaching method,CPTM)及以问题为基础的学习法(problem based learning,PBL)两种教学法联合应用于内分泌科的临床实习教学中的效果。方法选取2020年1月—2022年1月在扬州大学附属第五临床医... 详细信息

目的探讨分析临床路径教学法(clinical path teaching method,CPTM)及以问题为基础的学习法(problem based learning,PBL)两种教学法联合应用于内分泌科的临床实习教学中的效果。方法选取2020年1月—2022年1月在扬州大学附属第五临床医学院内分泌科临床实习的60名医学生作为研究对象,将其随机分为对照组(n=30)与研究组(n=30)。以2型糖尿病为教学案例,对照组采用传统教学模式,研究组采用CPTM联合PBL的教学模式,评估两组临床实习医学生在实习期间的教学效果。结果研究组的理论成绩、实践考核成绩、主观能力提升评测及教学模式满意度均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论CPTM教学贴近临床,PBL利于自主学习,两种教学模式的融合能有效训练学生发现问题和解决问题的能力,更有利于学生理解内分泌基础理论知识并将其应用于临床。

关键词：临床路径教学法以问题为基础的学习法教学法联合内分泌 2型糖尿病临床实习