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作者：王书林浙江大学

学位级别：硕士

不对称Aldol反应是构建C-C键的有效合成方法,产物手性β-羟基醛或β-羟基酮是一类重要的精细化学品的中间体。肽催化剂由于其优良的选择性和环境友好性,在不对称催化领域受到广泛关注。现有报道的肽催化剂主要集中于亚胺催化的脯氨酸及... 详细信息

不对称Aldol反应是构建C-C键的有效合成方法,产物手性β-羟基醛或β-羟基酮是一类重要的精细化学品的中间体。肽催化剂由于其优良的选择性和环境友好性,在不对称催化领域受到广泛关注。现有报道的肽催化剂主要集中于亚胺催化的脯氨酸及其衍生物,催化剂的类型较为单一,同时传统的肽催化剂化学合成步骤多、收率低,限制了肽催化剂在不对称Aldol反应中的研究和应用。针对上述问题和挑战,本文提出了新的策略来设计、合成多肽催化剂,应用于催化不对称Aldol反应,具体如下:(1)通过胰蛋白酶虚拟切割,结合酸碱性预测和Aldolase关键催化位点分析,从醛缩酶产生的肽库中筛选出具有潜在催化活性的肽序列,拓展了肽催化剂的种类,筛选出的GTIYSK、GAMLAK、LVYISNSTER和MYSFNNDHSEG AHPR四条肽经化学固相合成均显示出催化活性和选择性。(2)开发了一种简单绿色的生物合成路径,简化了肽催化剂的制备过程,提高了合成和筛选效率,减少了有机试剂的使用,生物法合成的MYSFNNDHSEG AHPR肽与化学法合成的肽不对称催化Aldol反应的选择性相当。(3)筛选出的MYSFNNDHSEGAHPR肽通过定点突变和结构单元截短实验,进一步提高了其催化性能,确定了最小催化单元。反应体系的优化实验表明,在特定条件下,优化后的MYSFINDHSEGAHPR肽催化剂能够有效提升Aldol反应的产率和对映选择性,丙酮与对硝基苯甲醛的Aldol反应在37℃反应五天取得了 63%的ee值和47.2%的产率,反应进行一周以上产率达到80.8%,相较于优化前提高44.9倍。本研究不仅成功开发了一系列新型肽催化剂,还通过生物合成途径简化了其制备流程,为催化不对称Aldol反应提供了高效、环保的方案,肽催化剂在有机合成领域的应用得到了明显的推进。

关键词：不对称Aldol反应肽催化多肽合成融合蛋白蛋白质工程

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人工Cu-TM1459金属酶催化不对称迈克尔加成反应

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化工学报 2024年

作者：张梦婷王书林桑熙元兴昊徐刚浙江大学化学工程与生物工程学院

不对称迈克尔加成反应是合成手性化合物的重要反应，手性的构建一般由传统手性金属络合物催化完成，催化剂结构复杂，制备困难。人工金属酶可以利用生物大分子替代过渡金属手性催化剂，成为研究的热点。研究使用TM1459蛋白质支架，在原... 详细信息

不对称迈克尔加成反应是合成手性化合物的重要反应，手性的构建一般由传统手性金属络合物催化完成，催化剂结构复杂，制备困难。人工金属酶可以利用生物大分子替代过渡金属手性催化剂，成为研究的热点。研究使用TM1459蛋白质支架，在原有的金属结合基序上，理性引入两个组氨酸和一个羧酸盐面部三联基序，配位Cu2+，制备了人工Cu-TM1459金属酶。将其用于催化不对称迈克尔加成反应研究，Cu-H52A/H58E变体金属酶具有中等反应活性和较高对映选择性(e.e.值达58%)。进一步通过分子对接和催化机理研究，对金属结合位点附近关键残基进行定点突变，I108A/C106V/K24E突变体催化该反应，产率99%，e.e.值93%。

关键词：人工金属酶不对称迈克尔加成反应理性设计蛋白质生物催化催化剂

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