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转录组学技术在中药肝毒性研究中的应用

中草药 2015年第10期46卷 1536-1541页

作者：谢丽华樊星李泽君熊克朝呼丹刘悦吴纯启丁日高王茜莎王全军广东药学院广东广州510006 军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心北京100850

转录组学是功能基因组学研究中最活跃的领域之一,是一门在整体水平研究细胞中所有基因转录及转录调控规律的科学,在基础医学、生物学、微生物学和药学等领域已有广泛的应用。在中药研究领域中,该技术能从基因水平通过比较药物作用前后... 详细信息

转录组学是功能基因组学研究中最活跃的领域之一,是一门在整体水平研究细胞中所有基因转录及转录调控规律的科学,在基础医学、生物学、微生物学和药学等领域已有广泛的应用。在中药研究领域中,该技术能从基因水平通过比较药物作用前后基因表达谱的变化对中药药理和毒理等方面进行评价。对该技术在中药研究领域的进展进行综述,主要介绍了转录组学技术在中药肝损伤筛选生物标志物和中药所致肝损伤机制研究中的应用,为该技术在中药领域的研究和发展提供有价值的参考。

关键词：转录组学中药肝毒性生物标志物 RT-PCR 基因芯片

基于脾虚大鼠模型评价复方黄芪健脾口服液健脾消食作用

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药物评价研究 2022年第3期45卷 493-499页

作者：熊克朝郝泉高杰孙科孙岩王全军国家北京药物安全评价研究中心北京100850 兰州佛慈制药股份有限公司甘肃兰州730000

目的建立大鼠脾虚模型,评价复方黄芪健脾口服液(FFHQ)的健脾消食作用。方法 60只雄性大鼠随机分为6组:对照组、模型组、启脾口服液(阳性药,10 mL·kg^(-1))组和FFHQ低、中、高剂量(生药3.25、6.50、13.00 g·kg^(-1))组,每组10只。除... 详细信息

目的建立大鼠脾虚模型,评价复方黄芪健脾口服液(FFHQ)的健脾消食作用。方法 60只雄性大鼠随机分为6组:对照组、模型组、启脾口服液(阳性药,10 mL·kg^(-1))组和FFHQ低、中、高剂量(生药3.25、6.50、13.00 g·kg^(-1))组,每组10只。除对照组外,其余各组大鼠ig给予250 mg·mL-1大黄水溶液15 mL·kg^(-1),上下午各1次,每天2次,连续7 d,制备脾虚模型。造模成功后,各组ig给药,对照组和模型组给予去离子水,给药体积均为10 mL·kg^(-1),每天2次,连续7 d。每天观察记录动物外观体征、行为活动,每周检测体质量和摄食量;给药结束检测胃排空功能、食物利用率;试剂盒法检测血清胃泌素(GAS)、胃动素(MOT)和血管活性肠肽(VIP)浓度;全自动血液分析仪测定大鼠红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞容积(HCT)、白细胞计数(WBC)、红细胞分布宽度(RDW)、网织红细胞绝对值(RET#)以及网织红细胞(RET)、淋巴细胞(LYMPH)、单核细胞(MONO)、中性粒细胞(NEUT)、嗜碱性粒细胞(BASO)、嗜酸性粒细胞(EO)的比率;取脾脏、胸腺称质量,计算脾脏、胸腺脏器系数;采集胃、十二指肠、结肠、直肠、脾脏、胸腺,HE染色后观察组织病理学变化。结果造模期间,对照组未见异常;与对照组比较,其他各组皆出现消瘦、稀便、活动减少等脾虚症状;造模结束时,与对照组比较,其他各组动物体质量及体质量增长显著降低(P<0.001)。给药期间,与对照组比较,FFHQ各剂量组动物脾虚症状基本恢复正常,而模型组动物仍有脾虚的症状。给药结束后,与模型组比较,FFHQ各剂量组动物体质量、给药期间体质量增长显著升高(P<0.05);FFHQ 3.25 g·kg^(-1)组大鼠每天摄食量显著增高(P<0.01);FFHQ各剂量组大鼠胃排空率显著增加(P<0.05);FFHQ 6.50、13.00 g·kg^(-1)组MOT浓度显著升高(P<0.05),FFHQ 13.00 g·kg^(-1)组VIP浓度显著降低(P<0.05、0.01);各给药组LYMPH比率均显著升高(P<0.05、0.01),FFHQ高剂量组MONO比率显著降低(P<0.05、0.01),FFHQ高剂量组RBC显著降低(P<0.01),各给药组RET#、RDW均显著降低(P<0.01),FFHQ低剂量组HCT显著降低(P<0.01),FFHQ中剂量组HGB显著降低(P<0.01),FFHQ高剂量组WBC呈升高趋势;FFHQ低、高剂量组脾脏质量均显著增加(P<0.05、0.01);FFHQ中、高剂量组胸腺质量呈升高趋势;各组组织病理学检查均未见未见明显器质性病变。结论FFHQ对脾虚大鼠发挥健脾消食作用,调节胃肠激素分泌和提高机体免疫力可能是作用机制之一。

关键词：复方黄芪健脾口服液脾虚胃排空胃肠激素免疫力

Provantis系统Dispense模块在药物非临床安全性评价供试品管理的应用前景

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中国新药杂志 2017年第6期26卷 635-638页

作者：熊克朝张文豪韩刚董延生王晓菲王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

随着我国GLP行业的发展及其与国际接轨的需要,实验室管理及实验数据采集的信息化、网络化的要求日益迫切,供试品管理是GLP评价的源头和关键环节。Dispense模块是Provantis系统用于供试品管理的模块,该模块包含供试品管理的接收、记账、... 详细信息

随着我国GLP行业的发展及其与国际接轨的需要,实验室管理及实验数据采集的信息化、网络化的要求日益迫切,供试品管理是GLP评价的源头和关键环节。Dispense模块是Provantis系统用于供试品管理的模块,该模块包含供试品管理的接收、记账、留样、配制和归档等多个流程,能极大地提高供试品管理的科学性、准确性和有效性。本文就Dispense模块的特点、主要流程中的优势以及不足之处进行综述,并展望了Dispense模块在药物非临床评价供试品管理的应用前景。

关键词： GLP 供试品管理 Provantis Dispense模块网络化管理

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小型猪冠状动脉支架植入试验关注要点

小型猪冠状动脉支架植入试验关注要点

2017年（第七届）药物毒理学年会

作者：熊克朝关勇彪董延生王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

冠状动脉疾病是当今世界上最重要的致死疾病之一,现如今治疗的热点是采用经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention,PCI）,术后再狭窄的发生率在10%以下,而小型猪冠脉支架植入术后再狭窄模型与PCI术后的再狭窄的组织病理变... 详细信息

冠状动脉疾病是当今世界上最重要的致死疾病之一,现如今治疗的热点是采用经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention,PCI）,术后再狭窄的发生率在10%以下,而小型猪冠脉支架植入术后再狭窄模型与PCI术后的再狭窄的组织病理变化方面基本相同,因而小型猪冠状动脉支架植入试验是评价支架安全性非常重要的试验。在进行小型猪冠状动脉植入试验时,以下几点非常重要:第一点,在小型猪的选择方面,目前常用冠状动脉植入试验小型猪的种类是巴马小型猪和贵州小型猪,选择小型猪时建议选择6到12月龄成年的、健康的、体重最好在30kg左右、尽量避免有心脏病、肺部病史的小型猪;选择小型猪前还应参考检测血液学、血清生化指标数据,剔除上述指标出现异常的小型猪。第二点,在术前和术后护理方面,术前3d和术后全程均需饲喂阿司匹林和氯吡格雷防止血栓,术后还需要用青霉素进行抗感染治疗。第三点,在进行采血、体重、体温、心电图操作时一定要注意减少动物的应激反应,必要情况下可使用0.3～0.5mg/kg的咪达唑仑（或8～13mg/kg的氯胺酮）+阿托品进行诱导麻醉。第四,在常规的症状观察方面,需要密切关注动物皮肤与被毛,眼与粘膜的改变,以及呼吸,循环,自主和中枢神经系统,躯体运动神经活动性和行为模式等状况,遇见异常的情况应及时报告给兽医,进行疾病的诊断,必要时进行相应的治疗。第五,在人员的防护上面,需要设计或购买相应的器械,保证试验人员的安全。小型猪冠状动脉植入试验是一项投入较大的但又非常重要的试验,如果能关注上述要点并能加以完善,才能极大的减少试验失败的概率,并能真实考察支架植入体内的安全性,为人类战胜冠状动脉疾病做出贡献。

关键词：小型猪支架冠状动脉

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幼龄大鼠反复静注注射用WG5周的毒性研究

幼龄大鼠反复静注注射用WG5周的毒性研究

中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会

作者：王全军葛旭影熊克朝吴纯启军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:WG是一种从健康男性尿中分离纯化的广谱蛋白酶抑制剂,可抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶,临床广泛用于急性胰腺炎,慢性复发性胰腺炎,急危重症和围术期的治疗。本实验观察幼龄大鼠在静脉注射WG5周后,潜在的生长发育和行为毒性和一般... 详细信息

目的:WG是一种从健康男性尿中分离纯化的广谱蛋白酶抑制剂,可抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶,临床广泛用于急性胰腺炎,慢性复发性胰腺炎,急危重症和围术期的治疗。本实验观察幼龄大鼠在静脉注射WG5周后,潜在的生长发育和行为毒性和一般毒性表现,确定其无可见有害作用水平(NOAEL),为制定该产品的儿科用药剂量提供安全剂量范围的临床前研究数据,并为补充临床用药方案提供一般毒性评价。材料与方法:试验共设270万U/kg、90万U/kg、30万U/kg三个染毒剂量组和一个溶剂对照组,每组48只幼龄大鼠,从出生后第10天首次给药,每天一次,连续尾静脉注射给药5周。每天记录母鼠的授乳、做窝、养仔等行为和仔鼠的外观、行为方面的异常体征,断乳前每天称1次仔鼠体重,断乳后每周称2次仔鼠体重。GD至断乳日称重母鼠体重4次。定期检测摄食量,在不同时间检查幼龄大鼠的生长发育和反射发育情况,包括:下门齿萌出、睁眼、张耳、睾丸下降、包皮分离、阴道张开、空中翻正反射、听觉惊愕反射、负趋地性反射。于PND进行大鼠的自发活动检查。在PND进行仔鼠的生殖功能检查。于给药结束和恢复期结束对动物进行血液学、血液生化学和组织病理学检查。结果:幼龄大鼠静脉注射WG,在整个试验期间,出现1只高剂量组雄性动物死亡。各个剂量组动物均出现稀便现象,但均持续时间短,该症状或与供试品无关。此外,各剂量组给药部位(尾部)均出现不同程度尾部弯曲、断裂的情况,推测为给药操作所致。高剂量组雄性动物体重从出生第33天开始体重增长缓慢,第50天得到恢复。其余各组动物体重未见异常。WG染毒对幼龄大鼠的摄食量、自发活动、生长及反射指标、动物的交配能力以及骨密度、临床病理学分析、大体尸检观察等则均未见明显的影响,组织病理学检查正在进行中。结论:基于现有的数据,幼龄大鼠静注WG5周的最低可观察到损害作用水平(LOAEL)为90万U/kg。

关键词： WG 幼龄大鼠反复给药毒性生长发育

应用T细胞依赖性抗体反应模型评价参麦注射液对大鼠免疫功能的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2015年第1期29卷 65-70页

作者：熊克朝徐伟李志刚张纲李泽君韩刚李磊宁袁本利王和枚吴纯启李振江唐春萍丁日高王全军广东药学院中药学院广东广州510006 军事医学科医学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京100850 中国人民解放军军医学院北京100853 神威药业集团有限公司河北石家庄065201 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的建立T细胞依赖性抗体反应(TDAR)大鼠模型,研究参麦注射液(SMIJ)对大鼠免疫功能的影响。方法 SD大鼠按分组分别ig给予环孢素A(CSA)0.02 g·kg-1,iv给予SMIJ溶剂或SMIJ 0.6,1.2和2.4 g·kg-1,每天1次,连续28 d。于给药第15天和第22天... 详细信息

目的建立T细胞依赖性抗体反应(TDAR)大鼠模型,研究参麦注射液(SMIJ)对大鼠免疫功能的影响。方法 SD大鼠按分组分别ig给予环孢素A(CSA)0.02 g·kg-1,iv给予SMIJ溶剂或SMIJ 0.6,1.2和2.4 g·kg-1,每天1次,连续28 d。于给药第15天和第22天经左后足趾sc给予钥孔其虫戚血蓝蛋白(KLH)2.4 mg·kg-1进行免疫刺激。实验期间观察大鼠的一般状态,每周测体质量和摄食量。在第20天和第29天用ELISA法分别测定大鼠血清KLH-Ig M和KLH-Ig G抗体浓度,第29天活杀大鼠,应用全自动血液分析仪测定血液红细胞和白细胞数及白细胞分类,用天平称取肺、肝、脾和胸腺质量并计算脏器系数,采用HE染色法观察肺、肝、脾、胸腺和淋巴结组织病理变化。结果实验期间未见大鼠死亡,各给药组体质量增长和摄食量无异常。与正常对照组相比,模型组大鼠血清KLH-Ig M和KLH-Ig G抗体浓度均明显增高(P<0.01),提示KLH引起机体免疫应答;与模型组相比,血清KLH-Ig M和KLH-Ig G抗体浓度在CSA组均明显降低(P<0.01),而在SMIJ溶剂组和给药组则无明显变化。给药后第29天,与正常对照组相比,模型组大鼠各项血液学指标和脏器系数无差异,各组织脏器亦无明显病变;与模型组相比,CSA组白细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数、脾和胸腺脏器系数均明显降低(P<0.05,P<0.01),脾出现白髓范围和脾小体淋巴细胞数目减少及淋巴小结界限不清等免疫抑制现象,而SMIJ溶剂和给药组各项血液学和脏器系数均无明显改变,各组织脏器亦无明显病变。结论建立了SD大鼠TDAR研究模型,连续尾静脉给予SMIJ 28 d对SD大鼠TDAR无明显影响。

关键词：参麦注射液 T细胞依赖性抗体反应钥孔虫戚血蓝蛋白

白藜芦醇对曲格列酮诱发HepaRG细胞氧化损伤的影响

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军事医学 2014年第12期38卷 952-956页

作者：李泽君呼丹熊克朝刘悦樊星吴纯启丁日高王茜莎王全军广东药学院广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的探讨白藜芦醇对曲格列酮诱发HepaRG细胞氧化损伤的影响及可能作用机制。方法实验分组包括:正常对照组(含有0.1%DMSO的RPMI 1640培养基)、50μmol/L曲格列酮组、白藜芦醇3种浓度(3.75,7.5,15μmol/L)与50μmol/L曲格列酮的共处理组。... 详细信息

目的探讨白藜芦醇对曲格列酮诱发HepaRG细胞氧化损伤的影响及可能作用机制。方法实验分组包括:正常对照组(含有0.1%DMSO的RPMI 1640培养基)、50μmol/L曲格列酮组、白藜芦醇3种浓度(3.75,7.5,15μmol/L)与50μmol/L曲格列酮的共处理组。MTT法检测曲格列酮、白藜芦醇以及白藜芦醇与50μmol/L曲格列酮共同作用对HepaRG细胞的增殖抑制作用。以上各组作用48 h后检测各组细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)的含量,脂质过氧化(lipid peroxidation)和细胞凋亡程度,细胞的总抗氧化能力,以及细胞内过氧化氢酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活性。结果曲格列酮能明显导致HepaRG细胞产生氧化应激现象。与正常对照组相比,曲格列酮处理组ROS和脂质过氧化产物丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平以及细胞凋亡和坏死率均显著升高(P<0.05),总抗氧化能力大幅降低(P<0.05),CAT、GSH-px、SOD的活性均降低(P<0.05)。加入不同浓度白藜芦醇共同作用后,ROS和MDA生成量有所下降(P<0.05),细胞凋亡和坏死率也相应下降(P<0.05),细胞总抗氧化能力以及以上3种抗氧化物酶的活性均有所提高(P<0.05),且有一定的剂量依赖关系。结论曲格列酮能引起HepaRG细胞产生明显的氧化应激作用,白藜芦醇能够显著改善由曲格列酮对HepaRG细胞所造成的氧化损伤。

关键词：白藜芦醇曲格列酮活性氧抗氧化抗氧化物酶

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参麦注射液活性皂苷类组分毒代动力学研究

参麦注射液活性皂苷类组分毒代动力学研究

2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：熊克朝李川李志刚张志伟吴纯启李振江王全军军事医学科医学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心中国科学院上海药物研究所药物代谢研究中心中药药代动力学实验室河北神威药业有限公司抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的:开展恒河猴静脉滴注参麦注射液连续给药3个月长期毒性试验伴随毒代动力学研究,探讨其活性皂苷类组分在动物体内的蓄积和暴露情况,为临床安全性用药提供参考。方法:在低(6 mL/kg/天)、中(18 mL/kg/天)、高(30 mL/kg/天)三个剂量水...

目的:开展恒河猴静脉滴注参麦注射液连续给药3个月长期毒性试验伴随毒代动力学研究,探讨其活性皂苷类组分在动物体内的蓄积和暴露情况,为临床安全性用药提供参考。方法:在低(6 mL/kg/天)、中(18 mL/kg/天)、高(30 mL/kg/天)三个剂量水平下分别于第1、46和90天给药前后采集血样,用液-质联用分析检测血浆中的人参皂苷化合物(人参皂苷Rb、Rb、Rc、Rd、Rg、Rg、Re、Rf、Rg、20-g-Rf)和麦冬皂苷化合物(麦冬皂苷D)浓度以及相关的毒代动力学参数。结果:与给药第1天相比,

关键词：

白藜芦醇对曲格列酮致HepaRG细胞凋亡蛋白的影响

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白藜芦醇对曲格列酮致HepaRG细胞凋亡蛋白的影响

中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：李泽君呼丹熊克朝刘悦樊星吴纯启丁日高王茜莎王全军广东药学院军事医学科医学院毒物药物研究抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

【目的】探讨白藜芦醇对曲格列酮诱导人肝癌HepaRG细胞凋亡的改善作用以及对凋亡蛋白的调控作用。【方法】实验分组:正常对照组（含有0.1%DMSO的RPMI 1640培养基）、50μM曲格列酮组和白藜芦醇三种浓度（3.75、7.5、15μM）与50μM曲格... 详细信息

【目的】探讨白藜芦醇对曲格列酮诱导人肝癌HepaRG细胞凋亡的改善作用以及对凋亡蛋白的调控作用。【方法】实验分组:正常对照组（含有0.1%DMSO的RPMI 1640培养基）、50μM曲格列酮组和白藜芦醇三种浓度（3.75、7.5、15μM）与50μM曲格列酮的共处理组。以上各组分别处理HepaRG细胞48h后,采用加载荧光探针DCFH-DA的方法,通过多功能酶标仪检测各组细胞内的活性氧水平,用Hoechst 33258标记细胞膜通过荧光显微镜观察细胞的凋亡情况。最后Western bolt方法分别检测SIRT1、p53、caspase-3蛋白的表达水平。【结果】作用48h后,50μM曲格列酮组活性氧（R0S）水平升高至正常对照组的2.03倍（P＜0.05）,细胞内R0S过量堆积无法及时消除,导致细胞内氧化系统和抗氧化系统失衡。从细胞凋亡状态我们也可以看出,50μM曲格列酮组细胞核固缩严重,出现大量核小体。Western Bolt结果显示,曲格列酮导致去乙酰化蛋白SIRTl几乎不表达,且凋亡蛋白p53以及caspase-3地表达显著上调（P＜0.05）。而与白藜芦醇联合作用后,细胞内堆积的R0S显著减少,凋亡情况也有所减轻,且有一定的剂量依赖关系。Western Bolt结果也显示,白藜芦醇能上调去乙酰化酶SIRTl,同时下调凋亡蛋白p53以及caspase-3的表达,最终来改善由曲格列酮诱导的细胞凋亡。【结论】曲格列酮能引起细胞内ROS过量堆积且无法及时消除,破坏氧化与抗氧化平衡,且上调凋亡蛋白的表达,导致HepaRG细胞凋亡,而白藜芦醇能通过减少ROS的过量堆积,并且上调去乙酰化蛋白SIRT1从而去乙酰化p53阻断细胞由p53通路凋亡,且同时作用于细胞膜,下调caspase-3的表达,最终抑制细胞凋亡,从而保护肝细胞。

关键词：白藜芦醇曲格列酮凋亡膜电位活性氧