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大鼠CFA炎症模型中MCP-1对疼痛产生及维持的作用

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大鼠CFA炎症模型中MCP-1对疼痛产生及维持的作用

作者：焦英甫第二军医大学

学位级别：硕士

组织损伤诱导产生的炎性疼痛的治疗是临床上的一个难题,对其产生机制的全面深入的研究是开发更为有效治疗方案的重要组成部分。经过这些年的研究积累,人们已发现有许多机制参与了炎性疼痛的产生及维持过程,细胞因子特别是趋化因子在慢... 详细信息

组织损伤诱导产生的炎性疼痛的治疗是临床上的一个难题,对其产生机制的全面深入的研究是开发更为有效治疗方案的重要组成部分。经过这些年的研究积累,人们已发现有许多机制参与了炎性疼痛的产生及维持过程,细胞因子特别是趋化因子在慢性疼痛中的作用近几年来受到了越来越多的重视,但趋化因子在炎性疼痛中发挥什么样的作用还有待进一步研究。我们在完全弗氏佐剂(Freund’s adjuvant, complete, CFA)诱导产生的炎性疼痛大鼠模型(CFA炎性大鼠)中发现,单核细胞趋化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)及其受体CCR2在DRG痛觉神经元中的表达升高,并可直接兴奋DRG痛觉神经元;另外,已有的研究表明MCP-1的作用位点不仅在外周痛觉感受器,还可能作用在脊髓水平,这可能是炎性疼痛长时间维持、反复发作的重要原因,因此我们在研究MCP-1/CCR2信号系统直接兴奋外周DRG痛觉神经元的基础上,又进一步研究了MCP-1对脊髓后角胶状质层(substantia gelatinosa, SG)神经元突触传递过程的调节作用。我们的研究为寻找炎性疼痛的临床治疗提供了新的作用靶点。主要研究结果如下：一、MCP-1对CFA炎性大鼠痛觉行为的易化作用 1.行为学实验研究结果表明,足底注射MCP-1能引起CFA炎性大鼠的自发性疼痛行为增强并能易化机械性痛觉过敏,表现为足底注射MCP-1后,大鼠由于疼痛产生的自发性后脚悬空时间增长,而且在自发性疼痛行为消失后,其对机械刺激的反应阈值降低。二、CFA炎性大鼠DRG中MCP-1及CCR2的表达量升高 1.荧光实时定量PCR(Real-time PCR)研究结果表明,CFA炎性大鼠DRG组织中MCP-1的mRNA表达量升高。 2.Western blot技术研究结果表明,CFA炎性大鼠DRG神经元中CCR2蛋白表达量升高。三、MCP-1直接兴奋CFA炎性大鼠DRG痛觉神经元 1.单细胞全细胞膜片钳技术研究结果表明,在MCP-1作用1min后能增强CFA炎性大鼠DRG痛觉神经元的兴奋性,表现为神经元的去极化,可诱发动作电位产生的阈电流阈值降低,以及相同电流刺激产生的动作电位数目增加;进一步研究发现MCP-1能够增大DRG痛觉神经元TTX-S (TTX-sensitive)钠电流的幅度,并使TTX-S钠电流激活曲线左移,对TTX-R (TTX-resistant)钠电流和钾电流没有调节作用。四、MCP-1增强正常大鼠脊髓后角痛觉信息传递 1.行为学实验结果表明,正常大鼠鞘内注射MCP-1可直接诱导产生疼痛行为。 2.脊髓片全细胞膜片钳记录结果表明,MCP-1能增强正常大鼠脊髓后角胶状质层神经元自发兴奋性突触后电流(spontaneous EPSCs)并减弱自发抑制性突触后电流(spontaneous IPSCs),进一步研究发现,MCP-1的这一作用是通过增强AMPA和NMDA电流并抑制GABA电流实现的。综上所述,我们通过研究MCP-1/CCR2信号系统对CFA炎性大鼠的外周DRG痛觉神经元和正常大鼠脊髓后角胶状质层神经元痛觉信号传导的调节作用,表明在炎性疼痛中,MCP-1/CCR2信号系统通过增强外周DRG痛觉神经元的兴奋性,在疼痛的产生过程中发挥了重要作用;而该信号系统能够通过增强正常大鼠脊髓后角胶状质层神经元兴奋性突触传递,减弱抑制性突触传递,并可直接诱导产生疼痛行为,提示MCP-1/CCR2信号系统在脊髓水平对炎性疼痛的长时间维持也有一定的调节作用。

关键词：炎性疼痛单核细胞趋化因子-1 背根神经节胶状质层

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肝脏与神经系统的交互作用

国际麻醉学与复苏杂志 2023年第11期44卷 1209-1214页

作者：王逸豪徐赛红焦英甫俞卫锋上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科上海200127 麻醉医学教育部重点实验室(上海交通大学) 上海201100

神经系统调控肝脏功能,肝脏疾病又会引起神经系统功能障碍,近年来的研究揭示了神经系统与肝脏之间错综复杂的关系,提示了其在维持内稳态和调节各种生理病理过程中的重要性。文章重点关注了神经支配、免疫系统以及肝脏代谢中神经系统调... 详细信息

神经系统调控肝脏功能,肝脏疾病又会引起神经系统功能障碍,近年来的研究揭示了神经系统与肝脏之间错综复杂的关系,提示了其在维持内稳态和调节各种生理病理过程中的重要性。文章重点关注了神经支配、免疫系统以及肝脏代谢中神经系统调控肝脏疾病的方式,以及肝脏疾病影响神经系统的具体机制,以期为未来相关疾病管理提供理论依据与新的思路。

关键词：神经系统肝脏调控

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术后神经认知障碍中枢机制的研究进展

临床麻醉学杂志 2020年第6期36卷 602-604页

作者：伍奕焦英甫俞卫锋上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科 200127

术后神经认知障碍(postoperative neurocognitive disorders,PND)是麻醉手术后常见的并发症,主要表现为认知能力下降,严重影响术后恢复、降低生活质量、增加术后死亡率,在老年患者中尤甚[1]。PND是多因素作用的结果,手术创伤通过破坏血... 详细信息

术后神经认知障碍(postoperative neurocognitive disorders,PND)是麻醉手术后常见的并发症,主要表现为认知能力下降,严重影响术后恢复、降低生活质量、增加术后死亡率,在老年患者中尤甚[1]。PND是多因素作用的结果,手术创伤通过破坏血脑屏障(blood brain barrier,BBB)导致中枢神经系统(central nervous system,CNS)炎症继而引发PND[2],而神经网络对神经炎症损伤的个体差异决定了PND是否发生以及如何发展。本文旨在从细胞学角度总结近年来PND的CNS相关研究进展,对其病理机制进行综述,为今后的临床预防与治疗研究提供参考。

关键词：神经认知障碍中枢机制中枢神经系统老年患者手术创伤个体差异认知能力病理机制

脊髓单核细胞趋化因子-1介导大鼠慢性病理性痛维持的机制：与脊髓后角突触传递的关系

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中华麻醉学杂志 2017年第2期37卷 205-209页

作者：李文迁焦英甫俞卫锋第二军医大学附属东方肝胆外科医院麻醉科上海市200433

目的评价脊髓单核细胞趋化因子-1（MCP-1）介导大鼠慢性病理性痛维持的机制与脊髓后角突触传递的关系。方法雌性SD大鼠，出生后2～3周，体重150～210 g。实验Ⅰ 取SD大鼠18只，于鞘内置管术后7 d，采用随机数字表法分为2组（n＝9）：PB... 详细信息

目的评价脊髓单核细胞趋化因子-1（MCP-1）介导大鼠慢性病理性痛维持的机制与脊髓后角突触传递的关系。方法雌性SD大鼠，出生后2～3周，体重150～210 g。实验Ⅰ 取SD大鼠18只，于鞘内置管术后7 d，采用随机数字表法分为2组（n＝9）：PBS组和MCP-1组。PBS组鞘内注射PBS溶液10 μl，MCP-1组鞘内注射含有100 ng MCP-1的PBS溶液10 μl。于鞘内注射前30、60 min、鞘内注射后30、60、90、120、150和180 min、1、2和3 d时测定机械痛阈。实验Ⅱ 制备大鼠脊髓横切片，选择胶状质层神经元进行膜片钳记录。于人工脑脊液（ACSF）培养1 h和加入MCP-1后即刻进行电生理记录：（1）兴奋性突触传递的记录于ACSF中加入MCP-1（终浓度100 nmol/L）、NMDA（终浓度100 μmol/L）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）（终浓度20 μmol/L），记录自发兴奋性突触后电流（sEPSCs）和AMPA受体介导电流和NMDA受体介导电流；（2）抑制性突触传递的记录于ACSF中加入MCP-1（终浓度100 nmol/L）、GABA（终浓度1 mmol/L），记录自发抑制性突触后电流（sIPSCs）和GABA受体介导电流。结果与PBS组比较，MCP-1组鞘内注射后30 min～2 d时机械痛阈降低（P〈0.01）。与ACSF培养1 h时比较，加入MCP-1后即刻神经元sEPSCs频率和幅度升高，NMDA受体介导电流幅度和AMPA受体介导电流幅度升高，sIPSCs频率和幅度降低，GABA受体介导电流幅度降低（P〈0.05）。结论MCP-1通过增强脊髓后角胶状质层神经元NMDA受体和AMPA受体功能，增强兴奋性突触传递；通过抑制GABA受体功能，减弱抑制性突触传递，该作用可能参与了其介导慢性病理性痛维持的机制。

关键词：趋化因子CCL2 疼痛突触传递脊髓

急性缺血性脑卒中患者急诊取栓手术麻醉方式的研究进展

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上海医药 2022年第17期43卷 25-28,57页

作者：娄晓梅焦英甫於章杰田婕俞卫锋闻大翔上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科上海200127 上海市药品监督管理局上海200233

急性缺血性脑卒中患者的取栓手术麻醉方式因往往涉及到手术时间、术中管理和是否会影响到患者预后等问题,故最优麻醉方式一直悬而未决。现有的循证医学证据虽仍无法提供麻醉方式与患者预后之间的确切关联,但却提示麻醉方式对患者预后的... 详细信息

急性缺血性脑卒中患者的取栓手术麻醉方式因往往涉及到手术时间、术中管理和是否会影响到患者预后等问题,故最优麻醉方式一直悬而未决。现有的循证医学证据虽仍无法提供麻醉方式与患者预后之间的确切关联,但却提示麻醉方式对患者预后的影响不容忽视。本文就急性缺血性脑卒中患者急诊取栓手术麻醉方式的研究进展作一概要介绍。

关键词：脑卒中取栓麻醉方式患者预后

延髓头端腹内侧区的On细胞和Off细胞在疼痛调节中的作用

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上海交通大学学报（医学版） 2019年第1期39卷 95-98页

作者：王若曦蒋涛焦英甫高坡杨立群俞卫锋上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科上海200127

延髓头端腹内侧区是疼痛下行易化和抑制调节系统中的核心结构,向上接受下丘脑、中脑导水管周围灰质、臂旁核等的投射,向下通过脊髓背外侧束和脊髓腹外侧束对疼痛发挥易化或抑制性调节的作用,是中枢疼痛调控通路的最后一道闸门。此区域... 详细信息

延髓头端腹内侧区是疼痛下行易化和抑制调节系统中的核心结构,向上接受下丘脑、中脑导水管周围灰质、臂旁核等的投射,向下通过脊髓背外侧束和脊髓腹外侧束对疼痛发挥易化或抑制性调节的作用,是中枢疼痛调控通路的最后一道闸门。此区域的神经元根据其对疼痛刺激所引起的放电活动的反应,可分为On细胞、Off细胞和Neutral细胞,其与疼痛调节以及阿片类药物发挥镇痛作用有密切的关系。该文就On细胞和Off细胞结构和功能的研究进行综述,以期为进一步探究延髓头端腹内侧区的On细胞和Off细胞在疼痛调节中的作用机制提供方向。

关键词：延髓头端腹内侧区 On细胞 Off细胞阿片类受体疼痛

Salvinorin A对原代培养的大鼠皮层神经元缺氧无糖损伤的保护作用及其机制

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上海医学 2016年第8期39卷 489-492页

作者：吴广喜黄莉莉张骁焦英甫贺平苏殿三上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科上海200127

目的研究Salvinorin A对原代培养的大鼠皮层神经元缺氧无糖(OGD)损伤的保护作用及其可能的机制。方法原代培养Sprague-Dawley胎鼠原代皮层神经元。实验分为两个部分,第一部分检测Salvinorin A是否具有神经保护效应,将培养的神经元分为... 详细信息

目的研究Salvinorin A对原代培养的大鼠皮层神经元缺氧无糖(OGD)损伤的保护作用及其可能的机制。方法原代培养Sprague-Dawley胎鼠原代皮层神经元。实验分为两个部分,第一部分检测Salvinorin A是否具有神经保护效应,将培养的神经元分为正常对照组、单纯Salvinorin A组(只加入终浓度为10μmol/L的Salvinorin A,不做OGD)、OGD组和OGD加不同浓度Salvinorin A组(0.1μmol/L组、0.5μmol/L组、1μmol/L组、5μmol/L组、10μmol/L组),检测各组的乳酸脱氢酶(LDH)漏出率。第二部分检测Salvinorin A的神经保护机制是通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)3条途径中的何种途径发挥作用,将原代神经元分为正常对照组、OGD组、OGD+Salvinorin A组(OGD+SA组)、抑制剂+OGD+Salvinorin A组[U0126+OGD+SA组、SB200235+OGD+SA组、SP600125+OGD+SA组,U0126为细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)通路抑制剂、SB200235为P38通路抑制剂,SP600125为c-jun氨基末端激酶通路抑制剂],检测各组的LDH漏出率。结果第一部分实验:正常对照组的LDH漏出率与单纯Salvinorin A组的差异无统计学意义(P>0.05),OGD组、0.1μmol/L组、0.5μmol/L组、1μmol/L组、5μmol/L组、10μmol/L组的LDH漏出率均显著高于正常对照组(P值均0.05)。第二部分实验:U0126+OGD+SA组的LDH漏出率与OGD组的差异无统计学意义(P>0.05),但显著高于OGD+SA组(P0.05)。结论 Salvinorin A对大鼠原代神经元OGD损伤具有保护作用,其机制与MAPK/ERK通路有关。

关键词： Salvinorin A 缺氧无糖神经保护

溶血磷脂酸受体亚型1在溶血磷脂酸所致小鼠瘙痒中的作用

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第二军医大学学报 2016年第4期37卷 401-404页

作者：戴丽丽王琦王琼邹李晶高坡焦英甫孙继虎第二军医大学基础部生理学教研室上海200433

目的探明介导疼痛的溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid,LPA）受体亚型1（LPA_1）与LPA致痒的关系。方法应用荧光定量PCR对LPA_1～LPA_6受体mRNA水平进行定量,用免疫荧光染色观察小鼠背根神经节（dorsal root ganglia,DRG）神经元中LPA_... 详细信息

目的探明介导疼痛的溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid,LPA）受体亚型1（LPA_1）与LPA致痒的关系。方法应用荧光定量PCR对LPA_1～LPA_6受体mRNA水平进行定量,用免疫荧光染色观察小鼠背根神经节（dorsal root ganglia,DRG）神经元中LPA_1受体及胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide,GRP）的共表达,用区分痛和痒的＂面颊模型＂观察面颊部皮内注射LPA_1和LPA_3受体拮抗剂Ki16425后再注射LPA在正常小鼠瘙痒发生中的作用。结果 LPA_1受体mRNA在外周感觉神经元表达丰富;LPA_1受体在代表痒神经元的GRP阳性神经元表达;正常小鼠皮内注射LPA诱发疼痛反应,抑制LPA_1受体后疼痛反应明显降低（P〈0.01）,搔抓反应（P〈0.05）明显增加。结论 LPA_1受体参与了LPA的致痒效应。

关键词：溶血磷脂酸溶血磷脂酸受体1 疼痛瘙痒症

一种稳定高效的新生大鼠皮质神经元原代培养方法

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神经解剖学杂志 2015年第4期31卷 510-514页

作者：马万袁文俊焦英甫王春生陈桂英孟尽海宁夏医科大学银川750004 宁夏医科大学总医院麻醉科银川750004 第二军医大学第三附属医院疼痛科上海200438

目的:建立一种稳定、高效、简单可行的新生大鼠大脑皮质神经元原代培养方法。方法:取新生24 h内的SD大鼠,分离皮质,采用木瓜蛋白酶消化、实验前多聚赖氨酸铺板、不同机械吹打次数及细胞接种2 h后全量换为添加B-27的Neurobasal A培养基... 详细信息

目的:建立一种稳定、高效、简单可行的新生大鼠大脑皮质神经元原代培养方法。方法:取新生24 h内的SD大鼠,分离皮质,采用木瓜蛋白酶消化、实验前多聚赖氨酸铺板、不同机械吹打次数及细胞接种2 h后全量换为添加B-27的Neurobasal A培养基的培养方法,MTT比色法分析检测神经元细胞成活率;于不同时间在倒置相差显微镜下观察细胞的生长状态;利用神经元特异性标志物微管蛋白相关标志物2(microtubule associated protein 2,MAP2)鉴定神经元纯度。结果:木瓜蛋白酶明显增加原代培养神经元细胞活力(P0.05)。大部分皮质神经元具有典型的神经元形态特征,经MAP2免疫荧光技术鉴定神经元所占比例达95%以上。结论:该方法操作简单高效,方便可行,结果稳定。

关键词：大脑皮质神经元原代培养新生大鼠