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150 L生物反应器规模化扩增狂犬病病毒工艺的建立

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中国生物制品学杂志 2024年第6期37卷 718-722,730页

作者：原国强郭宏庄崔晓峰崔艳霞孙志华安文珏李津潘若文华兰生物疫苗股份有限公司河南新乡453003 河南省生物医药产业研究院河南新乡453003 河南省预防型疫苗工程技术研究中心河南新乡453003 河南省生物医药(制剂)工程技术研究中心河南新乡453003

目的建立150 L生物反应器大规模培养狂犬病病毒(rabies virus,RABV)的工艺,为后期开发更大规模高密度微载体反应器工艺奠定基础。方法应用30 L(型号:C30-2)和150 L(型号:VESSEL FERMENTER 300L)生物反应器,以灌流方式培养Vero细胞和CTN... 详细信息

目的建立150 L生物反应器大规模培养狂犬病病毒(rabies virus,RABV)的工艺,为后期开发更大规模高密度微载体反应器工艺奠定基础。方法应用30 L(型号:C30-2)和150 L(型号:VESSEL FERMENTER 300L)生物反应器,以灌流方式培养Vero细胞和CTN-1V株RABV,Cytodex-1微载体浓度20 g/L,培养温度36~38℃,DO 20%~60%,pH 7.0~7.4,连续13 d收获病毒液,培养过程中取样检测细胞密度、病毒滴度,并对病毒收获液进行无菌和支原体检查及抗原、宿主细胞蛋白(host cell protein,HCP)、牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)、DNA残留量检测。结果30和150 L生物反应器的细胞培养密度均可达1.2×10^(7)个/mL以上,在培养过程中各时间点的细胞密度差异均无统计学意义(t=0.225~2.173,P=0.096~0.833)。2种规模生物反应器病毒收获液均在感染后6 d达最高病毒滴度(8.5 lgLD_(50)/mL),且差异无统计学意义(t=1.000,P=0.374)。2种规模生物反应器病毒收获液的抗原、HCP、BSA和DNA残留量基本一致。结论可用150 L生物反应器大规模培养RABV,病毒收获液符合《中国药典》三部(2020版)相关标准。

关键词：狂犬病病毒 Vero细胞生物反应器微载体

甲醛灭活工艺对By型流感病毒的灭活效果及其抗原稳定性的影响

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中国病毒病杂志 2024年第1期14卷 66-70页

作者：郭习勤魏蕾张伟安文珏潘若文崔艳霞华兰生物疫苗股份有限公司河南新乡453000 河南省重组蛋白药物重点实验室河南新乡453003 华兰生物工程股份有限公司河南新乡453000 河南省预防型疫苗工程技术研究中心河南新乡453003

目的评价终浓度为100μg/ml甲醛、2~8℃、10 d灭活工艺对2022年四价流感病毒裂解疫苗生产用By(B/Phuket/3073/2013/BVR-1B)病毒毒株灭活的适用性。方法病毒收获液(鸡胚病毒培养产物)经过澄清过滤,控制蛋白浓度<800μg/ml,温度2~8℃,添... 详细信息

目的评价终浓度为100μg/ml甲醛、2~8℃、10 d灭活工艺对2022年四价流感病毒裂解疫苗生产用By(B/Phuket/3073/2013/BVR-1B)病毒毒株灭活的适用性。方法病毒收获液(鸡胚病毒培养产物)经过澄清过滤,控制蛋白浓度<800μg/ml,温度2~8℃,添加甲醛溶液至终浓度100μg/ml,对病毒收获液进行灭活。在灭活第0、1、2、3、4、5、10天取样,采用鸡胚半数感染剂量(median infective dose,EID50)法检测病毒滴度,采用Reed-Muench法计算lgEID50/ml;采用直接血凝法检测流感病毒血凝滴度;对灭活10 d的样品进行病毒灭活验证试验;灭活10 d后的病毒液经超滤、离心、层析等工艺提纯,取样进行透射电镜观察病毒颗粒完整性。结果病毒收获液灭活第0、1、2、3、4、5、10天的病毒滴度分别为(8.5±0.4)、(4.2±0.5)、(1.3±0.4)、0、0、0、0 lgEID_(50)/ml,血凝滴度结果均在1∶256~1∶512;病毒灭活验证试验显示,经过10 d的灭活,病毒均已全部灭活;透射电镜观察显示,所得的病毒均为完整病毒颗粒。结论终浓度100μg/ml甲醛、2~8℃灭活10 d的灭活工艺可用于By(B/Phuket/3073/2013/BVR-1B)流感病毒的灭活处理。

关键词：流感病毒病毒滴度灭活血凝滴度病毒灭活验证

2022年某国产儿童四价流感病毒裂解疫苗质量检测分析

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现代疾病预防控制 2024年第1期35卷 43-46页

作者：张勇朝韩斌董洁尚艳潘若文安文珏孙伟华兰生物疫苗股份有限公司河南新乡453003 河南省生物医药产业研究院

目的回顾评估某国产儿童四价流感病毒裂解疫苗关键质量指标,分析疫苗的有效性、安全性和批间一致性。方法以某国产公司生产的14批儿童四价流感病毒裂解疫苗为研究样品,检测样品血凝素含量、总蛋白含量、总蛋白/血凝素比值、卵清蛋白含... 详细信息

目的回顾评估某国产儿童四价流感病毒裂解疫苗关键质量指标,分析疫苗的有效性、安全性和批间一致性。方法以某国产公司生产的14批儿童四价流感病毒裂解疫苗为研究样品,检测样品血凝素含量、总蛋白含量、总蛋白/血凝素比值、卵清蛋白含量、细菌内毒素含量、游离甲醛含量,和企业注册标准、中国药典标准及WHO标准比较,同时计算标准差(s),评价产品质量。结果 14批儿童四价流感病毒裂解疫苗血凝素含量为31.9~35.9μg/m L(s 0.6~1.2)、总蛋白含量223.4~256.0μg/mL(s 9.0)、总蛋白/血凝素比值1.7~1.8(s 0.06)、卵清蛋白含量0.84~2.32 ng/mL(s 0.47)、细菌内毒素含量0.03~0.04 EU/mL(s 0.004)、游离甲醛含量2.05~2.70μg/mL(s 0.23),检测符合标准要求。结论该国产儿童四价流感病毒裂解疫苗14批产品检测结果均符合企业注册标准、中国药典标准及WHO标准,批间一致性好,产品具有良好的安全性和有效性。

关键词：儿童四价流感病毒裂解疫苗卵清蛋白细菌内毒素游离甲醛血凝素总蛋白

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关于除菌滤器在线完整性测试的分析及探讨

中国医药工业杂志 2023年第9期54卷 1387-1390页

作者：党明安曹琳琳张勇朝陈姗崔艳霞潘若文河南省药品审评查验中心河南郑州450008 华兰生物疫苗股份有限公司河南新乡453003

除菌过滤系统及无菌生产工艺是保证非最终灭菌药品无菌性的重要环节。对除菌过滤系统进行使用前灭菌后完整性测试(pre-use post sterilization integrity test,PUPSIT)可确保其能有效拦截所有微生物。该研究梳理了国内外药品监管机构对P... 详细信息

除菌过滤系统及无菌生产工艺是保证非最终灭菌药品无菌性的重要环节。对除菌过滤系统进行使用前灭菌后完整性测试(pre-use post sterilization integrity test,PUPSIT)可确保其能有效拦截所有微生物。该研究梳理了国内外药品监管机构对PUPSIT及其节点的法规要求,分析、探讨了PUPSIT的实施利弊和行业现状,以期为药品监管机构和无菌药品生产企业提供参考。

关键词：完整性测试除菌滤器使用前灭菌后完整性测试(PUPSIT)

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外科用冻干人纤维蛋白胶的开发研究

中国输血杂志 2001年第6期14卷 348-350页

作者：安康马小伟潘若文华兰生物工程股份有限公司河南新乡453003

纤维蛋白胶(也称纤维蛋白粘合剂,fibrin sealant,FS)是从人血浆中提取的一种天然的人源性产品,无组织毒性,通常是由纤维蛋白原/ⅩⅢ因子和凝血酶/CaCl2 2个主要成分构成的粘合剂,可供外科用于控制出血、粘合组织和处置难度大的创伤[1～... 详细信息

纤维蛋白胶(也称纤维蛋白粘合剂,fibrin sealant,FS)是从人血浆中提取的一种天然的人源性产品,无组织毒性,通常是由纤维蛋白原/ⅩⅢ因子和凝血酶/CaCl2 2个主要成分构成的粘合剂,可供外科用于控制出血、粘合组织和处置难度大的创伤[1～3].笔者参照文献[4]方法,经实验室研究、开发,批量生产了3批FS,经中国药品生物制品检定所检定符合企业所报质量标准,目前已完成临床观察.1 材料与方法1.1 材料组份Ⅰ及组份Ⅲ(Nitschmann法,本公司制备);磷酸三丁脂(TNBP,上海化学试剂厂,分析纯);Tween-80(香港FARCO厂,化学纯);牛抑肽酶(丽珠集团丽宝生物化学制品有限公司,注射级)配制成3000kIU/ml,用于配制冻干人纤维蛋白原溶解液;DEAE-Sephadex A-50和SP-Sepharose FF(Amersham Pharmacin Biotech公司).1.2 制备①纤维蛋白原(简称纤原)分离[4]:称取组份Ⅰ沉淀,加入一定量的溶解液,过滤除去变性蛋白,然后加0.3%TNBP和1%Tween-80,24℃～26℃6h保温灭活病毒,再经2次低温乙醇法分离去除残余的TNBP及Tween-80而得到纯化并经病毒灭活的纤原,加适量保护剂澄清和除菌过滤,分装、冰冻干燥.②凝血酶的分离:称取组分Ⅲ沉淀,加溶解液溶解,用一定分子量的PEG沉淀去除脂类及杂蛋白成分,其上清液加0.3%TNBP和1%Tween-80于24℃～26℃6h保温灭活病毒,用DEAE-Sephadex A-50凝胶吸附,其洗脱液加入特定的无机离子在适当的温度条件下使之激活[5];再经SP-Sepharose FF凝胶纯化,其洗脱液经澄清和除菌过滤分装冻干制成.

关键词：外科纤维蛋白胶纤维蛋白原开发

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增强破伤风疫苗效价方法研究

中国科技期刊数据库医药 2022年第10期 144-147页

作者：田玉林潘若文马小伟安文珏崔艳霞华兰生物疫苗股份有限公司河南新乡453003

研究探索增强破伤风疫苗效价的方法。方法用戊二醛醛化交联蛋白并使之产生多聚体的特性,以不同条件戊二醛处理破伤风疫苗核心有效成分破伤风类毒素(TT)蛋白样品,通过液相色谱法测定TT醛化最佳浓度及醛化时间,样品稀释后接种NIH小鼠观... 详细信息

研究探索增强破伤风疫苗效价的方法。方法用戊二醛醛化交联蛋白并使之产生多聚体的特性,以不同条件戊二醛处理破伤风疫苗核心有效成分破伤风类毒素(TT)蛋白样品,通过液相色谱法测定TT醛化最佳浓度及醛化时间,样品稀释后接种NIH小鼠观察预防破伤风毒素攻击效果计算效价,以找到最佳聚合工艺条件,从而为开发安全、高效的破伤风疫苗积累一定的理论依据。结果 0.03%戊二醛醛化6h、8h及0.05%戊二醛醛化2h后TT纯度、聚合度均较好。采用这三TT免疫小鼠,疫苗效价结果显示0.03%的戊二醛醛化6h后效价最高,为224IU/mL。结论本研究通过使用戊二醛醛化TT,并探索其最佳的醛化条件,使其醛化后TT样品的效价得到了很大的提高。

关键词：破伤风疫苗醛化效价

SARS-CoV-2收获液滴度稳定性及灭活动力学分析

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中国生物制品学杂志 2023年第2期36卷 129-132,144页

作者：郭冰峰韩斌郝一楠王魁殷吉祥李岩李楠凌相平潘若文华兰生物疫苗股份有限公司河南新乡453003

目的对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)收获液在2~8℃环境下的滴度稳定性及β-丙内酯灭活剂对病毒的灭活效果进行研究。方法将3批(批号:202111001、202111002和202111003)SARS-CoV-2收获液于2~8℃放置12 d,每隔3 d(0、3、6、9、12 d)取样,采用Karber法检测病毒滴度;2~8℃过夜平衡的3批病毒收获液按1∶4000的体积分数加入β-丙内酯进行灭活,在不同的灭活时间点(0、0.5、1、1.5、2、3、4、8、16、24 h)取样检测病毒滴度,取灭活8.0、16、24 h的病毒液进行灭活验证,取灭活24 h的病毒灭活液进行透射电镜观察。结果2~8℃环境下,SARS-CoV-2的滴度随放置时间的延长不断降低,0~3 d滴度下降不明显,第12天滴度由最初的7.75、6和7.5 lgCCID50/mL降至5.75、4.625和6.25 lgCCID50/mL,表明2~8℃环境下病毒活力呈逐渐降低的趋势;随着灭活时间的增加,病毒滴度不断降低,灭活3 h后,病毒滴度已无法检出。透射电镜观察显示,灭活后的病毒颗粒完整,刺突蛋白分布均匀。结论2~8℃环境下保存的SARS-CoV-2毒力不稳定,应尽快进行后续的灭活纯化工艺;病毒灭活3 h后滴度已无法检出,可为灭活工艺的确定提供参考。

关键词：严重急性呼吸综合征冠状病毒2 病毒滴度灭活动力学灭活验证

高效液相色谱法测定流感病毒裂解疫苗中Triton X-100的含量

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药物分析杂志 2011年第11期31卷 2174-2175页

作者：董洁潘若文范有党林小军张勇朝华兰生物疫苗有限公司新乡453003

目的:建立流感病毒裂解疫苗中裂解剂Triton X-100含量的HPLC法。方法:采用SymmetryShieldTM RP18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以注射用水-无水甲醇(20∶80)为流动相,流速为1.5 mL.min-1,柱温为25℃,检测波长为230nm,进样量为10μL,用... 详细信息

目的:建立流感病毒裂解疫苗中裂解剂Triton X-100含量的HPLC法。方法:采用SymmetryShieldTM RP18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以注射用水-无水甲醇(20∶80)为流动相,流速为1.5 mL.min-1,柱温为25℃,检测波长为230nm,进样量为10μL,用面积归一法测定。结果:Triton X-100在625～39μg.mL-1范围内线性关系良好(r=0.9994),流感病毒裂解疫苗原液平均加样回收率为107.7%,RSD为0.3%;流感病毒裂解疫苗平均加样回收率为108.5%,RSD为0.4%。结论:本方法灵敏度高,操作简便可靠。

关键词：高效液相色谱法裂解剂 Triton X-100 流感病毒裂解疫苗

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关于白蛋白热稳定性及其影响因素的初步分析

中国输血杂志 2001年第5期14卷 281-282页

作者：潘若文范蓓马力韩斌康健瑞华兰生物工程股份有限公司河南新乡453003

现行人血白蛋白成品检定的热稳定试验(加速老化试验),实际上是通过检查加热前后白蛋白外观的改变来确定是否通过热稳定性检测项目.从检定的角度这当然是最直观的,但“无肉眼可见的变化”却并不能完全真正反映白蛋白制品57℃50h加热前后... 详细信息

现行人血白蛋白成品检定的热稳定试验(加速老化试验),实际上是通过检查加热前后白蛋白外观的改变来确定是否通过热稳定性检测项目.从检定的角度这当然是最直观的,但“无肉眼可见的变化”却并不能完全真正反映白蛋白制品57℃50h加热前后制品内在质量一些指标的变化程度,如白蛋白粘度(相对的),白蛋白聚合体(单体转变成二聚体、多聚体),浑浊度(可能脂蛋白变化,乳光),醋酸纤维素薄膜电泳行为等[1,2].为了解本公司的白蛋白热稳定性与制品内在质量关系,笔者通过一些实验来分析可能造成白蛋白稳定性不合格的内在因素及其所起的作用,以达到更好的质控目的.

关键词：人血白蛋白热稳定性白蛋白多聚体浊度粘度