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淫羊藿素调控巨噬细胞极化治疗肝内胆管癌的药效作用及机制初探

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药学学报 2024年

作者：王婧雯李珍黄秀勤徐子婧耿嘉豪许燕瑜梁天祎湛小燕康利平王伽伯宋鑫华南方医科大学中医药学院首都医科大学中医药学院解放军总医院第五医学中心道地药材品质保障与资源持续利用全国重点实验室

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC）发病率持续攀升，目前尚无有效治疗药物。免疫微环境在ICC发展中扮演重要角色，是当前研究热点。淫羊藿素（icaritin， ICA）是治疗晚期肝细胞癌的创新中药，被认为有潜在... 详细信息

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC）发病率持续攀升，目前尚无有效治疗药物。免疫微环境在ICC发展中扮演重要角色，是当前研究热点。淫羊藿素（icaritin， ICA）是治疗晚期肝细胞癌的创新中药，被认为有潜在的免疫调控抗肿瘤作用，与中医“扶正”治疗肿瘤的认识潜在相合。然而， ICA是否可用于ICC治疗尚未见研究报道。为此，本研究选取免疫系统完整的原位ICC小鼠模型sgp19/kRas，首次在体内评估了ICA治疗ICC的药效，并通过流式细胞术分析ICA对ICC小鼠肿瘤免疫微环境的影响 [本实验所有动物实验均获得首都医科大学动物伦理委员会（中国北京）批准，批准号: AEEI-2023-138]。本研究应用100 mg·kg-1ICA灌胃治疗sgp19/kRas ICC原位小鼠模型，结果显示， ICA治疗3周后能够显著抑制sgp19/kRas ICC小鼠模型的肿瘤生长及肿瘤细胞增殖。通过流式细胞术分析ICA对ICC小鼠肿瘤免疫微环境的影响，结果表明， ICA治疗后能够显著降低M2型巨噬细胞占比，并且显著增加CD3+CD4+T细胞的数量。体外实验阐明ICA能促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化，抑制其向M2型巨噬细胞极化。此外，转录组学分析结果提示， ICA能够增强Toll样受体9 （TLR9）的表达，影响巨噬细胞一氧化氮代谢合成途径及膜受体相关活性，发挥其巨噬细胞极化调节功能。综上，本研究发现ICA治疗能显著延缓sgp19/kRas ICC小鼠肿瘤进展。机制上， ICA可能通过上调TLR9受体表达水平，促进巨噬细胞向M1细胞的极化，改变肿瘤免疫微环境，进而达到抗ICC的作用。

关键词：肝内胆管癌淫羊藿素免疫微环境巨噬细胞极化 Toll样受体9

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中药有效性评价新策略新方法：整合证据链法

中国中药杂志 2024年

作者：肖小河罗烨赵旭杨洪军杨忠奇张俊华王忠元唯安王伽伯柏兆方景婧湛小燕王睿林戴爱国唐健元湖南中医药大学成都中医药大学附属医院解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京中医药大学中药学院中国中医科学院广州中医药大学第一附属医院天津中医药大学现代中医药海河实验室中国中医科学院临床基础研究所上海中医药大学附属曙光医院首都医科大学中医药学院

中药疗效评价问题是长期制约中医药发展壮大及国际化的“卡脖子”问题。该文从医学认知的底层逻辑出发，在系统剖析中西医药诊疗理念、药效物质基础、研发范式、疗效认知和评价模式等方面客观差异的基础上，整合临床经验（初证）、实验... 详细信息

中药疗效评价问题是长期制约中医药发展壮大及国际化的“卡脖子”问题。该文从医学认知的底层逻辑出发，在系统剖析中西医药诊疗理念、药效物质基础、研发范式、疗效认知和评价模式等方面客观差异的基础上，整合临床经验（初证）、实验研究（辅证）和临床试验（验证）的证据要素，首次提出并建立中药有效性评价新策略和方法体系——整合证据链法（Eff-iEC），形成中药有效性“初证-辅证-验证”一体化评价与确证模式。初步应用研究显示，该方法可使中药特别是流传千年、有口皆碑、至今临床常用的经典名方的有效性评价等级得到了科学提升，使其有效性证据等级能够客观真实地反映其临床价值和地位，突破了当今中药有效性评价以RCT为唯一“金标准”的局限，可用于中医药经典方药的有效性评价、上市后中成药有效性再评价、中药新药有效性评价、医疗机构中药制剂评价，亦可供国家医保药物目录、国家基本药物目录等中药品种遴选参考。

关键词：中药有效性评价策略评价方法底层逻辑整合证据链循证医学

基于NLRP3炎症小体探讨白芍总苷胶囊改善急性肺损伤的作用机制

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中国中药杂志 2024年第10期49卷 2754-2765页

作者：许颖杰王贤玲牟文清文金财王炎修叶董旭李俊杰湛小燕肖小河柏兆方大理大学药学院云南大理671000 中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039 道地药材品质保障与资源持续利用全国重点实验室北京100700

基于NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎症小体信号通路探讨白芍总苷胶囊(total glucosides of White Paeony Capsules,TGP)对急性肺损伤(acute lung injury,ALI)模型小鼠的改善作用及分子机制。在小鼠原代骨髓巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages,BMDMs)上建立NLRP3炎症小体活化模型,通过蛋白免疫印迹(Western blot,WB)、免疫荧光染色、酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)和流式细胞术探究其分子机制。将C57BL/6J小鼠随机分为空白组、TGP组、模型组(LPS组)、LPS+TGP低剂量组、LPS+TGP高剂量组、LPS+MCC950组、LPS+MCC950+TGP组,每组8只,建立小鼠ALI模型。最后,收集肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)以及肺组织。测定各组小鼠肺指数及肺重湿干比,通过苏木精-伊红(HE)染色技术分析肺部组织的病理学变化,使用流式细胞术检测各组BALF中中性粒细胞数量,采用ELISA法测定BALF中白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α含量,实时荧光定量PCR(quantitative real-time,RT-qPCR)法测定肺组织中IL-1β、IL-18、IL-6、TNF-α的基因表达。结果表明TGP通过抑制上游线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)的产生以及随后的凋亡相关斑点(apoptosis-associated speck,ASC)的寡聚化,显著阻断了NLRP3炎症小体的激活。此外,在小鼠ALI模型中,与空白组相比,模型组肺组织出现肺泡结构破裂,肺泡间隔增厚,肺指数及肺重湿干比明显增高,中性粒细胞数量显著增加,炎性因子水平明显升高;与模型组相比,TGP和MCC950各组的肺组织病理形态明显改善,肺指数和肺重湿干比明显减低,中性粒细胞数量显著减少,炎性因子水平显著下调;值得注意的是,与MCC950组相比,MCC950+TGP组效果无明显差异。综上,该研究揭示了白芍总苷胶囊可能是通过抑制NLRP3炎症小体的激活从而改善小鼠ALI,也提供了一种安全有效的防治ALI/ARDS的候选药物。

关键词：白芍总苷胶囊 NLRP3炎症小体线粒体活性氧 ASC寡聚化脂多糖诱导的急性肺损伤

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中药安全性评价:新时代,新策略

Acupuncture and Herbal Medicine 2024年第2期4卷 171-175,I0004页

作者：赵旭柏兆方湛小燕王伽伯郑永齐肖小河中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部首都医科大学中医药学院耶鲁大学中医药全球化联盟

当今,随着中药在全球范围内使用越来越广泛,中药安全性领域出现了诸多新问题和新挑战,特别是传统“无毒”中药频频曝出肝损伤、肾损害等安全性问题/事件,颠覆了人们对中药毒性与安全性的传统认知,也给中医药健康及国际化带来了巨大挑战... 详细信息

当今,随着中药在全球范围内使用越来越广泛,中药安全性领域出现了诸多新问题和新挑战,特别是传统“无毒”中药频频曝出肝损伤、肾损害等安全性问题/事件,颠覆了人们对中药毒性与安全性的传统认知,也给中医药健康及国际化带来了巨大挑战。那么如何客观认识中药安全性的形势及问题?如何科学破解中药安全性评价与风险防控难题?,本团队提出:一是要与时俱进,辨证看待中药安全性问题和形势,不要夸大,也不要小视;二是要突破“唯药物论毒性”的传统认知,创新中药毒性理论与安全性评价模式;三是要针对不同毒性类型中药,建立安全风险精准防控对策,推动中药安全风险管理从被动应对向科学主动防控转变。在此基础上,提出了“中药新安全观”思想及方法体系,希冀为系统性地破解中药安全性评价与风险防控难题提供新理论、新策略、新方法及成功范例。

关键词：肝毒性中药新安全观风险防控安全性评价中药

鼠尾草酚抑制巨噬细胞NLRP3/IL-1β 通路活化对口腔鳞癌细胞迁移和侵袭的影响研究

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中华老年口腔医学杂志 2024年第2期22卷 77-83页

作者：董铭李俊杰李慧湛小燕柏兆方吴高义佳木斯大学口腔医学院 154002 解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039 解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100039

目的旨在探讨巨噬细胞中NLRP3/IL-1β通路对口腔鳞癌细胞迁移和侵袭的影响及鼠尾草酚对这一过程的调控作用。方法qRT-PCR,Western Blot,ELISA法检测口腔鳞癌细胞与巨噬细胞串扰对巨噬细胞NLRP3炎症小体激活及IL-1β释放的影响;Transwel... 详细信息

目的旨在探讨巨噬细胞中NLRP3/IL-1β通路对口腔鳞癌细胞迁移和侵袭的影响及鼠尾草酚对这一过程的调控作用。方法qRT-PCR,Western Blot,ELISA法检测口腔鳞癌细胞与巨噬细胞串扰对巨噬细胞NLRP3炎症小体激活及IL-1β释放的影响;Transwell以及qRT-PCR实验检测不同浓度IL-1β对于口腔鳞癌细胞迁移和侵袭能力的影响;ELISA实验检测鼠尾草酚对于串扰引起巨噬细胞NLRP3炎症小体激活及IL-1β释放的影响;Transwell实验检测鼠尾草酚通过影响串扰引起的口腔鳞癌细胞迁移和侵袭能力的改变;CCK8实验检测鼠尾草酚培养口腔鳞癌细胞系Cal-27和单核巨噬细胞系THP-1的毒性作用。结果口腔鳞癌细胞与巨噬细胞串扰导致巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活,IL-1β释放;Transwell实验结果表明,IL-1β以剂量依赖性的方式促进口腔鳞癌细胞迁移和侵袭;鼠尾草酚以剂量依赖性的方式抑制着串扰引起的巨噬细胞NLRP3炎症小体激活与IL-1β释放,且40μM浓度的鼠尾草酚显著抑制被串扰增强的口腔鳞癌细胞迁移和侵袭能力;CCK8实验结果表明0~100μM浓度的鼠尾草酚对于Cal-27和THP-1细胞均无毒性。结论本研究证明口腔鳞癌细胞与巨噬细胞的串扰可以促进巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活与IL-1β释放,进而显著增强口腔鳞癌细胞的迁移和侵袭能力;鼠尾草酚通过抑制巨噬细胞NLRP3/IL-1β通路的激活与IL-1β释放,抑制口腔鳞癌细胞的迁移和侵袭。

关键词：口腔鳞癌迁移侵袭巨噬细胞 NLRP3炎症小体

淫羊藿醇提物调节M2样巨噬细胞极化减少乳腺癌细胞迁移和集落形成的研究

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中草药 2023年第6期54卷 1842-1849页

作者：侯曼婷杨慧捷李强湛小燕柏兆方肖小河南方医科大学中医药学院广东广州510515 中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039 中国人民解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100039

目的探讨淫羊藿Epimedium brevicornu醇提物对体外巨噬细胞极化调控机制及对M2样巨噬细胞促进4T1细胞迁移和集落形成的影响。方法采用CCK-8法检测不同浓度淫羊藿醇提物对骨髓来源巨噬细胞(bonemarrowderived macrophages,BMDM)活力的影... 详细信息

目的探讨淫羊藿Epimedium brevicornu醇提物对体外巨噬细胞极化调控机制及对M2样巨噬细胞促进4T1细胞迁移和集落形成的影响。方法采用CCK-8法检测不同浓度淫羊藿醇提物对骨髓来源巨噬细胞(bonemarrowderived macrophages,BMDM)活力的影响,确定淫羊藿醇提物的安全作用浓度;采用Western blotting和q RT-PCR检测淫羊藿醇提物对M2样巨噬细胞标志物精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)和CD163表达的影响;采用q RT-PCR检测淫羊藿醇提物对M2-肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)相关基因炎症区域1(found in inflammatory zone 1,Fizz1)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)、几丁质酶3样分子3(chitinase 3-like 3,Ym1)、趋化因子24(C-C motif chemokine ligand 24,CCL24)、巨噬细胞半乳糖型C型凝集素2(macrophage galactose-type C-type lectin 2,MGL2)和干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4,IRF4)m RNA表达的影响;划痕实验检测淫羊藿醇提物对M2-TAMs促4T1细胞迁移的影响;集落实验检测淫羊藿醇提物对M2-TAMs促4T1细胞生长的影响。结果淫羊藿醇提物在0.015625~2.000000 mg/mL对BMDM细胞无毒副作用;淫羊藿醇提物显著抑制M2-TAMs相关基因Arg-1、CD163、Fizz1、PPARγ、CCL24、Ym1、MGL2和IRF4表达(P<0.05、0.01、0.001),抑制M2-TAMs促4T1细胞的迁移和集落形成能力(P<0.05、0.001)。结论淫羊藿醇提物减弱M2样巨噬细胞对4T1细胞迁移和集落形成的促进作用,其作用机制可能与抑制巨噬细胞M2型极化有关。

关键词：淫羊藿巨噬细胞 M2型极化乳腺癌迁移集落形成安息香酸松柏醛大黄素香草酸

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大麦醇溶蛋白研究概况

遗传 1990年第6期12卷 35-38页

作者：湛小燕中国水稻研究所杭州310006

本文综合概述了近年来大麦醇溶蛋白(Hordein)的研究情况,涉及醇溶蛋白各组(A、B、C、D)多肽的含量、分子量、等电点,氨基酸组成和序列等生化特性;多肽多态性及形成机制;基因结构、定位及与其他基因(如抗白粉病基因)的连锁关系;进行多肽... 详细信息

本文综合概述了近年来大麦醇溶蛋白(Hordein)的研究情况,涉及醇溶蛋白各组(A、B、C、D)多肽的含量、分子量、等电点,氨基酸组成和序列等生化特性;多肽多态性及形成机制;基因结构、定位及与其他基因(如抗白粉病基因)的连锁关系;进行多肽鉴别的一系列实验方法;蛋白质体和发育中各组醇溶蛋白多肽的积累和差异;高赖氨酸突变体(如RiSφ1508、RiSφ56)基因结构及与醇溶蛋白合成的关系等方面。

关键词：大麦醇溶蛋白

五味子丙素调控Nrf2信号通路改善对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝损伤

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中国中药杂志 2022年第19期47卷 5299-5305页

作者：代炆璋柏兆方何婷婷湛小燕李强赵靖肖小河湖南中医药大学药学院湖南长沙410208 中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039

过量的对乙酰氨基酚(APAP)在体内会被细胞色素P450系统转化为有毒代谢物NAPQI而消耗谷胱甘肽(gluta-thione,GSH),当GSH耗竭后,NAPQI与蛋白质共价结合,诱发线粒体功能障碍和氧化应激导致肝毒性.五味子丙素(schisan-drin C,SinC)是一种从... 详细信息

过量的对乙酰氨基酚(APAP)在体内会被细胞色素P450系统转化为有毒代谢物NAPQI而消耗谷胱甘肽(gluta-thione,GSH),当GSH耗竭后,NAPQI与蛋白质共价结合,诱发线粒体功能障碍和氧化应激导致肝毒性.五味子丙素(schisan-drin C,SinC)是一种从五味子中分离出来的联苯并环辛二烯衍生物,具有保肝效应,但其对对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导的肝损伤是否具有保护作用及作用机制尚不明确.因此,该研究通过腹腔注射APAP(400 mg·kg^(-1))诱导小鼠发生急性肝损伤构建动物模型,旨在通过动物实验探究SinC对APAP所致肝损伤的影响及其作用机制,同时为中医药防治APAP过量导致的肝损伤提供潜在的候选药物.在APAP诱导的小鼠肝损伤模型中,五味子丙素可改善肝脏组织病理学病变,显著降低谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的活性,增加GSH和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的含量以及降低总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的水平.进一步分析表明,五味子丙素降低了肝组织中CYP2E1蛋白和mRNA水平,并增加了NF-E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)及其下游靶标(包括HO-1、NQO1和GCLC)的表达.结果表明,五味子丙素可能通过降低CYP2E1的表达,抑制细胞凋亡,改善炎症反应,激活Nrf2信号通路,抑制氧化应激,从而改善APAP导致的肝损伤.

关键词：五味子丙素对乙酰氨基酚肝损伤 CYP2E1 Nrf2

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部分栽培稻和野生稻种子谷蛋白的电泳分析

中国水稻科学 1991年第3期5卷 109-113页

作者：湛小燕林榕辉中国水稻研究所杭州310006

供试的不同属、不同种及不同生态型的水稻材料的种子谷蛋白经SDS-PAGE电泳后可分辨为3类多肽,分子量分别为18～23 kDa、30～36 kDa和49～100 kDa.不同属的材料谷蛋白带型明显不同;同属内基因组相同或相近种的谷蛋白有特征多肽,AA基因组... 详细信息

供试的不同属、不同种及不同生态型的水稻材料的种子谷蛋白经SDS-PAGE电泳后可分辨为3类多肽,分子量分别为18～23 kDa、30～36 kDa和49～100 kDa.不同属的材料谷蛋白带型明显不同;同属内基因组相同或相近种的谷蛋白有特征多肽,AA基因组的有约Mt.50 kDa的多肽2～3条,CCDD基因组的有约Mt.23 kDa的多肽一条;籼型和粳型稻间带型存在差异,而爪哇稻、粳稻、籼稻间,前二者略近,并以粳型陆稻与爪哇稻最近似.同一生态型的各品种,除细弱带偶尔有差异外,带型基本一致.由此可见,水稻谷蛋白电泳分析,作为方法之一,对于属间和稻属内各种及种内分类是有意义的.

关键词：栽培稻野生稻种子谷蛋白电泳