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Osterix通过上调S100A4的表达而促进乳腺癌血管生成的研究

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Osterix通过上调S100A4的表达而促进乳腺癌血管生成的研究

作者：渠爽南京医科大学

学位级别：硕士

近年来,乳腺癌已成为世界范围内常见肿瘤之一,在女性癌症病人中发病率及致死率均位居前列,其中原发部位的远处转移是造成病人死亡的首要原因。转移是一个多步骤的过程,主要包括肿瘤细胞从原发部位脱离,进入血管或淋巴管,外渗至其他组织... 详细信息

近年来,乳腺癌已成为世界范围内常见肿瘤之一,在女性癌症病人中发病率及致死率均位居前列,其中原发部位的远处转移是造成病人死亡的首要原因。转移是一个多步骤的过程,主要包括肿瘤细胞从原发部位脱离,进入血管或淋巴管,外渗至其他组织形成转移灶。尽管治疗手段不断提高,但对转移性肿瘤的治疗仍是乳腺癌临床治疗中的主要难题。Osterix(Osx/Sp7)是含有锌指结构的成骨细胞特异的Sp家族转录因子,为成骨细胞分化和骨形成所必需。近年来研究发现,Osx可能参与癌症发生发展的病理进程。本实验室前期的研究表明,Osx在转移性高的乳腺癌细胞中高表达,而在转移性低的乳腺癌细胞中低表达;并在MDA-MB 231细胞中构建了 Osx过表达及敲低的单克隆稳转细胞系。本研究通过Transwell实验发现Osx可以增强乳腺癌细胞的迁移能力;通过小管形成、鸡胚尿囊膜和基质胶栓实验发现Osx可以促进血管生成。同时我们还发现在乳腺癌细胞中Osx可以上调迁移标记物CD44和血管生成关键调节因子VEGF的表达。为了进一步研究Osx促进乳腺癌细胞迁移和血管生成的机制,我们将Osx过表达及和敲低细胞及其相应对照细胞进行了质谱分析,并筛选出一系列差异表达蛋白。其中,S100A4在Osx过表达细胞中表达明显增高,在Osx低表达细胞中表达明显降低。S100A4也被称作转移子,是具有两个EF-手型结构的钙结合蛋白,是S100家族成员之一。S100A4参与多种生理及病理过程,包括细胞的移动、粘附、增殖、侵袭以及血管生成。我们构建了 S100A4表达质粒,将其转染至Osx敲低细胞中,通过Transwell和小管形成实验发现:S100A4过表达后回补了 Osx敲低引起的迁移及血管生成能力的降低;同时还筛选了 S100A4的siRNA有效作用靶点,在Osx过表达细胞中转染S100A4 siRNA后,通过Transwell和小管形成实验发现:将S100A4敲低后降低了 Osx的促迁移及血管生成能力。文献报道,在成骨细胞中VEGF是Osx的直接靶基因。因此我们还将VEGF的siRNA转染至Osx过表达细胞中,通过小管形成实验发现在Osx过表达细胞中干扰VEGF后可显著降低小管形成能力。通过生物信息学分析发现:S100A4的启动子上可能存在Osx结合位点。我们构建了包含不同长度S100A4启动子序列的荧光素酶报告基因质粒,但Luciferase实验结果表明Osx对S100A4的启动子活性无明显影响。我们进一步检测了 Osx对S100A4 mRNA稳定性的影响,结果发现,Osx可以显著增强S100A4的mRNA稳定性。通过构建裸鼠皮下成瘤模型,我们进一步证明了 Osx在体内可以上调S100A4、CD44、VEGF和CD31的表达并促进乳腺癌的迁移和血管生成。最后,我们利用临床标本检测了 99例乳腺癌组织中Osx及S100A4的表达。免疫组化结果显示:在99例病人中,有85例病人Osx高表达(85.9%),其中有59例病人同时高表达S100A4;14例病人Osx低表达(14.1%),其中10例病人同时低表达S100A4。统计分析结果显示,Osx与S100A4在乳腺癌组织中的表达显著相关(p=0.006)。通过以上研究,我们首次发现:Osx高表达促进乳腺癌细胞的迁移及血管生成;Osx通过增加S100A4的mRNA稳定性而上调其表达;Osx通过上调S100A4和VEGF的表达而促进血管发生;在乳腺癌组织中,Osx与S100A4的表达显著相关。以上研究结果提示:Osx是乳腺癌转移的重要调节因子,它可能成为乳腺癌转移预防和治疗的新靶点。

关键词： Osterix 乳腺癌 S100A4 血管生成

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染色体外环状DNA的研究进展

中国细胞生物学学报 2021年第12期43卷 2393-2401页

作者：王冯娟渠爽梁宏伟中国药科大学生命科学与技术学院南京211198

染色体外环状DNA(extrachromosomal circular DNA,eccDNA)是存在于真核生物染色体外的环状DNA分子,由基因组中的DNA或细胞内的外源DNA形成。eccDNA是一类特殊的遗传物质,可以携带完整的基因,编码有功能的蛋白质或RNA。研究表明,eccDNA... 详细信息

染色体外环状DNA(extrachromosomal circular DNA,eccDNA)是存在于真核生物染色体外的环状DNA分子,由基因组中的DNA或细胞内的外源DNA形成。eccDNA是一类特殊的遗传物质,可以携带完整的基因,编码有功能的蛋白质或RNA。研究表明,eccDNA可以通过特殊的方式参与多种生理和病理过程,例如:衰老、肿瘤的发生等。该文综述了eccDNA的最新研究进展,并对eccDNA与肿瘤的关系进行深入的阐述。

关键词：染色体外环状DNA 肿瘤肿瘤的演化

成骨细胞特异的转录因子Osterix通过上调MMP-9的表达而促进乳腺癌侵袭转移

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成骨细胞特异的转录因子Osterix通过上调MMP-9的表达而促进乳腺癌...

miR-664-3p通过抑制Smad4和Osterix的表达而促进骨质疏松发生

江苏省遗传学会2014年学术研讨会

作者：姚兵徐月新渠爽于晓静马长艳南京医科大学基础医学院发育遗传学系

近年来,乳腺癌的发病率在全球范围内逐年上升,在我国部分大中城市已占女性恶性肿瘤的第一位。尽管治疗手段不断提高,但仍有70%以上的乳腺癌晚期病人会发生骨转移。骨转移常导致病理性骨折、剧烈而持续的骨痛、脊髓压迫、贫血以及高血钙...

近年来,乳腺癌的发病率在全球范围内逐年上升,在我国部分大中城市已占女性恶性肿瘤的第一位。尽管治疗手段不断提高,但仍有70%以上的乳腺癌晚期病人会发生骨转移。骨转移常导致病理性骨折、剧烈而持续的骨痛、脊髓压迫、贫血以及高血钙等一系列并发症,严重影响患者的生存质量。Osterix（Osx）是含有锌指结构的成骨细胞特异的转录因子。文献报道,在骨发育过程中Osx可上调VEGF、MMP-13和MMP-9的表达且VEGF和MMP-13均已被证明是Osx的直接靶基因,但Osx上调MMP-9的具体机制未见报道。通过生物信息学分析,我们发现MMP-9的启动子上有3个潜在的Osx结合位点。于是我们构建了分别含有1个、2个和3个结合位点以及3个结合位点分别突变的pGL3荧光素酶报告基因质粒,通过荧光素酶报告基因实验证明Osx可以上调MMP-9的启动子活性。通过电泳迁移率实验（EMSA）和染色质免疫共沉淀实验（CHIP）进一步证明Osx通过结合MMP-9启动子上的CCAAT序列而上调其表达。此外,我们的研究还发现,Osx在转移性高的乳腺癌细胞中高表达,而在转移性低的乳腺癌细胞中不表达。于是我们推测Osx可能通过上调MMP-9的表达而促进乳腺癌的侵袭转移。我们构建了Osx过表达和敲低的MDA-MB 231单克隆稳转细胞系。通过Real-time PCR、明胶酶谱和Transwell实验,我们发现在乳腺癌细胞中,Osx可上调MMP-9的mRNA表达和酶活性并促进细胞侵袭。同时我们还发现在乳腺癌细胞中Osx可上调血管生成关键因子VEGF和相关因子CD34以及破骨细胞活化因子IL-8和PTHLH的表达。通过构建裸鼠皮下成瘤模型以及组织明胶酶谱、ELISA、Western blot和免疫组化（IHC）等实验,我们进一步在动物水平证明Osx可以上调MMP-9的酶活性及MMP13、VEGF、CD34、IL-8和PTHLH的表达。通过以上研究,我们首次发现:（1）肿瘤侵袭的关键因子MMP-9是Osx的直接靶基因,Osx通过上调MMP-9的表达和酶活性而促进乳腺癌侵袭;（2）Osx通过上调血管生成关键因子VEGF和相关因子CD34的表达而促进乳腺癌血管生成;（3）Osx通过上调破骨细胞活化因子IL-8和PTHLH的表达而在乳腺癌骨转移中发挥重要作用。以上研究结果初步提示Osx可能是乳腺癌骨转移的重要调节因子,从而为乳腺癌骨转移的预防和治疗提供新的靶点。

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miR-664-3p通过抑制Smad4和Osterix的表达而促进骨质疏松发生

江苏省遗传学会2014年学术研讨会

作者：徐月新姚兵于晓静渠爽马长艳南京医科大学基础医学院发育遗传学系

骨质疏松症是以骨量减少和骨的微观结构退化为特征,导致骨的脆性增加以致易于发生骨折的一种全身性代谢性骨病。目前全世界约有2亿多骨质疏松症患者,我国50岁以上的骨质疏松人数约6940万;预计到2020年,我国骨质疏松人数将达2.86亿。淫...

骨质疏松症是以骨量减少和骨的微观结构退化为特征,导致骨的脆性增加以致易于发生骨折的一种全身性代谢性骨病。目前全世界约有2亿多骨质疏松症患者,我国50岁以上的骨质疏松人数约6940万;预计到2020年,我国骨质疏松人数将达2.86亿。淫羊藿（Herba Epimdii）是目前临床上治疗骨质疏松的常用中药,已有研究显示其主要成分淫羊藿甙（Icariine,ICA）具有促成骨细胞分化和防止卵巢切除大鼠和绝经后妇女骨量丢失的作用,但具体机制并不十分清楚。microRNA （miRNA）是一类长度约为20-25 nt、在基因转录后水平发挥调控作用的小分子非编码RNA,它几乎参与所有的生理病理过程。已有研究表明,miRNAs在成骨细胞分化和骨形成中发挥重要作用。在本研究中,我们首先通过microRNA （miRNA）测序技术筛选了ICA处理组和未处理组之间的差异表达miRNAs,然后通过Real-time PCR的方法对筛选的部分差异miRNAs进行了鉴定。根据靶基因预测,从中挑选了差异倍数较大的miR-664-3p进行深入研究。miRWalk靶基因预测软件分析发现成骨细胞分化的必要转录因子Osterix（Osx）和TGFβ信号转导通路关键因子Smad4是miR-664-3p潜在的靶基因。荧光素酶报告基因实验和Real-time PCR及Western blot实验的结果表明,Osx和Smad4是miR-664-3p的直接靶基因且miR-664-3p通过抑制Osx和Smad4的翻译而下调其表达。此外,通过成骨细胞分化标志物检测、碱性磷酸酶（ALP）活性检测和矿化结节形成等实验,我们在小鼠前成骨细胞MC3T3 E1和小鼠间充质干细胞C3H10T1/2中发现miR-664-3p mimic转染抑制成骨细胞分化,而inhibitor转染则促进成骨细胞分化。Real-time PCR和ALP染色实验结果表明,过表达Osx或Smad4均能削弱miR-664-3p抑制成骨细胞分化的作用。通过卵巢切除手术,我们构建了小鼠骨质疏松模型,并对骨质疏松模型小鼠进行ICA灌胃处理,生理盐水处理组作为对照。我们发现,在骨质疏松小鼠中miR-664-3p的表达明显上调,而ICA则通过下调miR-664-3p的表达而减少骨量的丢失并改善骨小梁微结构。总之,我们的研究结果首次证明:（1）miR-664-3p通过下调其靶基因Osx和Smad4的表达而抑制成骨细胞分化,进而促进骨质疏松发生;（2）通过下调miR-664-3p进而上调Osx和Smad4的表达是ICA治疗骨质疏松的机制之一。本研究结果初步提示miR-664-3p有可能成为临床上骨质疏松治疗和预后的新靶点。

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基于自动睡眠分期的多模态残差时空融合模型

系统仿真学报 2024年第9期36卷 2065-2074页

作者：郭业才仝爽南京信息工程大学电子与信息工程学院江苏南京210044 无锡学院电子信息工程学院江苏无锡214105

高精度的睡眠分期对于正确评定睡眠情况起到了至关重要的作用。针对现有的卷积网络无法获取生理信号拓扑特征的问题,提出了一种基于多模态残差时空融合的睡眠分期算法。利用短时傅里叶变换和自适应图卷积获取时频图像和时空图像,将其转... 详细信息

高精度的睡眠分期对于正确评定睡眠情况起到了至关重要的作用。针对现有的卷积网络无法获取生理信号拓扑特征的问题,提出了一种基于多模态残差时空融合的睡眠分期算法。利用短时傅里叶变换和自适应图卷积获取时频图像和时空图像,将其转换为高维的特征向量;通过时频特征和时空特征提取模块实现特征信息流的轻量化交互;使用特征增强融合模块融合特征信息,输出睡眠分期结果。结果表明:该模型具有较高的准确率,在ISRUC-S3数据集上整体准确率为85.3%,F1分数为83.8%,Cohen's kappa为81%,N1阶段准确率达到69.81%。ISRUC-S1数据集上的实验证明了模型的普遍性。

关键词：睡眠分期多视图融合图卷积网络深度学习脑电信号

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匿名写作、漂泊体验与女性主体——论塞壬的散文书写

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当代文坛 2024年第3期 128-134页

作者：何心爽厦门大学中文系

塞壬的散文记叙了城市化进程中个体多样的生存体验,作为一名专攻散文的女作家,塞壬的散文创作以叙事见长,这使她与女性散文的抒情主流不同。匿名式写作既是塞壬主观追求的书写风格,也是一种与书写对象保持冷静距离的叙事立场。这种“在... 详细信息

塞壬的散文记叙了城市化进程中个体多样的生存体验,作为一名专攻散文的女作家,塞壬的散文创作以叙事见长,这使她与女性散文的抒情主流不同。匿名式写作既是塞壬主观追求的书写风格,也是一种与书写对象保持冷静距离的叙事立场。这种“在场又离场”的叙事立场使得塞壬的散文既具有现实感,又能以细腻而客观的视角观照现实中的普通人。同时,漂泊体验是塞壬散文中不断触及的主题,有别于其他书写漂泊生涯的作品所附带的苦难色彩和悲情论述,塞壬将漂泊体验视为城市化进程中女性敞开身心、适应环境、重塑自我的契机,进城务工给了中国女性主体发育成长的空间,在这个过程中,女性能摆脱思想束缚,重新评估自我与他人的关系,并完成身份的转换,形成新的女性主体经验。

关键词：塞壬漂泊体验女性主体

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论全国人大常委会宪法解释权的专属性

中国法律评论 2024年第5期059卷 122-138页

作者：陆一爽中国人民大学

全国人大常委会解释宪法的职权具有专属性,具体包括三重内涵:其一,全国人大常委会解释宪法具有专门性。《宪法》第67条第1项规定的“解释宪法”职权并不当然地依附于或者包含于同项所规定的“监督宪法的实施”的职权。其在性质和功能上... 详细信息

全国人大常委会解释宪法的职权具有专属性,具体包括三重内涵:其一,全国人大常委会解释宪法具有专门性。《宪法》第67条第1项规定的“解释宪法”职权并不当然地依附于或者包含于同项所规定的“监督宪法的实施”的职权。其在性质和功能上不能为其他职权所替代。在宪法监督之外,全国人大常委会仍然有单纯行使宪法解释权的制度空间。其二,全国人大常委会解释宪法的效力具有确定性。全国人大可以监督全国人大常委会行使宪法解释权,但为了维护宪法解释的确定性,全国人大应当尊重全国人大常委会所作宪法解释的权威性。其三,全国人大常委会作出的宪法解释对全国人大亦具有一定约束力,可在一定程度上约束全国人大的立法活动,但不能约束全国人大的宪法修改权。

关键词：宪法解释权全国人大常委会宪法监督宪法解释

m^(6)A去甲基化酶在胃癌发生发展中的作用机制研究进展

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第2期44卷 271-277页

作者：江爽俞继卫上海交通大学医学院附属第九人民医院普外科上海200011

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,多数患者发现时已处于晚期,预后不佳。外科手术及化学治疗(化疗仍是目前胃癌的主要治疗方式。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m^(6)A)是近年来肿瘤研究的热点。m^(6)A作为真核生物中最常见的RNA... 详细信息

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,多数患者发现时已处于晚期,预后不佳。外科手术及化学治疗(化疗仍是目前胃癌的主要治疗方式。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m^(6)A)是近年来肿瘤研究的热点。m^(6)A作为真核生物中最常见的RNA修饰形式,可以调控RNA循环的各个阶段,包括RNA剪接、加工、降解和翻译等,从而调控RNA的表达和功能,在细胞分化、发育和代谢等各个环节中发挥关键作用。m^(6)A去甲基化酶可去除RNA上的甲基基团,确保m^(6)A甲基化是一个动态的可逆的过程。作为m^(6)A甲基化过程的关键酶,m^(6)A去甲基化酶——脂肪和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity-associated protein,FTO)、AlkB同系物5(AlkB homolog 5,ALKBH5)、ALKBH3的失调能通过多种机制调控胃癌的演进过程,与胃癌的发生发展密切相关。m^(6)A去甲基化酶通过调节信号通路,改变胃癌细胞的增殖和侵袭能力,影响胃癌对化疗药物的耐药性,参与调控胃癌的免疫应答及线粒体代谢,从而影响胃癌细胞的生长,有望成为一个全新的治疗靶点。该文综述了m^(6)A去甲基化酶参与胃癌发生发展的分子机制,以及其表达和功能与胃癌生物学特性的关系,旨在为胃癌的早期诊断和靶向治疗提供新的研究思路。

关键词： N6-甲基腺嘌呤脂肪和肥胖相关蛋白 ALKBH5 ALKBH3 胃癌

一种基于模特征的增量式张量Tucker分解方法

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控制与决策 2024年第7期39卷 2431-2437页

作者：渠超洋韩建军华中科技大学计算机科学与技术学院武汉430000

随着数据量的爆炸式增长,边缘计算在大数据处理中的作用愈加重要.现实应用中产生的数据通常建模表示成高阶增量式张量的形式,增量式张量Tucker分解是一种高效挖掘高阶海量数据中隐藏信息的方法.针对传统增量式张量分解忽视张量模特征对... 详细信息

随着数据量的爆炸式增长,边缘计算在大数据处理中的作用愈加重要.现实应用中产生的数据通常建模表示成高阶增量式张量的形式,增量式张量Tucker分解是一种高效挖掘高阶海量数据中隐藏信息的方法.针对传统增量式张量分解忽视张量模特征对分解过程的影响、分解结果不能较好保留原始数据特征的问题,提出一种基于模特征的增量式张量Tucker分解方法 ITTDMC (incremental tensor tucker decomposition based on mode characteristics).首先,用模长增量决定增量因子矩阵更新顺序,以此降低更新顺序带来的重构误差;其次,根据模熵变化比决定增量因子矩阵更新权重,使分解结果更准确保留各模特征;然后,将过往时刻的模特征和更新参数记录在指导张量中,遇到模特征相似的增量数据时直接使用来指导张量中参数的更新,避免重复计算,降低时间开销;最后,在合成和真实数据集上进行大量的实验,实验结果表明ITTDMC在模特征明显的数据集上能显著降低(最高可达29%)增量式张量的重构误差.

关键词：大数据增量式张量 Tucker分解模特征模长增量模熵