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新型逆转录酶抑制剂Nevirapine的研制

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新型逆转录酶抑制剂Nevirapine的研制

作者：涂国刚江西医学院

学位级别：硕士

目的：研究新型非核苷类逆转录酶抑制剂---Nevirapine的合成，并对其工艺条件进行优化，提高收率。方法：以4-甲基-3-硝基-2-羟基吡啶为起始原料，与五氯化磷进行卤代反应制得4-甲基-3-硝基-2-氯吡啶。后者用氯化亚锡在酸性条件下还原... 详细信息

目的：研究新型非核苷类逆转录酶抑制剂---Nevirapine的合成，并对其工艺条件进行优化，提高收率。方法：以4-甲基-3-硝基-2-羟基吡啶为起始原料，与五氯化磷进行卤代反应制得4-甲基-3-硝基-2-氯吡啶。后者用氯化亚锡在酸性条件下还原制得4-甲基-3-氨基-2-氯吡啶，再与2-氯烟酰氯发生Schotten-Banmann反应得中间体--- N-(4-甲基-2-氯-3-吡啶基)-2-氯-3-吡啶酰胺，然后与环丙胺发生取代反应，最后在氮气流中经氢化钠环合制得终产物Nevirapine,并用红外光谱,核磁共振氢谱, 核磁共振碳谱,质谱对Nevirapine进行结构确证。结果：1）减少氯化亚砜的用量至1.5倍，并用水洗涤目的物，可有效去除2-氯烟酰氯中残留的酸。2）在酸性条件下，用氯化亚锡还原4-甲基-3-硝基-2-氯吡啶，不仅简化了操作，且提高了收率。3）环合反应为在强碱作用下的亲核取代反应。结论：以4-甲基-3-硝基-2-羟基吡啶为起始原料，共经六步反应得到Nevirapine,反应总收率为38％。其结构由红外光谱,核磁共振氢谱, 核磁共振碳谱,质谱得以确证。

关键词：抗HIV药物 Nevirapine 合成艾滋病非核苷类逆转录酶抑制剂药物治疗

MMP-26的同源模建及S_1'结合袋的结构特点

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高等学校化学学报 2014年第5期35卷 1063-1067页

作者：涂国刚刘超廖一静熊胜涛李少华南昌大学药学院药物化学教研室南昌330006

以基质金属蛋白酶-12(MMP-12)的晶体结构为模板,采用同源模建方法构建了基质金属蛋白酶-26(MMP-26)的三维结构,并阐明了其S1'结合袋的结构特点,MMP-26中His233残基插入S1'结合袋,限制了S1'结合袋的深度,符合中袋MMPs的特点,因此MMP-26... 详细信息

以基质金属蛋白酶-12(MMP-12)的晶体结构为模板,采用同源模建方法构建了基质金属蛋白酶-26(MMP-26)的三维结构,并阐明了其S1'结合袋的结构特点,MMP-26中His233残基插入S1'结合袋,限制了S1'结合袋的深度,符合中袋MMPs的特点,因此MMP-26属于中袋MMPs.在此基础上,研究了抑制剂GM6001与MMP-26的相互作用模式,发现GM6001中异羟肟酸结构的羰基氧和羟基氧与催化锌离子发生双齿配位,符合异羟肟酸类MMPs抑制剂的配位特点.

关键词：基质金属蛋白酶-26 同源模建分子对接

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非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平

中国临床药理学与治疗学 2003年第6期8卷 604-607页

作者：涂国刚李少华江西医学院药学系

艾滋病是严重威胁人类健康的传染性疾病 ,它是由HIV引发 ,特别是HIV 1。奈韦拉平是一种新型的非核苷类逆转录酶抑制剂 ,该药与核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂合用可用于治疗艾滋病。

关键词：药理学综述奈韦拉平非核苷类逆转录酶抑制剂艾滋病药物治疗

基质金属蛋白酶S'_1结合袋的分子动力学模拟

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中国药科大学学报 2013年第3期44卷 219-222页

作者：涂国刚王嘉琦熊胜涛匡滨海李少华南昌大学药学院药物化学教研室南昌330006

研究基质金属蛋白酶(MMPs)的S'1结合袋的分子动力学特点,并从分子水平上研究其对于设计特异性抑制剂的结构特点。对去除抑制剂后的MMP-7、MMP-2和MMP-3原酶进行长时间分子动力学模拟。结果显示,MMP-7和MMP-2的S'1结合袋处于关闭状态,而M... 详细信息

研究基质金属蛋白酶(MMPs)的S'1结合袋的分子动力学特点,并从分子水平上研究其对于设计特异性抑制剂的结构特点。对去除抑制剂后的MMP-7、MMP-2和MMP-3原酶进行长时间分子动力学模拟。结果显示,MMP-7和MMP-2的S'1结合袋处于关闭状态,而MMP-3的S'1结合袋处于半关闭状态,说明S'1结合袋环区的柔性在结合抑制剂时发挥了重要作用。

关键词：基质金属蛋白酶分子动力学 S1结合袋

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基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展

中国新药与临床杂志 2008年第3期27卷 219-226页

作者：涂国刚黄惠明熊芳徐文方李少华南昌大学医学院药学系江西南昌330006 南昌大学医学院第二附属医院江西南昌330006 山东大学药学院山东济南250012

基质金属蛋白酶(MMPs)是一类钙离子和锌离子依赖的内肽酶,它们介导细胞外基质(ECM)的降解和组织重塑,促进肿瘤的侵袭和转移,调节宿主防御反应及正常的细胞功能。MMP抑制剂(MMPIs)可用于治疗肿瘤、骨关节炎及类风湿关节炎等疾病。近来发... 详细信息

基质金属蛋白酶(MMPs)是一类钙离子和锌离子依赖的内肽酶,它们介导细胞外基质(ECM)的降解和组织重塑,促进肿瘤的侵袭和转移,调节宿主防御反应及正常的细胞功能。MMP抑制剂(MMPIs)可用于治疗肿瘤、骨关节炎及类风湿关节炎等疾病。近来发展了许多不同类别的抑制剂,但都未通过临床试验,故需采用不同的锌离子结合基(ZBG)设计具有选择性的抑制剂。本文概括了MMPs的三维结构,MMPIs的现状,小分子质量MMPIs的设计。综述了各类抑制剂的结构特点、治疗用途及已进入人类临床试验的化合物。

关键词：基质金属蛋白酶癌计算机辅助设计基质金属蛋白酶抑制剂锌离子结合基

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穿心莲内酯的研究进展及临床应用

南昌大学学报（医学版） 2013年第1期53卷 83-86页

作者：吕巧莉涂国刚王嘉琦李少华南昌大学药学院南昌330006

穿心莲内酯其具有解热、抗炎,抗病毒,免疫调节,保肝利胆,治疗心脑血管疾病,抗糖尿病,抗生育和抗肿瘤等多种药理作用。随着对其药理作用及其机制的深入研究,将极大地促进穿心莲内酯类新药的研究开发及临床应用。文章综述了穿心莲内酯衍... 详细信息

穿心莲内酯其具有解热、抗炎,抗病毒,免疫调节,保肝利胆,治疗心脑血管疾病,抗糖尿病,抗生育和抗肿瘤等多种药理作用。随着对其药理作用及其机制的深入研究,将极大地促进穿心莲内酯类新药的研究开发及临床应用。文章综述了穿心莲内酯衍生物的药理作用及临床应用在国内外研究中的新进展。

关键词：穿心莲内酯药理作用临床应用

新型脱水穿心莲内酯环磷酸酯类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

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合成化学 2013年第3期21卷 281-284页

作者：吕巧莉涂国刚詹建锋王嘉琦李少华南昌大学医学院药学系江西南昌330006

以穿心莲内酯为先导化合物,在其3-位和19-位进行结构修饰,设计并合成了3个新型的脱水穿心莲内酯环磷酸酯类衍生物(1a～1c),其结构经1HNMR,IR和MS表征。体外抗肿瘤活性测试结果表明,1a～1c对舌癌Tca-8113细胞具有较好的体外抑制活性。

关键词：穿心莲内酯环磷酸酯合成抗肿瘤活性

理工创新创业人才培养的教学改革与实践——以《药物化学实验》课程为例

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江西科技师范大学学报 2017年第6期12卷 111-114页

作者：涂国刚匡滨海李少华南昌大学药学院药物化学教研室南昌330006

研究将案例教学法(CBL)结合问题教学法(PBL)应用于药物化学实验课的教学,并探讨其与传统教学法的效果差异,为创新创业人才的培养提供理论依据。将2012级药学专业学生随机分为两组,CBL结合PBL教学法用于实验组教学,传统教学法用于对照组... 详细信息

研究将案例教学法(CBL)结合问题教学法(PBL)应用于药物化学实验课的教学,并探讨其与传统教学法的效果差异,为创新创业人才的培养提供理论依据。将2012级药学专业学生随机分为两组,CBL结合PBL教学法用于实验组教学,传统教学法用于对照组教学。通过期末实验成绩评分和问卷调查的方式统计两种教学法的差异。结果显示实验组的教学效果明显优于对照组。相比于传统教学法,新教学法有利于增强学生的自主学习能力、独立分析解决问题的能力和创新创业人才的培养。

关键词：问题教学法案例教学法药物化学实验

扁桃酸-噻二唑酰胺衍生物的合成及明胶酶抑制活性

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化学试剂 2016年第6期38卷 501-505页

作者：刘亚屈清莲唐显帅匡滨海李少华涂国刚南昌大学药学院江西南昌330006

为了寻找选择性高、亲和性强的新型明胶酶抑制剂类抗肿瘤药物,以(R)-(-)-扁桃酸与合成中间体5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺为原料,基于三甲基氯硅烷的羟基保护作用,经酰氯化、酰胺化等反应合成出12个扁桃酸-噻二唑酰胺衍生物,并对明胶酶(MMP... 详细信息

为了寻找选择性高、亲和性强的新型明胶酶抑制剂类抗肿瘤药物,以(R)-(-)-扁桃酸与合成中间体5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺为原料,基于三甲基氯硅烷的羟基保护作用,经酰氯化、酰胺化等反应合成出12个扁桃酸-噻二唑酰胺衍生物,并对明胶酶(MMP-2,MMP-9)进行初步体外抑酶活性评价。结果显示,浓度为10μmol/L时,(2R)-N-[2-[5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑]]-2-羟基-苯乙酰胺对MMP-2和MMP-9同时具有最强的抑制活性,抑制率分别为80.17%和70.16%,化合物(2R)-N-[2-[5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑]]-2-羟基-苯乙酰胺、(2R)-N-[2-[5-苯甲基-1,3,4-噻二唑]]-2-羟基-苯乙酰胺和(2R)-N-[2-[5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑]]-2-羟基-苯乙酰胺对MMP-2有较强的抑制活性,化合物(2R)-N-[2-[5-苯甲基-1,3,4-噻二唑]]-2-羟基-苯乙酰胺、(2R)-N-[2-[5-苯乙基-1,3,4-噻二唑]]-2-羟基-苯乙酰胺和(2R)-N-[2-[5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑]]-2-羟基-苯乙酰胺对MMP-9有中等强度的抑制活性。

关键词：扁桃酸-噻二唑酰胺合成明胶酶抑制剂抑制活性