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作者：沙明泉北京协和医学院

学位级别：硕士

背景和目的：结肠癌(Colon cancer)是世界第三大恶性肿瘤,具有很高的发病率及死亡率。肿瘤发生的主要事件是肿瘤细胞逃逸衰老和死亡程序而进入永生化,因此诱导肿瘤细胞重获衰老特征及诱导细胞凋亡是抑制肿瘤生长和增殖的重要途径。越来... 详细信息

背景和目的：结肠癌(Colon cancer)是世界第三大恶性肿瘤,具有很高的发病率及死亡率。肿瘤发生的主要事件是肿瘤细胞逃逸衰老和死亡程序而进入永生化,因此诱导肿瘤细胞重获衰老特征及诱导细胞凋亡是抑制肿瘤生长和增殖的重要途径。越来越多的研究证明,表观遗传调控在结肠癌的发生发展中起着重要的作用。组蛋白甲基转移酶EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2)是表观遗传调控蛋白PRC2家族的核心成员,通过三甲基化H3K27 (H3K27me3)进而发挥对靶基因的转录沉默作用。细胞衰老是公认的抗肿瘤作用机制之一,研究发现,抑制EZH2的表达能够诱导肿瘤细胞衰老,然而,EZH2在烯二炔类DNA损伤药物诱导的结肠癌细胞衰老中的作用至今尚不清楚。本研究选用人结肠癌细胞作为研究对象,拟用高效抗肿瘤烯二炔药物力达霉素(Lidamycin, LDM)观察其对结肠癌细胞中EZH2的表达是否有影响,以及EZH2在力达霉素诱导细胞衰老中的作用及机制。在此基础上,本研究还采用EZH2抑制剂DZNep作用结肠癌细胞来观察DZNep能否诱导结肠癌细胞衰老。方法：MTT法、细胞生长曲线测定及克隆形成实验法检测上述药物对结肠癌细胞增殖活力及克隆形成能力的影响;SA-β-Gal染色检测细胞衰老表型;PI染色结合流式细胞术检测细胞周期分布;Annexin Ⅴ Alexa Fluor488/PI双染结合流式细胞术检测凋亡细胞比例;双荧光素酶报告基因检测p21启动子区的活性;蛋白免疫印迹和实时荧光定量PCR检测各蛋白水平和mRNA水平的变化;流式细胞术检测DNA损伤标志物γ-H2AX的含量变化;免疫组化实验检测人结肠癌组织样本中EZH2和细胞衰老相关蛋白p21的表达;siRNA敲低EZH2表达以及构建慢病毒表达载体过表达EZH2,检测其对LDM所致细胞增殖、周期及衰老作用的影响。siRNA敲低p21表达,检测对LDM诱导细胞周期、细胞凋亡及细胞衰老作用的影响。染色质免疫共沉淀实验检测EZH2蛋白与p21启动子区的结合作用。结果：一、EZH2与LDM诱导人结肠癌细胞衰老的关系研究LDM对HCT116和SW620细胞有明显抑制增殖活力及克隆形成能力的作用。SA-β-Gal染色观察到IC50浓度范围(0.5 nM) LDM作用48 h-120 h可以明显诱导HCT116和SW620细胞发生细胞衰老,并且该衰老样表型具有不可逆性。0.5 nMLDM作用时间依赖性诱导细胞G2/M期周期阻滞及细胞凋亡,同时DNA损伤标志物y-H2AX含量明显增加。LDM可明显抑制H3K2、H3K27me3及PRC2成员蛋白的表达水平并上调衰老相关蛋白p21的表达水平,其中对EZH2、H3K27me3及PRC2成员蛋白的抑制作用具有剂量依赖性和时间依赖性;LDM对EZH2蛋白表达的抑制作用与其mRNA水平变化有关。双荧光素酶报告基因检测发现LDM可显著增加p21启动子区的活性。siRNA敲低EZH2表达后可诱导上述细胞发生衰老及G2/M细胞周期阻滞等类似现象。免疫组化结果显示EZH2在人结肠癌癌组织中的表达普遍高于癌旁组织。通过在HCT1 16细胞中过表达EZH2, LDM对p21启动子的激活作用和p21蛋白表达上调作用均受到抑制,DNA损伤标志物γ-H2AX含量下降。siRNA敲低p21的表达可显著逆转LDM诱导的细胞衰老。染色质免疫共沉淀结果显示,LDM作用SW620细胞72 h后能够显著降低EZH2及H3K27me3在p21启动子区的富集。二、DZNep诱导人结肠癌细胞HCT116细胞衰老的机制研究DZNep在IC50范围内(5μM)对HCT116细胞有明显抑制增殖活力及克隆形成能力的作用。SA-β-Gal染色观察到DZNep (5μM)作用48h-120h能够诱导细胞衰老,同时通过siRNA干扰EZH2的表达也能观察到衰老染色阳性细胞。5μMDZNep作用24 h-72 h能够诱导细胞G2/M周期阻滞及细胞凋亡。DZNep作用48h-120 h能够时间依赖性抑制EZH2、EED、SUZ12蛋白表达,上调细胞周期调控蛋白p21、p27蛋白表达,并下调p-RB和p-cdc2蛋白的表达。Western Blot检测到凋亡标志蛋白PARP切割。结论：本研究中,我们首次发现在结肠癌细胞中LDM能够抑制EZH2及其他PRC2家族成员以及甲基化组蛋白H3K27me3的表达,证明了LDM通过抑制EZH2的表达,解除对p21启动子区的抑制作用并上调p21蛋白的表达,激活细胞衰老信号通路进而诱导结肠癌细胞衰老。而在EZH2抑制剂DZNep抑制结肠癌生长增殖的作用机制研究中,我们首次发现了DZNep能够诱导结肠癌细胞衰老。本研究首次为EZH2与烯二炔抗肿瘤抗生素诱导结肠癌细胞衰老之间的表观

关键词：结肠癌细胞衰老 LDM EZH2 DZNep 抗肿瘤

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美国药品橙皮书框架下专利信息的介绍与启示

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中国药物警戒 2021年第9期18卷 817-820页

作者：沙明泉李逸云温宝书国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

目的通过对《经治疗等效性评价批准的药品》(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations,简称“美国药品橙皮书”)中的专利信息研究,为我国构建药品专利信息检索系统,完善我国药品专利链接制度提供参考依据。方... 详细信息

目的通过对《经治疗等效性评价批准的药品》(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations,简称“美国药品橙皮书”)中的专利信息研究,为我国构建药品专利信息检索系统,完善我国药品专利链接制度提供参考依据。方法列举并分析美国药品橙皮书收录的专利信息及专利信息的提交、变更、删除等管理机制。结果药品专利信息是构建药品监管信息发布的重要组成部分,提高专利登记信息的真实性和准确性是一项长期存在并需要持续优化的工作。结论建议结合我国监管框架,不断完善药品专利信息的收载和公示,推动建立医药企业良好竞争秩序,从而提升医药企业开展药品研发创新的动力和信心。

关键词：药品注册药品橙皮书药品专利信息专利链接制度

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我国药品技术指导原则体系建设回顾与展望

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中国药物警戒 2022年第10期19卷 1045-1049,1059页

作者：沙明泉张亚伟周红洁温宝书国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

目的为完善我国药品技术指导原则体系建设,促进药品质量保障机制提供建议。方法通过查阅法规和文献,对比分析国家药品监督管理局、美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理局已发布的指导原则,并结合近年来我国药品技术指导原则的发展现... 详细信息

目的为完善我国药品技术指导原则体系建设,促进药品质量保障机制提供建议。方法通过查阅法规和文献,对比分析国家药品监督管理局、美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理局已发布的指导原则,并结合近年来我国药品技术指导原则的发展现状和实践经验进行回顾分析。结果和结论提出了加强中国药品技术指导体系建设的对策和建议。

关键词：药品技术指导原则体系药品技术指导原则药品注册药品技术审评质量

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新三类抗心律失常药物CPUY11018的潜在致心律失常作用

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中国新药杂志 2011年第15期20卷 1381-1385页

作者：汤依群尹月淼徐静卢迪李国君牛津沙明泉周芷若中国药科大学临床药学教研室南京210009 中国药科大学药学医学基础实验中心南京210009

目的:考察化合物CPUY11018对心电复极的影响,评估其潜在致心律失常作用。方法:观察CPUY11018和阿奇利特对正常豚鼠心率(HR)、QT间期、校正QT间期(QTc)及校正QT间期离散度(QTcd,QTcmax～QTcm in)的影响;正常家兔连续给予异丙肾上腺素(5 *... 详细信息

目的:考察化合物CPUY11018对心电复极的影响,评估其潜在致心律失常作用。方法:观察CPUY11018和阿奇利特对正常豚鼠心率(HR)、QT间期、校正QT间期(QTc)及校正QT间期离散度(QTcd,QTcmax～QTcm in)的影响;正常家兔连续给予异丙肾上腺素(5 ***-1.d-1,sc)7 d,诱发心肌缺血性肥厚,甲氧胺法观察CPUY11018对肥厚心肌尖端扭转性室性心动过速(TdP)的诱发作用。结果:小剂量CPUY11018可浓度依赖性延长QT间期,药物剂量为0.203 ***-1时,其对豚鼠心电图的影响达到平台,加大给药剂量,心电图并无明显改变,显示出明显的"自限"特征;甲氧胺法诱发家兔TdP模型中CPUY11018(0.15和0.3 ***-1.m in-1)无诱发TdP心律失常作用。结论:CPUY11018对QT间期有限延长,诱发心肌病变家兔TdP上作用弱。此作用可能与化合物兼具钙通道阻断作用有关。

关键词： CPUY11018 多非替利尖端扭转性室性心动过速

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美国FDA监管科学研究进展及启示

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中国药物警戒 2022年第10期19卷 1055-1059页

作者：沙明泉李楠楠夏文静魏群温宝书国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

目的介绍美国食品药品监督管理局(FDA)药品监管科学进展,为我国药品监管工作提供参考和借鉴。方法通过对法规和文献进行翻译、整理与研究,介绍FDA近年来新启动的监管项目和最新进展,并分析与我国药品审评审批制度改革的关联性。结果和... 详细信息

目的介绍美国食品药品监督管理局(FDA)药品监管科学进展,为我国药品监管工作提供参考和借鉴。方法通过对法规和文献进行翻译、整理与研究,介绍FDA近年来新启动的监管项目和最新进展,并分析与我国药品审评审批制度改革的关联性。结果和结论结合我国监管实际,参考FDA最新监管科学经验,按照新监管方法和新监管工具进行梳理分类,为监管机构管理人员提供方法参考,提升监管质量和效率,推进药品监管国际化水平提升。

关键词：美国食品药品监督管理局监管科学药品监管药品注册药品技术审评质量

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哇巴因诱导MCF-7自噬作用与机制探讨

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中华肿瘤防治杂志 2014年第19期21卷 1485-1489页

作者：占跃晨张晶沙明泉赵晓丽司书毅王真中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所生化室北京100050

目的探讨哇巴因诱导人乳腺癌细胞MCF-7发生自噬的作用以及分子机制。方法 MTT法和克隆形成实验测定哇巴因对MCF-7细胞增殖活力及克隆形成能力的影响,吖啶橙染色结合荧光显微镜及流式细胞术观测细胞内形态的变化及FL3/FL1荧光强度比值,... 详细信息

目的探讨哇巴因诱导人乳腺癌细胞MCF-7发生自噬的作用以及分子机制。方法 MTT法和克隆形成实验测定哇巴因对MCF-7细胞增殖活力及克隆形成能力的影响,吖啶橙染色结合荧光显微镜及流式细胞术观测细胞内形态的变化及FL3/FL1荧光强度比值,蛋白质印迹法检测细胞内抗微管相关蛋白1轻链3(Light chain 3,LC3)-Ⅱ及p62蛋白表达水平的变化,流式细胞术检测细胞内活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)水平的变化。结果哇巴因处理MCF-7细胞24h后半数抑制浓度(IC50)为(37.1±9.0)nmol/L。25nmol/L哇巴因处理12、24、48和72h后细胞存活率组间F=12.787,P<0.001;与对照组比较差异均有统计学意义,P值均<0.01。哇巴因处理2周后给药组较对照组相对克隆形成率降至(6.03±1.51)%,差异有统计学意义,F=635.800,P<0.001。吖啶橙染色及蛋白质印迹结果显示,经25nmol/L哇巴因处理48h后,胞质中出现呈亮红色荧光的酸性囊泡,并伴随LC3-Ⅱ呈时间依赖性的蓄积及p62表达的下降;在12、24和48h时,相对FL3/FL1比值组间F=62.226,P<0.001;与对照组比较差异均有统计学意义,P值均<0.05。哇巴因能同时引起细胞内ROS水平呈时间依赖性升高;0.5、1、2、4、6、12和24h时ROS水平组间F=112.901,P<0.001;与对照组比较,除0.5h组差异无统计学意义外,其余各组均差异有统计学意义,P值均<0.05;给药同时使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)后,联合给药组较给药组相对ROS水平降低至(101.2±17.5)%,与给药组比较差异有统计学意义,F=185.870,P<0.001;并且LC3-Ⅱ表达水平随之下降,而IC50值增加为(81.4±4.5)nmol/L,差异有统计学意义,F=57.610,P<0.01。结论哇巴因能够诱导人乳腺癌MCF-7细胞发生自噬,其作用机制可能与促进细胞内ROS生成有关。

关键词：哇巴因人乳腺癌细胞自噬抗肿瘤作用活性氧自由基

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EZH2与力达霉素诱导人结肠癌细胞衰老的关系研究

EZH2与力达霉素诱导人结肠癌细胞衰老的关系研究

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第八届中国肿瘤学术大会暨第十三届海峡两岸肿瘤学术会议

作者：沙明泉李良李电东甄永苏王真中国医学科学院医药生物技术研究所

＜正＞目的 EZH2是PRC2复合物的催化亚基,具有组蛋白甲基转移酶活性,可以将组蛋白H3K27三甲基化,从而对靶基因发挥转录抑制作用。据报道,EZH2可通过负调控p16、p21等影响细胞衰老。力达霉素（Lidamycin,LDM）是烯二炔类新型抗肿瘤抗生素... 详细信息

＜正＞目的 EZH2是PRC2复合物的催化亚基,具有组蛋白甲基转移酶活性,可以将组蛋白H3K27三甲基化,从而对靶基因发挥转录抑制作用。据报道,EZH2可通过负调控p16、p21等影响细胞衰老。力达霉素（Lidamycin,LDM）是烯二炔类新型抗肿瘤抗生素,有关其诱导肿瘤细胞衰老的研究不多。

关键词：结肠癌细胞衰老 EZH2基因力达霉素

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急性缺血性脑卒中患者急性肾损伤的诊断因子研究

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安徽医学 2025年

作者：蔡增强李海乾李丽汪明泉杨松张晓磊张贺刘占营涿州市医院检验科涿州市医院神经内科

目的探究血清多配体蛋白聚糖-1（syndecan-1）、尿微量白蛋白与尿肌酐比值（ACR）对急性缺血性脑卒中（AIS）患者急性肾损伤的诊断价值。方法前瞻性选取2022年1月至2023年1月河北省涿州市医院接收的AIS患者（162例），根据24 h尿蛋白... 详细信息

目的探究血清多配体蛋白聚糖-1（syndecan-1）、尿微量白蛋白与尿肌酐比值（ACR）对急性缺血性脑卒中（AIS）患者急性肾损伤的诊断价值。方法前瞻性选取2022年1月至2023年1月河北省涿州市医院接收的AIS患者（162例），根据24 h尿蛋白定量将AIS患者分为非急性肾损伤组（112例）和急性肾损伤组（50例），另选取同时间段健康体检者162例为对照组。比较受试者血清syndecan-1、ACR水平；采用Pearson法进行AIS急性肾损伤患者血清syndecan-1、ACR水平与尿肾脏损伤分子1（KIM-1）、血尿素氮、血肌酐水平的相关性；采用多因素logistic回归分析影响因素；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析诊断价值。结果急性肾损伤组血清syndecan-1、ACR水平高于非急性肾损伤组和对照组（P <0.05）；急性肾损伤组入院时美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分、收缩压、舒张压、尿KIM-1、血尿素氮、血肌酐水平高于非急性肾损伤组（P <0.05）;Pearson相关性分析结果显示，AIS急性肾损伤患者的血清syndecan-1、ACR水平与尿KIM-1、血尿素氮、血肌酐水平均呈正相关（P <0.05）；高水平血清syndecan-1、ACR、尿KIM-1、血尿素氮、血肌酐水平为AIS患者发生急性肾损伤的独立危险因素（P <0.05）;ROC曲线显示，血清syndecan-1、ACR联合诊断AIS患者急性肾损伤的曲线下面积为0.953，高于单独诊断(Z二者联合-syndecan-1=2.294,P=0.022、Z二者联合-ACR=2.375,P=0.018)。结论血清syndecan-1、ACR在AIS急性肾损伤患者中水平升高，密切监测血清syndecan-1、ACR水平对于诊断AIS患者急性肾损伤具有一定的参考价值。

关键词：急性缺血性脑卒中急性肾损伤多配体蛋白聚糖-1 尿微量白蛋白与尿肌酐比值

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连续铸钢结晶器温度场的试验研究及其数值模拟

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铸造 2005年第2期54卷 182-186页

作者：沙明红郑贤淑大连理工大学材料系铸造研究中心辽宁大连116024

连铸钢坯过程中,结晶器处于高温钢液和高速冷却水的综合作用下,结晶器温度场的合理分布是保证连铸正常进行的关键。为得到结晶器内壁界面温度分布规律,设计了模拟结晶器工作过程的试验装置,进行了动态水流和静态水流对结晶器壁温度影响... 详细信息

连铸钢坯过程中,结晶器处于高温钢液和高速冷却水的综合作用下,结晶器温度场的合理分布是保证连铸正常进行的关键。为得到结晶器内壁界面温度分布规律,设计了模拟结晶器工作过程的试验装置,进行了动态水流和静态水流对结晶器壁温度影响的测试试验。结果表明,结晶器内壁温度趋近于冷却水温度。结合试验数据推导了结晶器界面等效导热系数,用等效导热系数处理钢液与结晶器内壁的边界传热,对连铸钢坯结晶器温度场进行数值模拟,模拟结果与有关研究结果符合。

关键词：结晶器温度场连铸数值模拟

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铝合金凝固过程柱状晶向等轴晶转变的研究

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材料热处理学报 2013年第2期34卷 120-125页

作者：侯忠霖姚山李婷沙明红辽宁科技大学材料与冶金学院辽宁鞍山114044 大连理工大学铸造工程研究中心辽宁大连116024 辽宁科技大学高温材料与镁资源工程学院辽宁鞍山114044

研究分析了不同保温温度、冷却水温等条件对铝合金等轴晶形核率、柱状晶形核率、柱状晶向等轴晶转变(CET)位置的影响规律。试验结果表明:降低保温温度、升高冷却水温,会增大等轴晶区的面积;降低冷却水温、降低保温温度会增大铸件柱状晶... 详细信息

研究分析了不同保温温度、冷却水温等条件对铝合金等轴晶形核率、柱状晶形核率、柱状晶向等轴晶转变(CET)位置的影响规律。试验结果表明:降低保温温度、升高冷却水温,会增大等轴晶区的面积;降低冷却水温、降低保温温度会增大铸件柱状晶和等轴晶的形核率。还根据获得的CET位置实验结果,讨论了国内外文献提出的CET位置判据对本研究的适用性,并针对本文的实验条件,提出了具有更高预测精度的CET转变判据。

关键词：铝合金凝固柱状晶向等轴晶转变(CET) 判据

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