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全新结构吲哚类生物碱的合成及降甘油三酯活性研究

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药学学报 2022年第2期57卷 433-440页

作者：赵丽萍程阳阳范田运曾庆轩孔维佳宋丹青汪燕翔中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

本研究首次合成3个三环[6,5,7]和6个四环[6,5,5,5]两类全新结构的吲哚类生物碱,评价了它们抑制甘油三酯活性,其中,化合物4c活性最优,IC_(50)值为6.35μmol·L^(-1),且在细胞水平具有较好的安全性。初步作用机制显示4c可能是通过激活腺... 详细信息

本研究首次合成3个三环[6,5,7]和6个四环[6,5,5,5]两类全新结构的吲哚类生物碱,评价了它们抑制甘油三酯活性,其中,化合物4c活性最优,IC_(50)值为6.35μmol·L^(-1),且在细胞水平具有较好的安全性。初步作用机制显示4c可能是通过激活腺苷酸激活蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]增加细胞内脂质代谢。研究结果为寻找抗非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)化合物提供了一类全新的先导化合物。

关键词：吲哚类生物碱合成降甘油三酯活性 AMPK

IL-6/STAT3信号通路小分子抑制剂的研究进展

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药学学报 2021年第9期56卷 2472-2484页

作者：赵丽萍宋丹青汪燕翔中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

IL-6作为一种多效性的细胞因子,在体内参与多种生理活动。IL-6通过多种机制在慢性炎症、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病的生理和病理过程中发挥着重要作用,目前IL-6/IL-6R靶向抑制剂已被证明能够改善类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节... 详细信息

IL-6作为一种多效性的细胞因子,在体内参与多种生理活动。IL-6通过多种机制在慢性炎症、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病的生理和病理过程中发挥着重要作用,目前IL-6/IL-6R靶向抑制剂已被证明能够改善类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎等部分炎症性疾病。IL-6与特定受体结合后激活下游JAK/STAT3信号通路,异常激活的STAT3常出现在多种类型的恶性肿瘤中,参与肿瘤的发生和发展。另外,有研究表明IL-6为COVID-19患者相关的细胞因子风暴中的关键因子。IL-6/STAT3通路在多个复杂疾病中的生理参与过程使得该通路成为药物发现的研究热点,本文概述了关于IL-6/STAT3信号通路小分子抑制剂的最新研究进展,尤以2017年后为主,旨在为之后相关药物的研发工作提供参考。

关键词： IL-6 STAT3 炎症性疾病抗肿瘤小分子抑制剂

N-芳乙基异喹啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

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药学学报 2012年第2期47卷 200-205页

作者：汪燕翔赵午莉毕重文李阳彪邵荣光宋丹青中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

本研究采用一种简便的新方法设计合成了一系列全新结构的N-芳乙基异喹啉衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行了评价。其中化合物9a表现出较强的抗肿瘤活性,对人肝癌HepG2和大肠癌HCT116细胞的IC50值分别为2.52和1.99μ***–1。初步作用机... 详细信息

本研究采用一种简便的新方法设计合成了一系列全新结构的N-芳乙基异喹啉衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行了评价。其中化合物9a表现出较强的抗肿瘤活性,对人肝癌HepG2和大肠癌HCT116细胞的IC50值分别为2.52和1.99μ***–1。初步作用机制显示,9a可以将HepG2细胞周期阻滞于S期,使细胞增殖受阻,达到抗肿瘤效果。

关键词： N-芳乙基异喹啉抗肿瘤构效关系

慢性稳定期住院精神分裂症患者始动性功能护理干预效果分析

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全科医学临床与教育 2016年第3期14卷 350-352页

作者：汪燕翔金华市第二医院精神科浙江金华321000

精神分裂症易向慢性化发展,慢性精神分裂症临床表现为幻觉、情感不协调,思维散漫,意志要求减退及妄想等,病情常反复发作等^（[1^3]）。流行病学调查研究发现,慢性精神分裂症发病率呈上升趋势,严重影响了患者生活质量和社会功能^（[4^6]... 详细信息

精神分裂症易向慢性化发展,慢性精神分裂症临床表现为幻觉、情感不协调,思维散漫,意志要求减退及妄想等,病情常反复发作等^（[1^3]）。流行病学调查研究发现,慢性精神分裂症发病率呈上升趋势,严重影响了患者生活质量和社会功能^（[4^6]）。始动性功能包括自我服务性行为的始动性与社会活动的始动性（如求职活动、运用社会各种设施、书信往来等）。

关键词：稳定期情感不协调社会功能护理干预生活质量性功能流行病学调查一般精神病理思维贫乏慢性化

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9-取代巴马汀衍生物抗幽门螺杆菌活性研究

药学学报 2020年第6期55卷 1237-1244页

作者：范田运庞晶曾庆轩汪燕翔游雪甫宋丹青中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所、北京市抗感染重点实验室北京100050 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

本研究共设计合成了15个9-取代巴马汀(palmatine,1,异喹啉生物碱类)衍生物,首次评价了其体外抗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)活性。初步构效关系表明9-位引入适当的二级胺取代基利于抗菌活性提高。其中,代表性化合物5a对部分甲硝... 详细信息

本研究共设计合成了15个9-取代巴马汀(palmatine,1,异喹啉生物碱类)衍生物,首次评价了其体外抗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)活性。初步构效关系表明9-位引入适当的二级胺取代基利于抗菌活性提高。其中,代表性化合物5a对部分甲硝唑耐药菌株显示较好活性,最低抑菌浓度(MICs)值为4μg·mL^-1,优于先导物1。另外,5a显示良好安全性,口服LD50>1000 mg·kg^-1。分子对接实验结果提示,化合物5a可能通过作用于Hp脲酶而发挥抑菌作用。本研究结果为巴马汀类衍生物发展成一类新颖抗Hp联合用药组分提供了重要科学数据。

关键词： 9-取代巴马汀幽门螺杆菌构效关系分子对接

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盐酸苯达莫司汀的合成

中国新药杂志 2007年第23期16卷 1960-1961,1970页

作者：高丽梅汪燕翔宋丹青中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

目的:合成盐酸苯达莫司汀。方法:以2,4-二硝基氯苯为起始原料,经取代、还原、酰化、环合、还原、取代、水解、成盐等9步反应制得目标化合物。结果:目标化合物的质谱、核磁共振氢谱、红外光谱均与文献报道相吻合,总收率为33.5%。结论:本... 详细信息

目的:合成盐酸苯达莫司汀。方法:以2,4-二硝基氯苯为起始原料,经取代、还原、酰化、环合、还原、取代、水解、成盐等9步反应制得目标化合物。结果:目标化合物的质谱、核磁共振氢谱、红外光谱均与文献报道相吻合,总收率为33.5%。结论:本路线操作简单,成本较低,适合工业化生产。

关键词：盐酸苯达莫司汀抗肿瘤药物合成

新型环化小檗碱衍生物的设计合成及抗MRSA活性研究

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药学学报 2018年第6期53卷 887-894页

作者：范田运胡欣欣汪燕翔唐胜游雪甫宋丹青中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京市抗感染重点实验室北京100050

本研究组前期工作中首次发现全新结构骨架9-乙酰氧基环化小檗碱(1)具有独特的抗对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)/耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性(MRSA),MIC为1~16μg·m L-1。本研究以1为先导物,以抗菌活性为导向,针对分子中多个... 详细信息

本研究组前期工作中首次发现全新结构骨架9-乙酰氧基环化小檗碱(1)具有独特的抗对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)/耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性(MRSA),MIC为1~16μg·m L-1。本研究以1为先导物,以抗菌活性为导向,针对分子中多个结构片段设计合成了14个不同类型的环化小檗碱(CBBR)衍生物,包括小檗碱与白屈菜红碱衍生物。构效关系分析表明:(1)E环为活性必需片段;(2)移除B环后,抗MRSA活性有所降低,但对VRE活性提高;(3)9-位引入适当的刚性基团有利于活性提高。其中,化合物9a对标准与临床分离的MSSA/MRSA菌株的活性明显优于先导物1,MIC值介于0.5~1μg·m L-1之间,提示其作用机制可能与临床抗菌药不同。另外,9a的体外药代稳定性优于先导物1,值得进一步研究。研究结果为此类化合物发展成一类新型抗MRSA候选物提供了关键的科学数据。

关键词：环化小檗碱白屈菜红碱抗菌活性 MRSA 耐药构效关系

全新骨架环化小檗碱衍生物抗MRSA活性研究

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药学学报 2019年第9期54卷 1627-1635页

作者：范田运杨元帅胡辛欣汪燕翔游雪甫宋丹青中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京市抗感染重点实验室

本研究基于课题组前期工作,以自主构建的环化小檗碱为母核,继续延伸设计合成了15个不同结构类型的全新环化小檗碱衍生物,并通过革兰氏阳性菌的测定,丰富了此类化合物的构效关系:①C环为必需片段;②7,8-和8,13-双取代衍生物活性弱于相应... 详细信息

本研究基于课题组前期工作,以自主构建的环化小檗碱为母核,继续延伸设计合成了15个不同结构类型的全新环化小檗碱衍生物,并通过革兰氏阳性菌的测定,丰富了此类化合物的构效关系:①C环为必需片段;②7,8-和8,13-双取代衍生物活性弱于相应单取代衍生物或者相当。化合物9a对临床棘手的耐甲氧西林金黄葡球菌/中介耐万古霉素金黄葡球菌菌株活性明显优于左氧氟沙星, MIC值达1~2μg·mL-1。体外代谢实验表明9a对血浆和肝微粒体的稳定性良好。分子对接显示其可能通过靶向细菌Topo IV的ParE亚基发挥抗MRSA活性,与临床现有抗菌药作用位点均不同。本研究结果为此类化合物发展成一类新型抗MRSA化合物提供了重要的科学数据。

关键词：环化小檗碱抗菌活性 MRSA 构效关系分子对接

基于阻断IL-6/STAT信号通路的全新小檗碱衍生物的设计、合成及其抗炎作用评价

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药学学报 2017年第12期52卷 1895-1902页

作者：曾庆轩张娜邓洪斌宋丹青蒋建东汪燕翔中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

白介素-6(IL-6)/转录激活因子(STAT)信号通路的活化与动脉粥样硬化(AS)的发生发展密切相关。本研究以我国天然产物单体盐酸小檗碱(BBR)为先导物,通过在其3-位或/和9-位引入不同类型的侧链基团,设计合成了一系列全新结构BBR衍生物,并对... 详细信息

白介素-6(IL-6)/转录激活因子(STAT)信号通路的活化与动脉粥样硬化(AS)的发生发展密切相关。本研究以我国天然产物单体盐酸小檗碱(BBR)为先导物,通过在其3-位或/和9-位引入不同类型的侧链基团,设计合成了一系列全新结构BBR衍生物,并对其抑制IL-6诱导的STAT1/3的磷酸化进行了评价。构效关系表明,3-位或9-位引入刚性结构有利于活性提高,其中,化合物2b和9显示出最优的抑制活性。进一步研究提示,化合物2b和9通过激活HUVEC细胞中AMPK活性,抑制IL-6诱导的STAT1和STAT3磷酸化。研究结果显示,BBR衍生物通过AMPK途径抑制IL-6/STAT信号通路介导的炎症反应,为此类化合物发展成为抗AS候选物提供了有益的科学数据。

关键词：小檗碱动脉粥样硬化构效关系 IL-6 STAT-1 3