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基于集成机器学习和分子对接方法筛选新型的BTK抑制剂

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科学技术与工程 2024年第22期24卷 9445-9455页

作者：孙丽丽汪子肖陈琴孙耀董海燕西安交通大学第一附属医院药学部西安710061 西安交通大学附属红会医院药学部西安710054 兰州大学药学院兰州730020

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton􀆳s tyrosine kinase,BTK)在B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病等多种生物学过程中发挥重要作用,因此,抑制BTK是治疗多种疾病的一种有效策略。为了开发一种基于机器学习的虚拟筛选方法,以识别潜在的BTK抑制剂。首先... 详细信息

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton􀆳s tyrosine kinase,BTK)在B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病等多种生物学过程中发挥重要作用,因此,抑制BTK是治疗多种疾病的一种有效策略。为了开发一种基于机器学习的虚拟筛选方法,以识别潜在的BTK抑制剂。首先,通过收集了一个由3499个活性BTK抑制剂和7927个非活性化合物组成的数据集,并使用3种分子描述符和6个机器学习算法构建了18个分类模型和2种集成分类模型。模型性能评估显示,基于直径为4的扩展连接指纹(extended-connectivity fingerprint with diameter 4,ECFP4)描述符和深度神经网络(deep neural network,DNN)、随机森林(random forest,RF)、支持向量机(support vector machine,SVM)算法构建的集成模型更加准确可靠。接着,利用最佳集成模型从ZINC数据库中的5×10^(6)个分子中筛选出93个潜在的新型的BTK抑制剂,通过分子对接进一步分析它们与BTK蛋白晶体的结合模式。最终筛选出6个具有高亲和力的BTK抑制剂,它们能与活性口袋中的关键的氨基酸残基Thr474、Glu475、Met477、Cys481和Asp539等形成稳定的氢键相互作用。预测的吸收、分布、代谢、排泄和毒性(absorption,distribution,metabolism,excretion and toxicity,ADMET)参数表明这些候选化合物具有良好的药代动力学参数和安全性。分子动力学模拟进一步说明了这些化合物能与BTK蛋白稳定结合,有望成为开发新型BTK抑制剂的先导化合物。

关键词：机器学习 BTK抑制剂虚拟筛选分子对接分子描述符

蛋白降解靶向嵌合体在抗肿瘤治疗中的研究进展

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中国新药与临床杂志 2023年第7期42卷 428-435页

作者：汪子肖李永生范婷张玲杨红毕学苑西安交通大学附属红会医院陕西西安710054

随着蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的发展,利用蛋白质降解机制来降解致癌蛋白的治疗策略取得了突破性进展。PROTAC能通过多聚泛素化-蛋白酶体途径诱导致病蛋白降解,有望克服传统肿瘤抑制剂易脱靶或靶标突变带来的耐药性等问题。近年来,多... 详细信息

随着蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的发展,利用蛋白质降解机制来降解致癌蛋白的治疗策略取得了突破性进展。PROTAC能通过多聚泛素化-蛋白酶体途径诱导致病蛋白降解,有望克服传统肿瘤抑制剂易脱靶或靶标突变带来的耐药性等问题。近年来,多款PROTAC小分子降解剂相继进入Ⅰ期或Ⅱ期临床试验,如何通过优化其分子结构及探索新靶点来开发更多临床有效的PROTAC小分子降解剂已成为新热点。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体泛素蛋白连接酶类分子结构抗肿瘤活性

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miR-483-3p增强胰腺癌对吉西他滨敏感性及分子机制研究

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大连理工大学学报 2025年第1期65卷 30-37页

作者：刘青肖桂山大连理工大学化工学院辽宁大连116024

吉西他滨耐药限制了其对胰腺癌的治疗效果,而传统化学药物无法有效克服吉西他滨对胰腺癌的耐药.研究表明,microRNA(miRNA)的异常表达与肿瘤发生、发展和化疗耐药性有关.对miR-483-3p在胰腺癌吉西他滨耐药中的作用和潜在机制进行了研究.q... 详细信息

吉西他滨耐药限制了其对胰腺癌的治疗效果,而传统化学药物无法有效克服吉西他滨对胰腺癌的耐药.研究表明,microRNA(miRNA)的异常表达与肿瘤发生、发展和化疗耐药性有关.对miR-483-3p在胰腺癌吉西他滨耐药中的作用和潜在机制进行了研究.qPCR结果显示miR-483-3p在胰腺癌耐药细胞中显著下调.miR-483-3p minics瞬时转染显著提高了耐药细胞内miR-483-3p的表达水平,显著减弱了耐药细胞的增殖、迁移、转移和侵袭能力,恢复了吉西他滨的反应性.Western blot结果显示miR-483-3p抑制PI3K和p-AKT蛋白的表达水平,抑制Bcl2蛋白表达,促进Bax、Bad和cleaved-Caspase-3蛋白表达,促进细胞凋亡进程.总之,研究结果表明miR-483-3p通过抑制PI3K/AKT信号通路促进细胞凋亡,增加胰腺癌对吉西他滨的敏感性,miR-483-3p可能是吉西他滨耐药胰腺癌患者的潜在治疗策略.

关键词： miR-483-3p 胰腺癌吉西他滨耐药性 miRNA

基于“多关节肌螺旋平衡链”理论浮针治疗颈性眩晕的临床疗效及对椎动脉血流速度的影响

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中国针灸 2025年第01期 13-18页

作者：龚萌刘志祥李沛肖仁焱贾鹏郭鸿晋松成都中医药大学针灸推拿学院成都中医药大学养生康复学院成都中医药大学附属医院康复科

目的：观察基于“多关节肌螺旋平衡链”理论浮针治疗颈性眩晕（CV）的临床疗效及对椎动脉血流速度的影响。方法：将60例CV患者随机分为浮针组和药物组，各30例。浮针组于大椎穴行浮针治疗，扫散后留置软管5 min，隔日1次，每周3次，治疗... 详细信息

目的：观察基于“多关节肌螺旋平衡链”理论浮针治疗颈性眩晕（CV）的临床疗效及对椎动脉血流速度的影响。方法：将60例CV患者随机分为浮针组和药物组，各30例。浮针组于大椎穴行浮针治疗，扫散后留置软管5 min，隔日1次，每周3次，治疗3周；药物组给予口服甲磺酸倍他司汀片、双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊治疗，连续服用3周。分别于治疗前后及治疗结束后1个月随访观察两组患者眩晕障碍量表（DHI）、视觉模拟量表（VAS）评分，于治疗前后采用经颅多普勒超声检测椎动脉血流速度，并于治疗后评定两组临床疗效。结果：治疗后及随访时，两组患者DHI各分项评分及总分均较治疗前降低（P<0.05）；治疗后两组患者VAS评分及随访时浮针组患者VAS评分较治疗前降低（P<0.05）。治疗后及随访时，浮针组患者DHI躯体评分、总分及VAS评分均低于药物组（P<0.05）；随访时，浮针组患者DHI情绪和功能评分低于药物组（P<0.05）。治疗后，两组患者双侧椎动脉平均血流速度均高于治疗前（P<0.05），且浮针组高于药物组（P<0.05）。浮针组总有效率为100.0%(30/30)，高于药物组的73.3%(22/30,P<0.05)。结论：基于“多关节肌螺旋平衡链”理论的浮针疗法可有效减轻CV患者眩晕症状和颈部疼痛程度，提高患者椎动脉血流速度，有较好的远期疗效。

关键词：颈性眩晕浮针多关节肌螺旋平衡链椎动脉血流动力学随机对照试验

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经皮椎体成形联合椎弓根强化治疗重度骨质疏松性椎体骨折的有限元分析

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中国组织工程研究 2025年第15期29卷 3089-3094页

作者：李红桃潘泓宇雷杨肖常明西南医科大学附属中医医院脊柱外科四川省泸州市646000

背景:椎弓根内骨水泥灌注联合椎体成形已被用于治疗Kummell病和椎弓根溶骨性转移瘤等疾病,但该手术方式对相邻椎体及椎间盘的影响尚不明确。目的:应用三维有限元模型探讨经皮椎体成形联合椎弓根强化术治疗重度骨质疏松性椎体骨折对邻近... 详细信息

背景:椎弓根内骨水泥灌注联合椎体成形已被用于治疗Kummell病和椎弓根溶骨性转移瘤等疾病,但该手术方式对相邻椎体及椎间盘的影响尚不明确。目的:应用三维有限元模型探讨经皮椎体成形联合椎弓根强化术治疗重度骨质疏松性椎体骨折对邻近节段椎体以及椎间盘相关生物力学的影响。方法:选择1位已完成经皮椎体成形联合椎弓根强化术的重度骨质疏松性椎体骨折(L1)女性患者,并提取其术前及术后的CT文件,研究范围为T_(12)-L_(2)(包括伤椎、邻近椎体和椎间盘)。通过Mimics、SolidWorks和Geomagic等软件分别建立了术前、术后三维脊柱功能单元的有限元模型。在T_(12)上终板垂直方向加载500 N力矩和10 N·m旋转力矩,模拟前屈、后伸、侧屈和旋转等运动方位,分析手术前后相邻节段椎体终板和椎间盘的应力变化情况。结果与结论:①成功建立了术前和术后脊柱功能单元的三维有限元模型;②通过计算得出,在模拟载荷下,术后T_(12)下终板应力分布更均匀且最大应力值减小,与术前相比无显著差异(P>0.05);术后L_(2)上终板应力分布更均匀且最大应力与术前无显著差异(P>0.05);同样,术后T_(12)/L_(1)、L_(1)/L_(2)椎间盘应力分布也更均匀且最大应力值均显著减小(P<0.05);③因此,经皮椎体成形联合椎弓根强化能够有效改善术后相邻椎体终板和椎间盘的应力分布,并能够减小应力,最终降低术后再骨折风险以及显著延缓椎间盘退变。

关键词：椎弓根强化骨质疏松性椎体骨折椎体成形应力有限元模型骨水泥

单一及多组分混合物绿松石仿制品的光谱学特征研究

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光谱学与光谱分析 2025年第1期45卷 183-190页

作者：杨池玉汪田田张维肖汤维茜同济大学浙江学院浙江嘉兴314051

对市场新出现的一类仿制品进行了拉曼光谱、红外光谱、化学成分、紫外-可见-近红外吸收光谱分析,对其主要谱学特征进行了归纳总结。结果表明这类仿制品主要由重晶石、三水铝石、方解石粉末单一组分或多组分混合压制再经环氧树脂类或丙... 详细信息

对市场新出现的一类仿制品进行了拉曼光谱、红外光谱、化学成分、紫外-可见-近红外吸收光谱分析,对其主要谱学特征进行了归纳总结。结果表明这类仿制品主要由重晶石、三水铝石、方解石粉末单一组分或多组分混合压制再经环氧树脂类或丙烯酸酯类有机物胶结,并经人工染剂染色而成。红外光谱显示:单一矿物组分仿制品和绿松石差异明显,重晶石仿制品显示[SO_(4)]^(2-)的1078 cm^(-1)吸收峰等,方解石仿制品显示[CO_(3)]^(2-)的1476±cm^(-1)吸收峰等;多组分仿制品可见综合了多种矿物特征的吸收光谱,谱学特征复杂。根据缺失水峰,或仅显示三水铝石结构水OH-导致的3623、3528、3472和3388 cm^(-1)吸收峰,指纹区显示[SO_(4)]^(2-)、[CO_(3)]^(2-)相关吸收峰,可初步区分于绿松石。显微拉曼光谱测试结果表明多组分仿制品的不同测试位置矿物组成不同,可分别测试到三水铝石(3360、3432、3522、3614 cm^(-1))、重晶石(989 cm^(-1))、方解石(1088 cm^(-1))的特征峰,结合显微拉曼光谱及化学分析结果可进一步确认仿制品的具体矿物组成。紫外-可见-近红外吸收光谱表明样品均经人工染剂染色,显示633±、713±nm吸收宽峰或610±、675±nm吸收宽峰。

关键词：三水铝石重晶石方解石振动光谱微区分析

生长方位量化联合S-Detect技术对乳腺癌腋窝淋巴结转移的预测价值

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实用医学杂志 2025年第1期 100-107页

作者：邓雅倩李文肖徐泽林马金梅杜婷婷刘文李军石河子大学第一附属医院超声科国家卫健委中亚高发病防治重点实验室

目的探讨乳腺肿块生长方位量化联合S-Detect技术对预测乳腺癌腋窝淋巴结（ALN）转移的价值。方法收集2023年3月至2024年10月于医院住院的163例乳腺癌患者资料，依据ALN病理结果分为转移组（n=62）与未转移组（n=101）。所有患者术前... 详细信息

目的探讨乳腺肿块生长方位量化联合S-Detect技术对预测乳腺癌腋窝淋巴结（ALN）转移的价值。方法收集2023年3月至2024年10月于医院住院的163例乳腺癌患者资料，依据ALN病理结果分为转移组（n=62）与未转移组（n=101）。所有患者术前行常规超声及S-Detect检查。采用单因素和多因素回归分析各观察指标与ALN转移的相关性，筛选出有意义的指标并建立logistic回归预测模型，采用受试者工作特征（ROC）曲线评价该模型的预测价值。结果单因素分析显示，肿块的最大径、边界、边缘、钙化、方位角、血流在两组间的差异有统计学意义（P <0.05）。多因素分析结果显示钙化、边界、方位角、边缘、最大径是预测ALN状态的独立危险因素（P <0.05）。依此构建的logistic回归预测模型：Y=-7.995+2.299×最大径+1.171×边界+2.137×边缘+1.397×钙化+0.034×方位角。该联合预测模型的AUC为0.869，均大于各独立影响因素的AUC(P <0.05)，联合预测模型与病理结果的一致性良好（Kappa=0.701,P <0.05）。结论量化乳腺肿块的方位角有助于预测ALN转移，并增强对非平行取向的解释和应用。乳腺肿块生长方位量化联合S-Detect技术对乳腺癌ALN转移具有较好的预测价值，可以给个性化治疗提供参考依据。

关键词：常规超声 S-Detect技术乳腺癌乳腺癌腋窝淋巴结生长方位量化

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医院血流感染病原菌分布构成及MALDI-TOF MS在快速鉴定病原菌中的价值分析

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中国病原生物学杂志 2025年第1期 71-76页

作者：肖铟刘沫然齐齐哈尔医学院附属第三医院肿瘤一科齐齐哈尔医学院附属第三医院检验中心

目的探讨医院血流感染病原菌种类及基质辅助激光解析电离飞行时间质谱仪(MALDI-TOF MS)技术在病原菌快速识别中的应用。方法收集2022-2023年本院血流感染患者的血培养阳性标本234份，对分离出的病原菌进行种类鉴定及药敏试验。通过细... 详细信息

目的探讨医院血流感染病原菌种类及基质辅助激光解析电离飞行时间质谱仪(MALDI-TOF MS)技术在病原菌快速识别中的应用。方法收集2022-2023年本院血流感染患者的血培养阳性标本234份，对分离出的病原菌进行种类鉴定及药敏试验。通过细胞分离液(Percoll液)密度梯度离心法(简称Percoll分离法)与十二烷基硫酸钠(SDS)沉淀法联合MALDI-TOF MS法直接鉴定提取物，将鉴定结果与传统血培养结果进行比较，对比两种不同前处理方式联合MALDI-TOF MS对病原菌的鉴定效率。结果在234份血培养阳性标本中，主要分离自消化科病房(21.37%,50/234),其次为呼吸科病房(14.10%,33/234)。从234份血培养阳性标本中分离出234株病原菌，包括177株革兰阴性菌(75.64%)和57株革兰阳性菌(24.36%)。在革兰阴性菌中，大肠埃希菌103株(44.02%),占比最高，其次为肺炎克雷伯菌44株(18.80%)。革兰阳性菌中，金黄色葡萄球菌23株(9.83%),占比最高，其他菌株数量较少。大肠埃希菌对氨苄西林/舒巴坦、头孢呋辛、环丙沙星、左氧氟沙星、复方新诺明、庆大霉素耐药率超50%,对哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星耐药率低于10%。肺炎克雷伯菌对头孢呋辛、环丙沙星耐药率超50%,对哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星耐药率低于10%。两者对氨苄西林/舒巴坦、复方新诺明、庆大霉素耐药率差异显著(P0.05)。金黄色葡萄球菌对青霉素G等耐药率超50%,对莫西沙星等耐药率较低，未发现对利奈唑胺、万古霉素耐药。与传统培养法对比，Percoll分离法联合MALDI-TOF MS快速鉴定的准确率为93.59%,革兰阴性菌鉴定结果准确率为94.92%,革兰阳性菌鉴定结果准确率为89.47%。SDS沉淀法联合MALDI-TOF MS快速鉴定的准确率为76.5%,革兰阴性菌鉴定结果准确率为80.23%,革兰阳性菌鉴定结果准确率为64.91%。Percoll分离法联合MALDI-TOF MS快速鉴定的病原菌的准确率显著高于SDS沉淀法联合MALDI-TOF MS,其中对革兰阴性菌、革兰阳性菌、肺炎克雷伯菌、人葡萄球菌的鉴定准确率差异有统计学意义(P<0.05)。结论本研究血流感染阳性标本主要分离自消化科病房，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主要病原菌，其耐药性监测显示对常见抗生素存在不同程度耐药。Percoll分离法联合MALDI-TOF MS快速鉴定的病原菌的准确率显著优于SDS沉淀法，为临床快速、准确诊断血流感染提供了有力支持。

关键词：血流感染病原菌细胞分离法十二烷基硫酸钠沉淀法基质辅助激光解析电离飞行时间质谱

新质生产力发展与应用型人才培养:价值意蕴、现实境遇与路径探赜

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北京联合大学学报 2025年第1期39卷 40-46页

作者：肖章柯林妍梅刘佳北京联合大学教务处北京100101

发展新质生产力为应用型人才培养带来新机遇并提出新要求。通过厘清新质生产力蕴含的教育价值内涵,强调人才是新质生产力发展的核心要素,分析新质生产力背景下应用型人才培养的现状与问题,从革新高校人才培养理念、优化学科专业布局、... 详细信息

发展新质生产力为应用型人才培养带来新机遇并提出新要求。通过厘清新质生产力蕴含的教育价值内涵,强调人才是新质生产力发展的核心要素,分析新质生产力背景下应用型人才培养的现状与问题,从革新高校人才培养理念、优化学科专业布局、重塑应用型人才培养目标、更新教学内容与方法、助力学习方式蝶变、创新评价理念与方法等方面,提出适应新质生产力发展的新时代应用型人才培养路径,从而为新质生产力的快速发展提供新型劳动者要素支撑。

关键词：新质生产力应用型人才培养教育强国人工智能科技创新