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Rho激酶抑制剂的理论研究

Rho激酶抑制剂的理论研究

作者：段永斌上海应用技术大学

学位级别：硕士

近年来,Rho激酶（ROCK）已成为治疗青光眼、心血管疾病、神经系统疾病和肿瘤等疾病的重要靶蛋白。在高活性苯并唑类ROCK抑制剂的研究中,我们以34个色满-苯并唑类ROCK2抑制剂为数据集,运用3D-QSAR模型比较分子场分析（CoMFA）和比较分子... 详细信息

近年来,Rho激酶（ROCK）已成为治疗青光眼、心血管疾病、神经系统疾病和肿瘤等疾病的重要靶蛋白。在高活性苯并唑类ROCK抑制剂的研究中,我们以34个色满-苯并唑类ROCK2抑制剂为数据集,运用3D-QSAR模型比较分子场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）进行研究,采用偏最小二乘分析法评价模型,通过模型的三维等势场包括:立体,静电,疏水和氢键供/受体的分析,表明在色满-苯并唑类化合物的色满区域引入疏水性基团有利于ROCK2抑制活性。选取模型中3个不同活性的苯并噻唑类衍生物,通过分子对接和分子动力学模拟得到它们与ROCK2蛋白形成的稳定复合物,通过它们在蛋白口袋中的不同结合模式揭示了它们的结构-活性关系（SAR）。接着MM-GB/SA结合自由能研究表明与吡唑环形成稳定氢键相互作用的Glue170和Met172,与色满环部分形成疏水作用的重要残基Gly101,Ala102,Phe103,Glu105,Val106,Leu221和Phe136对苯并噻唑类化合物的高活性起到重要作用,与3D-QSAR结论相吻合。最后,结合3D-QSAR,分子对接和分子模拟的研究结果,我们设计并合成了3类共10个高活性的苯并噻唑类似物（D1-D10）,这部分研究为高活性ROCK抑制剂的设计提供了一定的理论指导。在ROCK2与ROCK1亚型选择性抑制剂的研究中。首先,通过对高选择性抑制剂KD025的分子对接和分子动力学模拟,我们推测了KD025高选择性的原因主要是由于化合物在不同亚型的ROCK蛋白结合口袋中的疏水作用力不同。接下来的分子动力学模拟中,自由能计算结果与实验测试结果相一致,能量分解表明蛋白的P-loop环周围残基Gly101,Ala102,Phe103,Gly104,Glu105和Val106对KD025的选择性具有重要影响。这部分研究为高效ROCK亚型选择性抑制剂的设计提供更多思路。

关键词： ROCK抑制剂 3D-QSAR 分子对接结合自由能苯并噻唑类似物色满衍生物

基于分子对接和自由能计算的高活性苯并噻唑类ROCK抑制剂的设计、合成和生物学评价

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高等学校化学学报 2017年第9期38卷 1568-1577页

作者：段永斌殷燕孟凡丽赵连花刘玉坤袁哲冯阳波上海应用技术大学化学与环境工程学院上海201418 斯克里普斯研究所转化医学研究所药物化学弗罗里达州33458

以3个已报道的苯并噻唑类Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶(ROCK)抑制剂(化合物1~3)为研究对象,经分子动力学模拟获得其在ROCK2蛋白结合口袋中的稳定结合构象,通过分子对接结果从氨基酸角度初步揭示了此类抑制剂的结构-活性关系(SAR);然后,对... 详细信息

以3个已报道的苯并噻唑类Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶(ROCK)抑制剂(化合物1~3)为研究对象,经分子动力学模拟获得其在ROCK2蛋白结合口袋中的稳定结合构象,通过分子对接结果从氨基酸角度初步揭示了此类抑制剂的结构-活性关系(SAR);然后,对这3个抑制剂进行MM/GBSA结合自由能(ΔG_(bind))研究,结合自由能计算可知ΔG_(bind)与化合物活性之间具有良好的相关性,且范德华作用能(ΔG_(VDW))对ΔG_(bind)的贡献最大.通过自由能分解获得了对于高活性抑制剂具有重要影响的关键残基.最后,根据分子对接和自由能研究结果设计并合成了3类新型苯并噻唑类似物(D1~D10).生物学评价结果表明,这10个化合物分别具有11~288 nmol/L(ROCK1)和2~105 nmol/L(ROCK2)的抑制活性.其中,化合物D3~D5在人肝微粒体代谢研究中展现出比已报道化合物更高的代谢稳定性.本研究不仅为高活性ROCK抑制剂的设计提供了理论指导,也为ROCK的应用研究提供了一系列结构新颖的高活性抑制剂.

关键词： ROCK抑制剂分子对接分子动力学模拟自由能计算苯并噻唑类似物

毕节烟区烟叶机械化生产的制约因素及发展对策

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贵州农机化 2012年第2期 16-17页

作者：段永斌毕节市农业机械研究所

论述了毕节山区发展烟叶机械化的重要意义,分析了山区烟叶生产机械化的发展现状及存在的问题,提出了烟叶生产机械化的发展对策。

关键词：烟叶生产机械化制约因素发展对策

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商洛市松扁叶蜂发生情况及防治措施

农技服务 2020年第9期37卷 77-78页

作者：段永斌孟健商洛市森林防火应急中心陕西商洛726000

为商洛市开展松扁叶蜂防治提供参考,介绍了商洛市松扁叶蜂的生活史与发生情况,不同方式防治松扁叶蜂的效果,防治松扁叶蜂采取的措施。

关键词：松扁叶蜂防治措施商洛

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中国武术段位制海外推广现状及对策研究

中国武术段位制海外推广现状及对策研究

从课程建设角度思考小学武术教学发展的困境与出路

2015第十届全国体育科学大会

作者：段永斌于昕北京体育大学

＜正＞1研究目的随着武术的国际化发展,目前国际武术联合会会员已经有141个,我们应借此机遇大力开展武术段位制的海外推广工作。目前武术段位制在海外推广工作开展的并不顺利。本文旨在通过对武术段位制在国内外推广工作的研究,了解武...

＜正＞1研究目的随着武术的国际化发展,目前国际武术联合会会员已经有141个,我们应借此机遇大力开展武术段位制的海外推广工作。目前武术段位制在海外推广工作开展的并不顺利。本文旨在通过对武术段位制在国内外推广工作的研究,了解武术段位制在海外的推广现状以及面临的问题,同时借鉴在国内的推广经验,以期找到适合在海外发展的推广方式,能够为武术段位制海外推广工作提出意见和建议。

关键词：

来源： cnki会议评论

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