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肌巨蛋白基因新位点突变致遗传性肌病伴早期呼吸衰竭1例并文献复习

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解放军医学杂志 2024年第6期49卷 651-655页

作者：熊明秀张静电子科技大学医学院四川成都610054 四川省医学科学院·四川省人民医院呼吸与危重症医学科四川成都610072

目的报道1例遗传性肌病伴早期呼吸衰竭(HMERF)的临床病理特征、基因突变位点、诊断与治疗情况并进行文献复习,以提高对该病的认识。方法回顾性分析2021年4月四川省人民医院收治的以呼吸衰竭为首发表现的遗传性肌病1例的临床资料、影像... 详细信息

目的报道1例遗传性肌病伴早期呼吸衰竭(HMERF)的临床病理特征、基因突变位点、诊断与治疗情况并进行文献复习,以提高对该病的认识。方法回顾性分析2021年4月四川省人民医院收治的以呼吸衰竭为首发表现的遗传性肌病1例的临床资料、影像学检查、组织病理和基因测序结果,以及诊断与治疗情况。结合文献报道总结中国HMERF患者的临床特征。结果本病例表现为四肢无力、呼吸困难进行性加重,肌肉MRI显示小腿腓肠肌内侧头选择性脂肪浸润;肌巨蛋白(TTN)基因的两个突变位点来自双亲,分别为341外显子c.94828G>A(P.a31610t)和50外显子c.14915C>T(P.S.4972L),诊断为HMERF;采用支持性治疗措施。在PubMed数据库检索到近10年报道的诊断为HMERF的中国患者15例,发病年龄(26.1±17.0)岁,多为男性,均检出TTN基因突变,突变类型以c.95195C>T(p.P31732L)较多,其次为c.95134T>C(p.C31712R)。结论HMERF是由基因突变引起的罕见遗传性疾病,骨骼肌无力和呼吸肌无力是主要临床表现,临床症状可不典型,TTN基因的344外显子是常见突变位点。本病例突变位点位于TTN基因的341外显子c.94828G>A(P.a31610t)和50外显子c.14915C>T(P.S4972L),可能为HMERF的新遗传标记。

关键词：遗传性肌病伴早期呼吸衰竭肌巨蛋白基因突变

风险评分联合基因对肺癌合并静脉血栓栓塞症的预测价值

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风险评分联合基因对肺癌合并静脉血栓栓塞症的预测价值

作者：熊明秀电子科技大学

学位级别：硕士

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基于BLF的多移动机器人预设性能编队控制

基于BLF的多移动机器人预设性能编队控制

作者：武明慧太原科技大学

学位级别：硕士

F-Box蛋白FBXO45通过降解Tat抑制HIV-1复制的机制研究

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F-Box蛋白FBXO45通过降解Tat抑制HIV-1复制的机制研究

作者：许明秀吉林大学

学位级别：硕士

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染所导致的慢性传染病,其特点是传播迅速、发病缓慢且致病率极高。尽管联合抗病毒疗法能够在一定程度上控制病情恶化,但不能完全清除体内的HIV-1,一旦撤药会出现病毒血... 详细信息

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染所导致的慢性传染病,其特点是传播迅速、发病缓慢且致病率极高。尽管联合抗病毒疗法能够在一定程度上控制病情恶化,但不能完全清除体内的HIV-1,一旦撤药会出现病毒血症反弹,患者需终身服药来抑制体内HIV-1激活,潜伏库仍是彻底治愈HIV-1的主要障碍。Tat作为HIV-1反式激活因子,能够与LTR上的TAR结合,使HIV-1转录信号级联放大,在HIV-1复制和潜伏中发挥关键作用。在本研究中我们从Tat入手,找到能与Tat结合的宿主因子FBXO45,将为开发以Tat为靶点的药物提供重要线索。本课题中,我们利用邻近标记法特异性标记与Tat结合的宿主蛋白,结合质谱鉴定的方式,我们鉴定到了多个能够与Tat相互作用的宿主因子,其中FBXO45与Tat结合最为显著,提示我们FBXO45可能是调控Tat的关键宿主因子。据此,我们设计了一系列实验来探究FBXO45调控Tat的机制以及在病毒复制中的作用。首先,我们通过免疫共沉淀实验和免疫荧光共定位实验进一步证实了FBXO45和Tat之间结合。FBXO45能够增加底物泛素化并使其降解。之后,我们考察了FBXO45是否调控Tat蛋白水平,发现过表达FBXO45能够下调Tat的蛋白水平,而且这一作用发生在翻译后环节。为了明确FBXO45下调Tat的具体机制,随后用蛋白酶体抑制剂MG132和自噬抑制剂Baf A1处理细胞,与对照组相比,仅Baf A1处理组Tat蛋白水平回复,表明FBXO45可能通过自噬途径降解Tat。随后,我们考察了自噬途径转运蛋白p62在FBXO45降解Tat中扮演的角色,发现p62敲低导致FBXO45丧失降解Tat的能力,泛素化修饰是常见的参与诱导蛋白自噬降解的修饰方式,考虑到FBXO45促进底物泛素化的特性,我们进一步检测了FBXO45存在下Tat的多聚泛素化水平,泛素化实验表明FBXO45增加Tat泛素化水平。而敲低FBXO45,p62与Tat结合变弱,表明p62与Tat结合可能依赖于Tat的泛素化。FBXO45含有F-Box和SPRY两个结构域,SPRY结构域负责与底物结合,F-Box结构域负责底物泛素化,通过构建FBXO45截短突变体,我们确定FBXO45通过其F-Box结构域发挥泛素化Tat的作用,通过SPRY结构域与Tat结合。无论是截短F-Box还是SPRY结构域,都无法催化Tat的多聚泛素化,也丧失了降解Tat的能力。由于F-Box家族蛋白通常先识别底物磷酸化后对底物进行泛素化修饰,我们进一步考察FBXO45是否先识别Tat磷酸化,进而增强Tat泛素化,我们将Tat磷酸化位点进行突变,发现Tat S62位点突变以后FBXO45不能够降解Tat,泛素化实验也表明Tat S62位点突变以后,FBXO45不能增加Tat的泛素化,证明Tat S62位点是FBXO45增加Tat泛素化的前提。鉴于Tat对HIV-1复制周期的重要作用,我们探究FBXO45的抗病毒作用。通过在HEK293T细胞中过表达FBXO45,发现FBXO45以剂量依赖的方式抑制HIV-1复制,而敲低FBXO45则促进HIV-1复制。随后,我们探究了FBXO45在HIV-1靶细胞中的病毒抑制能力。通过构建FBXO45过表达的MT4细胞系,进一步证明FBXO45抑制HIV-1复制。为进一步探究FBXO45抗病毒的作用机制,我们检测FBXO45对HIV-1 LTR的影响,发现FBXO45以剂量依赖的形式抑制HIV-1 LTR转录;同时,与野生型的FBXO45相比,无法诱导Tat降解的FBXO45-△F-Box和FBXO45-△276-286,丧失了对HIV-1 LTR转录的抑制作用,也无法抑制HIV-1的复制,表明FBXO45对HIV-1抑制作用发生在依赖于Tat的转录环节。接下来,我们用HIV-1潜伏细胞系C11进一步检测了FBXO45对HIV-1潜伏的调控作用,构建FBXO45敲低的C11细胞系,发现FBXO45促进HIV-1潜伏。最后,我们模拟AZT撤药后病毒反弹,发现FBXO45的过表达能够抑制AZT撤药后的病毒反弹。综上所述,本课题采用高灵敏的Turbo ID技术,首次成功鉴定到与Tat相互作用的F-Box蛋白FBXO45,揭示了FBXO45对Tat调控作用以及FBXO45在HIV-1复制和再激活中的分子机制,为开发新的抗HIV治疗策略提供了新思路。

关键词：人体免疫缺陷病毒1型 Tat TurboID FBXO45 泛素化自噬

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电磁超表面的多功能研究与协同设计

电磁超表面的多功能研究与协同设计

作者：韩明秀曲阜师范大学

学位级别：硕士

由于传统的电磁超材料调控电磁波的相位是采用空间相位累积的方法,通常厚度较大不易加工,成本高,同时又有额外损耗等,上述缺点使超材料在发展过程中受到了严重限制。作为人工电磁超材料二维版本的电磁超表面,克服了传统超材料在三维空... 详细信息

由于传统的电磁超材料调控电磁波的相位是采用空间相位累积的方法,通常厚度较大不易加工,成本高,同时又有额外损耗等,上述缺点使超材料在发展过程中受到了严重限制。作为人工电磁超材料二维版本的电磁超表面,克服了传统超材料在三维空间的限制。超表面通过在一个界面上引入场不连续性,可以通过改变其相位、振幅和偏振来操纵透射和反射波以实现异常反射或折射、聚焦透镜、涡旋波束、偏振操纵等功能。由于快速发展的现代集成系统对多任务设备的需求越来越高,单一功能的设备无法满足系统集成的需要。本文在已有研究基础上,围绕多功能、小型化、多频段、独立调控等关键问题,开展了电磁超表面的多功能研究。主要内容如下:1.频率复用多功能超表面的研究与设计。所提出的超表面由两层金属贴片和一个介质基板组成,上层金属贴片由一个圆环、两个扇形和两个矩形贴片构成,下层是刻有C形和长方形金属槽的金属贴片。超表面能够在不同的频率下实现不同的功能,其透射模式工作在7GHz,可以同时在不同的两个焦平面上实现聚焦;反射模式工作在17.5GHz,可以在远场的不同方向形成多个散射波束,两种功能可独立操控。对所提出的超表面进行了加工和测试,其测试的结果与仿真的结果吻合较好。2.频率和极化复用多功能超表面的研究与设计。所提出的超表面由两层金属贴片和中间一个介质基板组成,在Ku波段使用十字形状作为极化敏感相位响应结构,在Ka波段使用变形H形状作为极化不敏感相位响应结构。超表面能够在不同频率和极化下实现不同的功能,在Ku波段的x极化下实现波束分裂,在y极化下实现雷达散射截面(Radar Cross Section,RCS)缩减,在Ka波段能够产生涡旋波束,三种功能可以独立操作。对所提出的超表面进行了加工和测试,测试结果与仿真结果吻合较好。3.极化和空间复用多功能超表面的研究与设计。所提出的单元由两层介质基板和三层金属贴片组成,上层金属贴片为双分裂环,下层两个金属贴片均为刻有C形的金属槽。超表面能够在不同极化和传播方向下实现不同的功能,当13GHz圆极化(Circular Polarization,CP)波沿-z方向入射时,在上半空间实现l=1的涡旋波,其发散角为±6°,在此基础上叠加傅里叶卷积运算,实现涡旋波束分裂和异常反射涡旋波。当12.2GHz线极化(Linear Polarization,LP)波沿+z方向入射时,在下半空间实现波束分裂。对所提出的超表面进行仿真测试,测试结果与仿真结果相吻合。

关键词：超材料多功能多波段独立调控

吉林地区小样本量队列验证结直肠癌肠道菌群特点及其预测价值

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吉林地区小样本量队列验证结直肠癌肠道菌群特点及其预测价值

作者：隋明秀吉林大学

学位级别：硕士

具有组合最小低阶混杂的混水平部分因子裂区设计

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具有组合最小低阶混杂的混水平部分因子裂区设计

作者：魏明秀曲阜师范大学

学位级别：硕士

试验是人们认识自然、了解自然的重要手段,随着科学技术的发展,试验过程中要考察的因子越来越多,为了减少试验次数,部分因子设计是在实际应用中常推荐的方法.当某些因子的水平很难改变或者难以控制时,以完全随机的顺序进行试验是不可行... 详细信息

试验是人们认识自然、了解自然的重要手段,随着科学技术的发展,试验过程中要考察的因子越来越多,为了减少试验次数,部分因子设计是在实际应用中常推荐的方法.当某些因子的水平很难改变或者难以控制时,以完全随机的顺序进行试验是不可行的,此时可以对随机化施加限制,使用部分因子裂区(fractional factorial split-plot,简称FFSP)设计.FFSP设计中的因子类型分为难以改变的整区(whole-plot,简称WP)因子和易于改变的子区(sub-plot,简称SP)因子.在有些情况下,如果设计中含有不同水平的因子,就需要使用混水平FFSP设计来解决此类问题.最小低阶混杂(minimum aberration,简称MA)准则是常用来选取设计的准则.结合生产生活中的实例,裂区设计的使用过程中存在WP因子和SP因子重要性不相同的情况,因此MA准则也在不断改进从而更好适应试验需求.WP-MAc准则便是MA准则的改进之一.当WP因子比SP因子更重要时,如何获得WP-MAc准则下的最优混水平FFSP设计是值得关注的问题.本文主要考虑具有组合MA的2(n1+n2)-(k1+k2)(2r)w1混水平FFSP设计.首先介绍了全因子设计、部分因子设计和FFSP设计的一些基本概念,在此基础上利用替换法则给出混水平FFSP设计的构造方法.其次,结合WP-MAc准则及其性质,研究了具有高水平因子的混水平FFSP设计定义字字长和的计算方法,得到的结论在检验设计是否为最优设计时起到了重要的作用.再者,重点研究了k1,k2和r取值较小,即(1)当k1=0或k2=0时,(2)当k1=1,k2=2且r=2,3时,(3)当k1=2,k2=1且r=3时FFSP设计的构造方法,主要通过设置参数分情况讨论,得到满足WP-MAc准则的定义关系,从而获得最优设计.最后,根据所得结论给出一些可用的设计列表,供更多准则下构造FFSP设计参考.

关键词：裂区设计混水平设计最小低阶混杂

循证教学法在高中地理教学中的应用研究 ——以人教版必修一《常见地貌类型》为例

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循证教学法在高中地理教学中的应用研究 ——以人教版必修一《常...

作者：武明燕洛阳师范学院

学位级别：硕士

随着教育改革的深入和新课程标准的实施,高中地理教学面临着新的挑战和机遇。传统的教学方法往往注重知识的灌输和应试技巧的训练,而忽视了学生的主体性和实践能力的培养。因此,需要探索一种更加科学、有效的教学方法,以提高学生的综合... 详细信息

随着教育改革的深入和新课程标准的实施,高中地理教学面临着新的挑战和机遇。传统的教学方法往往注重知识的灌输和应试技巧的训练,而忽视了学生的主体性和实践能力的培养。因此,需要探索一种更加科学、有效的教学方法,以提高学生的综合素质和地理核心素养。循证教学法作为一种基于证据和实践的教学方法,强调通过科学研究和实证数据来指导教学,这与高中地理教学的需求高度契合。因而,本文对循证教学法在高中地理教学中的应用进行研究,不仅有利于深化对高中地理教学本质和规律的认识,促进高中地理教学理论的创新和发展,而且有利于增强教师的专业素养和教学能力,以及提升地理教学质量和效果,最终实现学生的全面发展。本文基于循证教育学理论、最近发展区理论和建构主义理论,运用文献研究法、问卷调查法和课堂观察法,通过对76名高中地理教师和936名高一学生循证教学法应用现状的调查,结合循证教学法的相关研究,整合出循证教学法在高中地理教学中应用的基本流程,在此基础上以《河流地貌》为例进行了教学设计与实践,并检验其教学效果。研究结果表明:(1)高中地理教师具备循证意识和循证教学能力,但对循证教学法实施流程不清楚;(2)高中地理教学在应用循证教学法时,应遵循“三循六步十二要素”的基本流程;(3)循证教学法能够提升学生的自主学习能力、分析解决问题能力和探究能力;(4)循证教学法在高中地理教学中的应用能够得到学生的认可和接受。此外,应加强学校文化和氛围的营造,获得教育管理部门的支持;利用科技赋能教学,不断创新教学手段,以促进循证教学法在高中地理教学中的实践与应用。

关键词：循证教学法高中地理应用研究

新中国扶持人口较少民族发展的实践与经验研究

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新中国扶持人口较少民族发展的实践与经验研究

作者：武明丹北方民族大学

学位级别：硕士

我国有着28个独特的人口较少民族,这些民族由于自然条件、历史背景等多重因素的制约,在经济社会发展上相对滞后,成为了我们迈向全面小康社会的关键挑战和重点突破方向。党中央和国务院对于人口较少民族的发展问题给予了高度的重视,自进... 详细信息

我国有着28个独特的人口较少民族,这些民族由于自然条件、历史背景等多重因素的制约,在经济社会发展上相对滞后,成为了我们迈向全面小康社会的关键挑战和重点突破方向。党中央和国务院对于人口较少民族的发展问题给予了高度的重视,自进入新世纪以来,中央和地方都陆续出台并实施了一系列专门的扶持政策。这些政策的实施取得了显著成效,不仅推动了人口较少民族聚居地区的经济发展,改善了当地居民的生活条件,更促进了民族团结、社会和谐,巩固了边防安全,增进了与周边国家的友好关系。这一系列成果,充分展现了我国民族工作战略性安排的亮点与成效。本研究以人口较少民族的发展为主要研究对象,研究时限从新中国成立至今,旨在探讨新中国如何扶持这一特殊群体的发展的实践措施,并分析总结其中的实践经验。田野调查法是本论文主要运用的方法。随后,通过概念界定和理论基础的阐述,明确了人口较少民族的定义以及人口较少民族发展理论等相关理论的基础。在人口较少民族发展概况及扶持实践方面,通过案例分析展示了新中国扶持人口较少民族发展的具体实践情况。其中,通过选择“独龙族”、“京族”两个代表性不同的人口较少民族进行深入分析,探讨了不同人口较少民族的发展现状、困境及成因,并通过两族对比分析归纳出新中国扶持人口较少民族发展的实践经验,总结起来即发挥领导主体作用、唤起发展主体意识、启动政策中介职能、健全科学机制保障等关键要素。在对未来展望中,要以社会主义现代化建设为目标扎实推进人口较少民族经济高质量发展,以共有精神家园建设为理想积极促进人口较少民族文化的薪火传承,以美好生活需求的完全满足为导向稳步增进人口较少民族地区的社会和谐,以创新驱动发展战略为核心全面助力人口较少民族地区的可持续发展。

关键词：人口较少民族人口较少民族地区扶持实践经验