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TAZ在人脑胶质瘤中的表达及其对胶质瘤细增殖影响的体内外实验研究

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TAZ在人脑胶质瘤中的表达及其对胶质瘤细增殖影响的体内外实验研究

作者：栗伟杰天津医科大学

学位级别：硕士

脑胶质瘤是人类最常见的难治性原发性颅内肿瘤,其中多形性胶质母细胞瘤占总原发性脑胶质瘤的50%以上。尽管目前外科手术切除、放疗、化疗和生物疗法等综合治疗措施有很大的进步,但预后仍较差,平均中位生存率不足一年。胶质母细胞瘤呈现... 详细信息

脑胶质瘤是人类最常见的难治性原发性颅内肿瘤,其中多形性胶质母细胞瘤占总原发性脑胶质瘤的50%以上。尽管目前外科手术切除、放疗、化疗和生物疗法等综合治疗措施有很大的进步,但预后仍较差,平均中位生存率不足一年。胶质母细胞瘤呈现快速、弥漫性侵袭生长和高度异质性,与治疗抵抗密切相关。目前研究证实,胶质瘤是一种多基因异常疾病,涉及多种原癌基因、抑癌基因及多个信号转导通路,是恶性胶质瘤发生进展的重要分子学机制。因此,寻找导致恶性胶质瘤发病相关的基因,研究其在胶质瘤中的分子病理,对探索胶质瘤治疗的新方法有重要作用,是目前该领域研究的热点之一。Hippo通路是最早在果蝇中发现的进化上高度保守的级联激酶通路,其在胚胎发育和器官形成以及肿瘤发生发展过程中起着重要作用,在发育过程中通过抑制细胞增殖和促进凋亡,起到限制器官大小的作用。TAZ是Hippo通路中关键的效应因子之一,有研究表明,TAZ在人乳腺癌、肝癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达并且与肿瘤的转移及预后相关,而目前TAZ在胶质瘤中的研究甚少。我们检测了8个胶质瘤细胞系(A172、LN308、U118、U87、U251、LN229、SNB19、TJ899)、3例正常脑组织和41例不同级别脑胶质瘤,发现TAZ在大多数胶质瘤细胞系以及胶质瘤标本中与正常组织比较均过表达,结果初步提示TAZ可能与胶质瘤发生发展有关联。为了进一步探讨TAZ与胶质瘤的关系,本研究将对TAZ对胶质瘤细胞生物学行为的影响及可能机制做更深入研究。本课题研究共分三部分:第一部分:对临床取留标本中的41例不同级别胶质瘤组织标本、3例正常脑组织标本和8个胶质瘤细胞系提取RNA、总蛋白及核浆蛋白,采用Real-time PCR、Western blotting方法检测TAZ m RNA及蛋白的表达定位情况。运用免疫组织化学染色和组织免疫荧光技术检测组织标本切片中TAZ的定位及表达情况。研究胶质瘤中TAZ表达水平与胶质瘤级别之间的相关性。第二部分:本研究中采用TAZsi RNA敲低胶质瘤细胞系中TAZ表达较高的两个细胞LN229和SNB19,以及对表达TAZ低的胶质瘤细胞U118和U87转染TAZ质粒上调TAZ的表达,观察TAZ对胶质瘤细胞生物学行为的影响。应用Real-time PCR和Western blotting方法检测转染TAZsi RNA和TAZ质粒后胶质瘤细胞中TAZ表达情况,转染成功后分别进行细胞生物学行为的检测:MTT比色法测定TAZ对胶质瘤细胞增殖的影响;划痕和Transwell试验检测胶质瘤细胞迁移侵袭能力的变化;流式细胞术和Annexin V标记法分别检测胶质瘤细胞周期及凋亡的变化。免疫共沉淀检测TAZ与TEAD4是否共结合,western blotting检测c-myc表达的变化。第三部分:建立LN229细胞来源的颅内原位胶质瘤模型,生物发光成像检测肿瘤生长情况,观察记录裸鼠的生存期;免疫组化检测TAZ以及增殖、侵袭、凋亡相关指标变化变化;TUNEL实验检测凋亡情况。结果:第一部分:41例胶质瘤组织中38例TAZ表达高于正常脑组织,且随着肿瘤级别增高而增高,Ⅲ/Ⅳ级肿瘤标本中TAZ表达明显高于Ⅰ/Ⅱ级肿瘤标本,同时还检测到与正常细胞比较,8个恶性胶质瘤细胞系中7个表达增高,其中以LN229、SNB19细胞高表达最为显著,U118细胞表达低于正常对照,Western blotting检测结果与Real-time PCR结果相一致。组织免疫荧光及核浆蛋白检测显示TAZ在胞浆胞核中均有表达,且随肿瘤级别增高胞核TAZ表达增高,p-TAZ仅存在胞浆中。第二部分:转染TAZsi RNA可明显敲低胶质瘤细胞系LN229和SNB19细胞中TAZ的表达,进而抑制胶质瘤细胞增殖活性,使细胞存活率下降,阻滞细胞周期于G/G期,侵袭迁移能力明显受抑制,凋亡细胞增加;将胶质瘤细胞系U87和U118细胞转染TAZ质粒后TAZ表达升高,其增殖活性,使细胞存活率均升高;GG期细胞减少,S期细胞增加,迁移侵袭能力明显增强,凋亡细胞减少。免疫共沉淀结果显示TAZ可与TEAD4结合,c-myc随TAZ的变化而变化。第三部分:体内实验表明转染Lenti‐TAZsi敲低TAZ的表达后,3次成像裸鼠颅内肿瘤信号强度与对照组相比均降低,Kaplan‐Meier生存分析结果显示Lenti‐TAZ si组生存率明显高于Lenti‐NC组,差异有统计学意义。免疫组化和TUNEL结果表明显示敲低TAZ表达后,肿瘤增殖、侵袭指标表达降低,而凋亡增多。结论:1.TAZ基因在胶质瘤细胞系和胶质瘤标本中高表达,并与肿瘤级别呈现正相关,提示TAZ与胶质瘤密切相关。2.TAZ可抑制胶质瘤细胞的增殖和侵袭能力,诱导凋亡,过表达TAZ可促进胶质瘤细胞的增殖和侵袭能力,减少凋亡,TAZ可能通过与TEAD4结合作用于c-myc发挥作用。3.体内实验证实降低TAZ的表达可以抑制LN

关键词：胶质瘤 TAZ 增殖侵袭

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颞骨内肿瘤相关周围性面瘫的手术疗效观察

中华神经外科杂志 2022年第5期38卷 466-470页

作者：张幸楠栗伟杰凌苗黎震王彬彬孙圣乔郭超李德志刘松首都医科大学北京市神经外科研究所北京100070 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科北京100070

目的探讨颞骨内肿瘤相关周围性面瘫的手术疗效。方法回顾性分析2017年9月至2020年9月于首都医科大学附属北京天坛医院神经外科行肿瘤切除同期联合面神经修复术治疗的颞骨内肿瘤相关性面瘫患者的临床资料,共17例;面瘫时间为6个月至10年(... 详细信息

目的探讨颞骨内肿瘤相关周围性面瘫的手术疗效。方法回顾性分析2017年9月至2020年9月于首都医科大学附属北京天坛医院神经外科行肿瘤切除同期联合面神经修复术治疗的颞骨内肿瘤相关性面瘫患者的临床资料,共17例;面瘫时间为6个月至10年(中位时间为2年)。观察肿瘤的切除情况、手术并发症,随访肿瘤的复发情况;采用面神经功能House-Brackmann(H-B)分级和面神经针极肌电图评估面神经的改善情况。结果17例患者均全切除肿瘤并行面神经修复。术后3例发生脑脊液漏,经治疗后均治愈;术后3~6个月MRI检查均未见肿瘤复发。术前H-B分级Ⅵ级8例、Ⅴ级7例、Ⅳ级2例;术后3~6个月,面神经功能均恶化,其中H-B分级Ⅵ级11例、Ⅴ级6例;术后9~12个月,除2例面神经功能H-B分级Ⅵ级者较术前无改善外,其余患者面神经功能均改善,其中H-B分级Ⅴ级2例、Ⅳ级9例、Ⅲ级4例。术后24个月随访的12例患者中,H-B分级Ⅴ级2例,Ⅳ级、Ⅲ级各3例,Ⅱ级4例。术后9~12个月,行针极肌电图检查的8例患者,口轮匝肌7例改善,1例无改善;额肌5例改善,3例无改善;眼轮匝肌3例改善,4例无改善,1例恶化。结论肿瘤切除同期联合面神经修复术治疗颞骨内肿瘤相关性面瘫的效果较好,面神经修复术后多数患者的面神经功能改善,其中口轮匝肌改善效果最好,眼轮匝肌最差。

关键词：颞骨肿瘤神经外科手术面神经修复

重复经颅磁刺激治疗颅脑外伤性癫痫患儿的疗效及对血清IGF-1、NSE水平的影响

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现代诊断与治疗 2018年第24期29卷 3941-3943页

作者：王学忠陈志功栗伟杰杨彦松郑州颐和医院神经外科河南郑州455000

目的分析颅脑外伤性癫痫(PTE)患儿行重复经颅磁刺激治疗的可行性、有效性。方法以2014年11月～2017年10月期间医院急诊收治的51例PTE小儿患者为本次观察对象,按病床单双号分为观察组26例和对照组25例,观察组给予常规治疗+重复经颅磁刺激... 详细信息

目的分析颅脑外伤性癫痫(PTE)患儿行重复经颅磁刺激治疗的可行性、有效性。方法以2014年11月～2017年10月期间医院急诊收治的51例PTE小儿患者为本次观察对象,按病床单双号分为观察组26例和对照组25例,观察组给予常规治疗+重复经颅磁刺激,对照组仅给予常规治疗,观察并比较不同方式治疗颅脑外伤性癫痫的临床效果,检测治疗前后两组患儿血清IGF-1、NSE水平变化,比较两组患儿治疗后症状(癫痫程度、发作次数及持续时间)改善情况。结果观察组治疗率为92.3%,高于对照组76.0%,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组间NSE、IGF-1水平比较,观察组NSE水平低、IGF-1水平高,差异有统计学意义(P<0.05);与对照组相比,观察组患儿癫痫发作次数少、程度轻、持续时间短,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 PTE患儿在常规治疗基础上配合经颅磁刺激治疗,临床治疗效果理想,可有效改善症状、减轻脑损伤。

关键词：经颅磁刺激癫痫颅脑外伤

敲低转录共激活子对胶质瘤细胞生物学特性的影响

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中华神经外科杂志 2015年第6期31卷 620-624页

作者：栗伟杰王广秀于福华张安玲康春生韩磊浦佩玉贾志凡天津医科大学总医院神经病学研究所神经肿瘤室 300052

目的研究敲低带PDZ结合域的转录共激活子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif,TAZ）表达后对胶质瘤细胞株细胞生物学特性的影响.方法采用TAZ小干扰RNA（TAZsiRNA）敲低LN229和SNB19细胞株中TAZ表达,用实时定量聚合... 详细信息

目的研究敲低带PDZ结合域的转录共激活子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif,TAZ）表达后对胶质瘤细胞株细胞生物学特性的影响.方法采用TAZ小干扰RNA（TAZsiRNA）敲低LN229和SNB19细胞株中TAZ表达,用实时定量聚合酶链式反应（real time-PCR）及蛋白免疫印迹法（Western blot）分别鉴定转染后TAZ敲除效果,噻唑兰比色法检测两种细胞株的增殖能力变化;流式细胞术检测细胞凋亡的改变;划痕实验和Transwell实验检测细胞侵袭能力的变化;Western blot法检测凋亡、增殖及侵袭等相关蛋白的表达变化.结果转染TAZ siRNA可显著敲低LN229和SNB19细胞株中TAZ mRNA及蛋白表达水平;两种细胞株中TAZ被抑制后,细胞增殖率均下降且呈逐渐下降趋势,而细胞凋亡率分别增高至（12.05±0.65）％和（8.02 ±0.66）％（LN229：F=414.2,P=0.000;SNB19：F=156.8,P=0.000）;两细胞株TAZ siRNA组细胞穿膜细胞数与对照组和无义序列组相比明显降低,划痕间隙融合能力也显著降低,差异均有统计学意义（P＜0.05）;Western blot法检测显示转染后细胞增殖核抗原（Kiel 67 antigen,Ki-67）、B淋巴细胞瘤2（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）、基质金属蛋白酶9（matrix metallopeptidase 9,MMP-9）等增殖、凋亡及侵袭相关蛋白表达明显下调.结论敲低TAZ可抑制胶质瘤细胞株LN229和SNB19增殖和侵袭能力,提示TAZ可能成为治疗胶质瘤的新靶点.

关键词：神经胶质瘤细胞增殖肿瘤侵润凋亡带PDZ结合域的转录共激活子

动态牵拉显微神经外科手术治疗内侧型蝶骨嵴脑膜瘤

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现代诊断与治疗 2020年第15期31卷 2459-2460页

作者：王学忠陈志功栗伟杰杨彦松郑州颐和医院神经外科河南郑州455000

目的研究探讨动态牵拉显微神经外科手术治疗内侧型蝶骨嵴脑膜瘤的临床治疗效果。方法选择2013年1月~2018年1月我院收治的拟进行显微神经外科手术的内侧型蝶骨嵴脑膜瘤患者80例,随机分为两组各40例,观察组给予动态牵拉,对照组给予牵开器... 详细信息

目的研究探讨动态牵拉显微神经外科手术治疗内侧型蝶骨嵴脑膜瘤的临床治疗效果。方法选择2013年1月~2018年1月我院收治的拟进行显微神经外科手术的内侧型蝶骨嵴脑膜瘤患者80例,随机分为两组各40例,观察组给予动态牵拉,对照组给予牵开器牵拉,观察两组预后效果。结果观察组Simposon分级Ⅰ级患者占比为67.50%(27/40),显著高于对照组的32.50%(13/40)(P<0.05);手术后,观察组KPS评分显著优于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);观察组并发症发生率为5.00%(2/40);对照组并发症发生率为32.50%(13/40),观察组并发症发生率显著低于对照组,差异具有统计学意义(χ^2=9.928,P<0.05)。结论动态牵拉显微神经外科手术能够有效提高治疗效果,提升患者KPS评分,降低并发症发生率,保护脑组织。值得临床运用。

关键词：动态牵拉显微神经外科手术内侧型蝶骨嵴脑膜瘤

海马横切术对顽固性颞叶内侧型癫痫术后癫痫控制有效率及MMSE评分的影响

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实用中西医结合临床 2019年第7期19卷 52-53页

作者：陈志功赵云王学忠杨彦松栗伟杰河南大学附属郑州颐和医院神经外科郑州450047 河南中医药大学第一附属医院麻醉科郑州450003

目的:探讨海马横切术对顽固性颞叶内侧型癫痫患者的治疗效果。方法:回顾性分析2015年8月~2017年10月在我院接受治疗的50例顽固性颞叶内侧型癫痫患者的临床资料,依据手术方案的不同将50例患者分为对照组和观察组各25例。对照组行前颞叶... 详细信息

目的:探讨海马横切术对顽固性颞叶内侧型癫痫患者的治疗效果。方法:回顾性分析2015年8月~2017年10月在我院接受治疗的50例顽固性颞叶内侧型癫痫患者的临床资料,依据手术方案的不同将50例患者分为对照组和观察组各25例。对照组行前颞叶切除术治疗,观察组行海马横切术治疗,比较两组癫痫控制有效率与简易精神状态评价量表评分。结果:术后随访1年,观察组癫痫发作严重程度低于对照组,差异有统计学意义(P0.05);术后14 d,观察组MMSE量表各项目评分均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:采用海马横切术治疗顽固性颞叶内侧型癫痫患者,可有效提高患者术后癫痫控制有效率,减轻患者认知功能损伤。

关键词：顽固性颞叶内侧型癫痫海马横切术认知功能癫痫控制有效率

侧脑室三角区锁孔开颅血肿清除术与双侧侧脑室钻孔引流术治疗高血压丘脑出血破入脑室疗效比较

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现代诊断与治疗 2019年第16期30卷 2849-2850页

作者：陈志功王学忠杨彦松栗伟杰陈子金河南大学附属郑州颐和医院神经外科

目的探究侧脑室三角区锁孔开颅血肿清除术与双侧侧脑室钻孔引流术应用于高血压丘脑出血破入脑室的价值。方法选取2016年3月~2018年10月我院收治的高血压丘脑出血破入脑室患者130例,根据手术方案不同分为清除组和引流组各65例。引流组行... 详细信息

目的探究侧脑室三角区锁孔开颅血肿清除术与双侧侧脑室钻孔引流术应用于高血压丘脑出血破入脑室的价值。方法选取2016年3月~2018年10月我院收治的高血压丘脑出血破入脑室患者130例,根据手术方案不同分为清除组和引流组各65例。引流组行双侧侧脑室钻孔引流术,清除组行侧脑室三角区锁孔开颅血肿清除术,比较两组术后相关指标(意识恢复时间、拔管时间、ICU住院时间)、格拉斯哥预后(GOS)评分、术后并发症发生率。结果清除组意识恢复时间、拔管时间、ICU住院时间均显著短于引流组(P<0.05);清除组预后良好率为56.92%,显著高于引流组的36.92%(P<0.05);清除组术后并发症发生率为6.15%,显著低于引流组的18.46%(P<0.05)。结论与双侧侧脑室钻孔引流术对比,脑室三角区锁孔开颅血肿清除术应用于高血压丘脑出血破入脑室可缩短康复进程,改善预后,降低术后并发症发生率,临床应用价值高。

关键词：双侧侧脑室钻孔引流术侧脑室三角区锁孔开颅血肿清除术高血压丘脑出血破入脑室

前颞叶切除与海马横切治疗颞叶癫痫对认知记忆和睡眠质量的影响

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国际精神病学杂志 2019年第4期46卷 648-651页

作者：王学忠陈志功栗伟杰杨彦松李太平河南郑州颐和医院神经外科郑州455000 河南省人民医院神经外科

目的探讨前颞叶切除术与海马横切除术治疗颞叶癫痫(TLE)对患者认知记忆功能、睡眠质量的影响差异。方法选取我院2013年2月~2018年4月收治的手术治疗的60例TLE患者进行回顾性分析,其中采取海马横切术治疗的30例(A组)、30例采用前颞叶切除... 详细信息

目的探讨前颞叶切除术与海马横切除术治疗颞叶癫痫(TLE)对患者认知记忆功能、睡眠质量的影响差异。方法选取我院2013年2月~2018年4月收治的手术治疗的60例TLE患者进行回顾性分析,其中采取海马横切术治疗的30例(A组)、30例采用前颞叶切除术(B组),对比两组患者术前、术后2周的认知记忆功能、睡眠质量变化。结果术前,A组和B组患者的PIQ、VIQ、FIQ、MQ评分差异不具有统计学意义(P>0.05);术后2周,A组患者的PIQ、VIQ、FIQ、MQ评分均高于B组(P0.05);术后2周,A组患者的主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍、PSQI评分均低于B组(P<0.05)。结论 TLE患者采用前颞叶切除术治疗较海马横切术治疗对认知、记忆功能的影响更严重,患者术后的睡眠质量较差。

关键词：前颞叶切除术颞叶癫痫认知记忆功能睡眠质量

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禅意美学在意象油画创作中的价值研究

文艺生活（艺术中国） 2024年第2期 38-45页

作者：栗伟正河北北方学院

一、禅意美学与意象油画1.禅意美学的内质禅意美学讲求明心见性,回归本心。世间万物兼有灵性。明心意味着在无限的时空中,大到宇宙,小到我们周围万物之间的关系都能明了地看清。见性意味能参透万物的本质,从具象中生发出抽象以及哲学。

关键词：明心见性禅意美学见性