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中性粒细胞在哮喘中作用的研究进展

浙江大学学报（医学版） 2016年第5期45卷 544-549页

作者：李亭亭柯越海程洪强浙江大学医学院病理学与病理生理学系

哮喘是一种常见的具有异质性的慢性呼吸道疾病。近年来研究发现，在急性哮喘、持续性哮喘特别是一些糖皮质激素治疗无效的哮喘亚型中，中性粒细胞引起的气道炎症起主导作用。中性粒细胞在哮喘中的作用比较复杂，它可以通过释放一系列的... 详细信息

哮喘是一种常见的具有异质性的慢性呼吸道疾病。近年来研究发现，在急性哮喘、持续性哮喘特别是一些糖皮质激素治疗无效的哮喘亚型中，中性粒细胞引起的气道炎症起主导作用。中性粒细胞在哮喘中的作用比较复杂，它可以通过释放一系列的细胞因子及炎症介质参与哮喘的病理过程。大量证据表明。中性粒细胞气道炎症是由辅助性T细胞（Th）17细胞和Th1细胞所调控，而不依赖于Th2细胞。现就中性粒细胞在哮喘中的作用，以及针对中性粒细胞性哮喘在新型小分子药物和生物制剂领域的治疗方法的研究进展加以综述。

关键词：哮喘/病理生理学中性白细胞/生理学辅助性T细胞综述

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放射性肺损伤中巨噬细胞作用机制的研究进展

浙江大学学报（医学版） 2020年第5期49卷 623-628页

作者：李梦瑶刘盼柯越海张雪浙江大学医学院基础医学系浙江杭州310058

放射性肺损伤(RILI)是肺癌、食管癌等恶性肿瘤患者进行放射治疗时产生的不良反应,包括急性放射性肺炎和慢性放射性肺纤维化。肺巨噬细胞是维持肺部稳态的一种天然免疫细胞,在RILI整个病理过程中均发挥关键作用。在RILI早期,肺巨噬细胞发... 详细信息

放射性肺损伤(RILI)是肺癌、食管癌等恶性肿瘤患者进行放射治疗时产生的不良反应,包括急性放射性肺炎和慢性放射性肺纤维化。肺巨噬细胞是维持肺部稳态的一种天然免疫细胞,在RILI整个病理过程中均发挥关键作用。在RILI早期,肺巨噬细胞发生M1型活化,分泌炎性细胞因子,诱导炎症反应,同时通过促进活性氧诱导的活性氧级联反应产生大量活性氧,进一步损伤肺组织。在RILI中晚期,肺巨噬细胞向M2型转化,分泌促纤维细胞因子,促进放射性肺纤维化的发展。本文总结了肺巨噬细胞在RILI发病机制中的作用以及潜在的临床应用前景。

关键词：巨噬细胞放射性肺损伤活性氧炎症肺纤维化综述

Loss of Shp2 in Alveoli Epithelia Induces Deregulated Surfactant Homeostasis,Resulting in Spontaneous Pulmonary Fibrosis

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Loss of Shp2 in Alveoli Epithelia Induces Deregulated Surfac...

中国遗传学会第二届“模式生物与人类健康”研讨会

作者：柯越海浙江大学医学部基础医学系

Type-Ⅱ alveolar epithelial cells(AT-Ⅱs) produce pulmonary surfactant proteins that are essential for alveolar function.AT-Ⅱ is a major target in lung injury,ineffective repair of darnaged alveolar epithelia has been postulated to cause pulmonary fibrosis.Previous studies have shown that tyrosine phosphatase Shp2 is highly expressed in the embryonic lung

关键词：

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外泌体调控肺部疾病的研究进展

中华结核和呼吸杂志 2018年第1期41卷 54-56页

作者：宫大程张越飞程洪强张雪柯越海浙江大学医学院病理学与病理生理学系杭州310058

外泌体是一种可由多种细胞分泌的胞外囊泡，网织红细胞、树突状细胞、淋巴细胞、巨噬细胞及脂肪细胞均可分泌。1983年首次在网织红细胞向红细胞成熟过程中转铁蛋白受体丢失的研究中发现外泌体，

关键词：外泌体肺部疾病网织红细胞调控转铁蛋白受体细胞分泌树突状细胞淋巴细胞

基于酪氨酸磷酸酶SHP2变构抑制剂的肿瘤靶向治疗

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中国肿瘤生物治疗杂志 2019年第2期26卷 230-235页

作者：张惠伦肖鹏张雪柯越海浙江大学医学院病理学与病理生理学系浙江杭州310058 浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江杭州310016

蛋白质酪氨酸磷酸化对细胞的生命活动至关重要,其调控异常与多种疾病的发生密切相关。在酪氨酸磷酸酶家族中,SHP2是目前唯一被证实的原癌蛋白,参与调控多个癌症相关过程。其活化突变会导致白血病、黑色素瘤、乳腺癌及肺癌的发生。2016... 详细信息

蛋白质酪氨酸磷酸化对细胞的生命活动至关重要,其调控异常与多种疾病的发生密切相关。在酪氨酸磷酸酶家族中,SHP2是目前唯一被证实的原癌蛋白,参与调控多个癌症相关过程。其活化突变会导致白血病、黑色素瘤、乳腺癌及肺癌的发生。2016年以来,随着高特异性、可口服的SHP2新型变构抑制剂成功开发,靶向抑制SHP2在抑制肿瘤生长以及改善肿瘤耐药性方面逐渐显现出了强大的临床应用潜力,提示SHP2抑制剂有望成为首个靶向酪氨酸磷酸酶的抗肿瘤靶向药物。

关键词：酪氨酸磷酸酶 SHP2 变构抑制剂抗肿瘤耐药性

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蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的研究进展

中国药理学与毒理学杂志 2016年第8期30卷 886-892页

作者：许云章云郭晓红柯越海浙江大学医学院病理学与病理生理学系浙江杭州310058

SHP2是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族的重要成员之一,参与了发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。大量的临床和基础研究显示,在努南（Noonan）综合征、黑色素瘤、白血病和实体瘤等多种疾病中存在SHP2的激活突变... 详细信息

SHP2是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族的重要成员之一,参与了发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。大量的临床和基础研究显示,在努南（Noonan）综合征、黑色素瘤、白血病和实体瘤等多种疾病中存在SHP2的激活突变或高表达。因此,SHP2已成为肿瘤药物治疗的重要靶点。葡萄糖酸锑钠已完成黑色素瘤的Ⅰ期临床试验,磷酸雌莫司汀已进入前列腺癌的Ⅱ-Ⅲ期临床试验,新型特异性SHP2抑制剂PHPS1,NSC87877,Ⅱ-B808,呋莫索酮（Fumos）和变构霉素等均显示出一定的抗肿瘤作用。本文就近年来SHP2结构及其抑制剂的研究进展进行综述。

关键词：蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 肿瘤抑制剂

Myeloid specific loss of Shp2 develops spontaneous emphysemavia TGFβ/MMP12 signaling

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Myeloid specific loss of Shp2 develops spontaneous emphysema...

Myeloid specific loss of Shp2 develops spontaneous emphysemavia TGFγ/MMP12 signaling

中国生物化学与分子生物学会第十一次会员代表大会暨201...

作者：陶波胥佳琦柯越海浙江大学

Emphysema, as a major feature of chronic obstructive pulmonary disease(COPD), is acommon respiratory system disease associated with poor prognosis and high mortalityrate. Recent studies suggest that an abnormal increase in macrophage metalloelastase(MMP12) breaks extracellular matrix homeostasis and contributes to the pulmonary emphysema.Nonetheless, the regulation of this proteinase in vivo is poorly understood. Shp2 is a ubiquitously expressed non-receptor tyrosine phosphatase that plays an essential rolein maintaining alveolar homeostasis and macrophage-mediated inflammation injury. Thepurpose of this study is to investigate the mechanism how Shp2 is involved in regulatingMMP expression and emphysema.To characterize the function of Shp2 in macrophages invivo,mono-cyte/macrophage-specific Shp2 knockout(KO) mice were generated. First, MMP12 expressionwas increased both in protein and mRNA levels in alveolar macrophages in KO mice.KO mice developed spontaneous and aging-associated emphysema. Mechanistically, wefound normal amount of TGFβ1 in bronchoalveolar lavage uid(BALF) in KO mice;however,the MMP12 expression regulated by TGFβ1 was repressed. Furthermore, TGFβ1-mediatedSMAD2/3 activation, including phosphorylation and nuclear localization in macrophages,was suppressed by either Shp2 inhibitor(PHPS1) or SHP2 deletion.In conclusion, our data demonstrates that the loss of Shp2-meidiated TGFβ1 signaling inalveolar macrophages causes agingassociated pulmonary emphysema through repressionof TGFβ1 mediated alveolar macrophage MMP12 expression, making SHP2 a new therapeutictarget for emphysema and COPD.

关键词： Shp2 MMP12 Emphysema TGFβ

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Myeloid specific loss of Shp2 develops spontaneous emphysema...

白细胞介素-1在动脉粥样硬化中的作用和靶向治疗价值

中国生物化学与分子生物学会第十一次会员代表大会暨201...

作者：陶波胥佳琦柯越海浙江大学

Emphysema, as a major feature of chronic obstructive pulmonary disease(COPD), is acommon respiratory system disease associated with poor prognosis and high mortality rate. Recent studies suggest that an abnormal increase in macrophage metalloelastase(MMP12) breaks extracellular matrix homeostasis and contributes to the pulmonary emphysema.Nonetheless, the regulation of this proteinase in vivo is poorly understood. Shp2 is a ubiquitously expressed non-receptor tyrosine phosphatase that plays an essential rolein maintaining alveolar homeostasis and macrophage-mediated inflammation injury. The purpose of this study is to investigate the mechanism how Shp2 is involved in regulating MMP expression and emphysema.To characterize the function of Shp2 inmacrophages invivo, mono-cyte/macrophage-specific Shp2 knockout(KO) mice were generated. First, MMP12 expression was increased both in protein and mRNA levels in alveolar macrophages in KO mice.KO mice developed spontaneous and aging-associated emphysema. Mechanistically, we found normal amount of TGFβ1 in bronchoalveolar lavage uid(BALF) in KO mice;however,the MMP12 expression regulated by TGFβ1 was repressed. Furthermore, TGFβ1-mediatedSMAD2/3 activation, including phosphorylation and nuclear localization in macrophages,was suppressed by either Shp2 inhibitor(PHPS1) or SHP2 deletion.In conclusion, our data demonstrates that the loss of Shp2-meidiated TGFβ1 signaling inalveolar macrophages causes agingassociated pulmonary emphysema through repression of TGFβ1 mediated alveolar macrophage MMP12 expression, making SHP2 a new therapeutictarget for emphysema and COPD.

关键词： Shp2 MMP12 Emphysema TGFβ

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中国细胞生物学学报 2020年第8期42卷 1437-1442页

作者：徐琛吴晨霞程洪强柯越海浙江大学医学院病理与病理生理学系杭州310058 浙江中医药大学附属第一医院杭州310006

动脉粥样硬化是一种由脂质代谢失衡和免疫反应失调引起的慢性炎症性疾病,其发生发展始终伴随炎症反应。活化的单核–巨噬细胞产生促炎细胞因子白细胞介素-1,作为炎症信号的关键信使,影响动脉粥样硬化斑块生长和血管重塑,在动脉粥样硬化... 详细信息

动脉粥样硬化是一种由脂质代谢失衡和免疫反应失调引起的慢性炎症性疾病,其发生发展始终伴随炎症反应。活化的单核–巨噬细胞产生促炎细胞因子白细胞介素-1,作为炎症信号的关键信使,影响动脉粥样硬化斑块生长和血管重塑,在动脉粥样硬化中发挥重要作用,是治疗动脉粥样硬化新的重要靶点。白细胞介素-1β中和抗体卡纳单抗在CANTOS临床试验中表现出抗动脉粥样硬化作用,开创了动脉粥样硬化抗炎疗法的新时代。该文综述了白细胞介素-1不同成员在动脉粥样硬化中的作用以及靶向治疗的临床研究现状,为动脉粥样硬化抗炎疗法和抗炎药物开发提供新的思考。

关键词：动脉粥样硬化白细胞介素-1 炎症抗炎治疗