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新型利多卡因衍生物的合成与生物评价

华西药学杂志 2024年第2期39卷 123-127页

作者：陈宇豪陈春霞康婷柯博文齐庆蓉四川大学华西药学院四川成都610041 四川大学华西医院四川成都610041

目的制备具有镇痛活性的新型利多卡因衍生物。方法基于利多卡因的构效关系进行结构修饰,用HPLC法测定化合物的纯度,通过碳谱、氢谱及高分辨质谱确证化合物的结构;通过细胞膜色谱技术测定化合物与人钠离子通道(hNav)1.7和hNav1.5的结合... 详细信息

目的制备具有镇痛活性的新型利多卡因衍生物。方法基于利多卡因的构效关系进行结构修饰,用HPLC法测定化合物的纯度,通过碳谱、氢谱及高分辨质谱确证化合物的结构;通过细胞膜色谱技术测定化合物与人钠离子通道(hNav)1.7和hNav1.5的结合亲和力,优选出化合物,评价其在0.6%冰乙酸诱导的小鼠急性内脏痛扭体模型和完全氟氏佐剂诱导的小鼠慢性炎性痛模型中的镇痛效果,筛选出最优化合物,并评价其安全性。结果通过侧链改构获得5个利多卡因衍生物并确证其结构,测定5个化合物的纯度及其与hNav1.7和hNav1.5的结合亲和力,优选出化合物后并评价其在小鼠模型上的镇痛效果,选定最优化合物后评价其安全性。结论最优化合物LD2有良好的镇痛活性及较高的安全性,无心脏、肝脏、肾脏毒性,有作为镇痛药物开发的潜力。

关键词：利多卡因衍生物新型镇痛药物细胞膜色谱构效关系合成药效学研究安全性评价

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基于双通道混合神经网络的房颤风险预测模型

计算机工程 2023年第11期49卷 293-301页

作者：柯博文杨湘陈艳红武汉科技大学计算机科学与技术学院武汉430065 国家新闻出版署富媒体数字出版内容组织与知识服务重点实验室北京100038 武汉亚洲心脏病医院心血管内科武汉430022

心房颤动是一种具有隐秘性的心血管疾病,发病时具有较高的致命性,因此,对其进行预判和早筛尤为重要。电子健康病历(EHR)作为常规的检查结果记录方式,相较于心电图(ECG)数据,能使房颤的预测和筛查更具普遍性。现有的基于EHR的房颤风险预... 详细信息

心房颤动是一种具有隐秘性的心血管疾病,发病时具有较高的致命性,因此,对其进行预判和早筛尤为重要。电子健康病历(EHR)作为常规的检查结果记录方式,相较于心电图(ECG)数据,能使房颤的预测和筛查更具普遍性。现有的基于EHR的房颤风险预测方法缺乏对房颤重要指标的关注,同时传统的基于卷积的模型无法提取到医疗诊断之间的依赖关系。提出一种双通道混合神经网络学习模型FR-ANN。该模型分两个通道进行特征提取,一个通道利用注意力机制Attention提取医疗事件之间的潜在关系,另一个通道对房颤的部分重要指标进行特征提取,这些与房颤相关的重要指标在医生的协助下筛选得到。实验结果表明,所提模型在武汉亚洲心脏病医院的私有数据集上的AUC值为80.1%,F1值为68.1%,在MIT的公共数据集MIMIC-Ⅲ上的AUC值为71.4%,F1值为62.8%,相比基于EHR数据的疾病风险预测模型在房颤风险预测任务上的表现更好。此外,注意力机制的引入提供了事后可解释性,具有临床意义。

关键词：心房颤动疾病分类电子健康病历注意力机制神经网络

年终盘点:2022年《Science》发表麻醉学领域相关研究亮点精粹

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中华麻醉学杂志 2023年第2期43卷 129-133页

作者：苗壮姜静瑶周诚柯博文熊利泽四川大学华西医院麻醉科成都610041 四川大学华西医院麻醉与危重急救研究室成都610041 四川大学华西医院麻醉转化医学国家地方联合工程研究中心成都610041 同济大学医学院附属上海市第四人民医院脑功能与人工智能转化研究所上海200434

麻醉是内外科学实践的基础,每年有数以亿计的患者接受麻醉医疗服务^([1])。近年来,麻醉学与时俱进,始终致力于保障患者安全、优化围术期体验。2016年起,本刊开始对当年发表在《NEJM》《The Lancet》等高水平期刊上的麻醉学领域相关研究... 详细信息

麻醉是内外科学实践的基础,每年有数以亿计的患者接受麻醉医疗服务^([1])。近年来,麻醉学与时俱进,始终致力于保障患者安全、优化围术期体验。2016年起,本刊开始对当年发表在《NEJM》《The Lancet》等高水平期刊上的麻醉学领域相关研究亮点工作进行盘点,为国内麻醉学界同道提供借鉴。本篇盘点主要聚焦于基础研究工作,选择了2022年《Science》发表的11篇麻醉学相关领域基础研究亮点,根据研究内容分为疼痛发生机制及疼痛治疗、感觉传递、睡眠3个主题,分别进行简要概述,以推进国内麻醉药理学、神经科学以及麻醉新药研究等相关工作。

关键词：麻醉学新药研究基础研究工作麻醉药理学疼痛治疗神经科学医疗服务亮点

源于临床有效中药活性成分的创新药物研发策略与挑战

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中国中药杂志 2023年第7期48卷 1705-1710页

作者：栾鑫黄敏柯博文葛广波张卫东上海中医药大学交叉科学研究院上海201203 海军军医大学药学院上海200433 中国科学院上海药物研究所上海201203 四川大学华西临床医学院四川成都610041

源于中药活性成分的新药创制是我国创新药物研发的特色和优势领域,但目前仍然存在药效物质基础不清、作用靶标和机制不明确等问题,极大阻碍了中药活性成分向新药物的临床转化。该文在分析整理当前我国创新药物研发现状及进展的基础上,... 详细信息

源于中药活性成分的新药创制是我国创新药物研发的特色和优势领域,但目前仍然存在药效物质基础不清、作用靶标和机制不明确等问题,极大阻碍了中药活性成分向新药物的临床转化。该文在分析整理当前我国创新药物研发现状及进展的基础上,针对中药活性成分发展前景及面临的困境,探讨实现中药活性成分高效发现,获得化学结构新颖、作用靶标/机制独特且具有自主知识产权的候选药物,以期为中国特色创新药物研发提供新策略和新模式。

关键词：临床有效中药中药活性成分创新药物作用靶标

新型过氧化氢生物发光探针的合成与光学性质评价

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华西药学杂志 2022年第3期37卷 225-228页

作者：盖文睿胡世龙康婷海澳柯博文四川大学华西医院转化神经科学中心麻醉与危重急救研究室四川成都610041

目的设计并合成一个用于过氧化氢(H_(2)O_(2))可视化检测的新型小分子生物发光探针(HPBP)。方法在萤火虫萤光素的6’位羟基引入特异性识别基团芳基硼酸酯,构建H_(2)O_(2)小分子探针HPBP。通过探针与底物反应后光学信号强度的变化,对H_(2... 详细信息

目的设计并合成一个用于过氧化氢(H_(2)O_(2))可视化检测的新型小分子生物发光探针(HPBP)。方法在萤火虫萤光素的6’位羟基引入特异性识别基团芳基硼酸酯,构建H_(2)O_(2)小分子探针HPBP。通过探针与底物反应后光学信号强度的变化,对H_(2)O_(2)检测的特异性和灵敏度进行考察。结果成功制备了HPBP,该探针对低浓度H_(2)O_(2)(0.25~5μmol·L^(-1))的响应具有良好的浓度依赖性,且在H_(2)O_(2)浓度低于其他物质20~300倍时,发光强度仍为其他物质的2~5倍。结论制备的HPBP探针检测限低,特异性强,为研究H_(2)O_(2)在疾病发生发展过程中的机制和作用提供了有力工具。

关键词：过氧化氢 HPBP 生物发光探针萤光素-萤光素酶系统检测萤火虫萤光素 2-溴甲基苯基硼酸频哪醇酯

新芳基磺酰胺类化合物的合成、活性评价及安全性评估

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华西药学杂志 2022年第3期37卷 236-244页

作者：赵汗青胡世龙王燕芳牟建芮柯博文四川大学华西医院麻醉转化医学国家地方联合工程研究中心麻醉与危重急救研究室四川成都610041 西南民族大学药学院四川成都610041

目的设计合成新的芳基磺酰胺类化合物,为开发治疗疼痛和瘙痒的药物提供先导化合物。方法以PF-05089771为先导化合物,对其两个侧链进行结构修饰,得到新化合物NA17-1~NA17-6。以吲哚美辛作为阳性对照药,通过完全弗氏佐剂(CFA)诱导的慢性... 详细信息

目的设计合成新的芳基磺酰胺类化合物,为开发治疗疼痛和瘙痒的药物提供先导化合物。方法以PF-05089771为先导化合物,对其两个侧链进行结构修饰,得到新化合物NA17-1~NA17-6。以吲哚美辛作为阳性对照药,通过完全弗氏佐剂(CFA)诱导的慢性炎性疼痛实验筛选出最优化合物NA17-1,并针对不同剂量(25、45、100 mg·kg^(-1))的NA17-1进行急性炎性疼痛、扭体和瘙痒实验以评估其体内生物活性。进行长达7 d的毒性实验,通过血生化检测和组织病理学观察对NA17-1的安全性进行评估。用分子对接实验对NA17-1与靶点的作用模式进行研究。结果在慢性炎性痛实验中发现:与吲哚美辛组比较,NA17-1起效快,且其曲线下面积与吲哚美辛组比较无统计学差异。在急性炎性疼痛、扭体和瘙痒实验中,3种剂量的NA17-1均产生了良好的镇痛和止痒效果,与吲哚美辛组比较,其镇痛效果无统计学差异。血生化指标及组织病理学评估显示:NA17-1未出现不良结果。通过分子对接验证了NA17-1可很好地与靶点的选择性位点结合。结论通过对芳基磺酰胺的结构进行优化,得到了具有良好镇痛活性的新化合物NA17-1,可为相关研究提供参考。

关键词：芳基磺酰胺完全弗氏佐剂吲哚美辛钠离子通道阻滞剂疼痛瘙痒构效关系合成

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iOS实战指南

作者：柯博文

来源：南通市图书馆图书评论

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大麻二酚降低阿片类药物不良反应的研究

华西药学杂志 2023年第5期38卷 502-505页

作者：钟雨菡康婷苗壮海澳柯博文刘小宇四川大学华西药学院四川成都610041 四川大学华西医院四川成都610041

目的研究大麻二酚能否缓解经典阿片类药物芬太尼引起的不良反应。方法通过肠道推进实验,评价sc给予芬太尼、ip给予大麻二酚后对小鼠胃肠道转运能力的影响;通过全身体积描记实验,评价sc给予芬太尼、ip给予大麻二酚后对小鼠呼吸频率的影... 详细信息

目的研究大麻二酚能否缓解经典阿片类药物芬太尼引起的不良反应。方法通过肠道推进实验,评价sc给予芬太尼、ip给予大麻二酚后对小鼠胃肠道转运能力的影响;通过全身体积描记实验,评价sc给予芬太尼、ip给予大麻二酚后对小鼠呼吸频率的影响;通过慢性炎症痛急性耐受实验,评价重复3次sc给予芬太尼、ip给予大麻二酚后对小鼠左侧后肢机械痛阈值的影响。结果 5 mg·kg-1大麻二酚对芬太尼致便秘无缓解作用,但给予10、20、40 mg·kg-1大麻二酚后,小鼠胃肠道的转运能力明显提高,芬太尼致便秘得到缓解,且10 mg·kg-1大麻二酚能缓解0.25、0.375 mg·kg-1芬太尼引起的便秘;10 mg·kg-1大麻二酚能明显降低0.25 mg·kg-1芬太尼重复给药引起的耐受;10 mg·kg-1大麻二酚能恢复由0.375 mg·kg-1芬太尼致小鼠呼吸频率下降,芬太尼致呼吸抑制得到明显改善。结论大麻二酚能明显缓解芬太尼致小鼠便秘、耐受及呼吸抑制等不良反应。

关键词：阿片类药物大麻二酚呼吸抑制耐受便秘芬太尼成瘾联合用药炎症不良反应

1.吲哚类生物碱Spirtryprostatin B的全合成研究　2.双吲哚甲烷类化合物制备方法学研究

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1.吲哚类生物碱Spirtryprostatin B的全合成研究　2.双吲哚甲烷类...

作者：柯博文四川大学

学位级别：硕士

本论文的研究工作主要由吲哚类生物碱spirotryprostatin B的全合成研究和双吲哚甲烷类化合物的制备方法学研究两部分组成。 1) Spirotryprostatin B是1996年Osada等人首次从菌类Aspergillus fumigatus的发酵液中分离得到的一种吲哚... 详细信息

本论文的研究工作主要由吲哚类生物碱spirotryprostatin B的全合成研究和双吲哚甲烷类化合物的制备方法学研究两部分组成。 1) Spirotryprostatin B是1996年Osada等人首次从菌类Aspergillus fumigatus的发酵液中分离得到的一种吲哚类生物碱,具有良好的抗肿瘤生物活性。论文主要对spirotryprostatin B的不对称合成以及类似物的合成进行了探索性研究。以天然产物的全合成为目标,设计了MgI催化的螺氧吲哚化合物与亚胺分子内环合反应,构建目标分子骨架的策略。以商品可得的吲哚醌为起始原料,分别经过5步和6步以Wittig烯烃化,Corey-Chaykorsky反应为关键步骤的合成路线,得到2个用于的环合反应的前体亚胺25和26。在得到环合前体分子的基础上,对MgI催化的分子内环合反应条件和机理进行了深入研究,并通过模型反应验证了环丙烷侧链对环合反应的影响。上述研究结果为spirotryprostatin B的最终合成打下了基础。 2) 双吲哚甲烷类化合物是一类具有良好生物活性的代谢物。论文首次报道了利用I,KHSO,amberlyst分别催化N—叔丁基亚磺酰胺希佛碱与吲哚的亲核加成反应,温和高效的制备了一系列的双吲哚甲烷类化合物,收率44%—96%。首次报道了amberlyst催化醛与吲哚及取代吲哚缩合制备双吲哚甲烷类化合物的反应。利用amberlyst的温和的催化作用,吲哚、2—甲基吲哚、5—甲氧基吲哚以及5—溴代吲哚分别与各类型的醛发生缩合反应,同样制备了一系列双吲哚甲烷化合物,收率61%—99%。

关键词： Spirotryprostatin B 全合成双吲哚甲烷类化合物方法学