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中草药相关肝损伤的表型特征及毒理机制

临床肝胆病杂志 2024年第8期40卷 1525-1532页

作者：何婷婷柏兆方王伽伯肖小河解放军总医院第五医学中心肝病医学部中医肝病科北京100039 首都医科大学中医药学院北京100069

为科学看待中草药安全性问题,进一步满足人们日益增长的健康需求,与时俱进深化中草药肝损伤研究尤为必要。本文从中草药相关肝损伤的表型特征及毒理机制两方面开展论述,强调不能局限于过去传统中草药固有毒性的认知模式,还应认识到特异... 详细信息

为科学看待中草药安全性问题,进一步满足人们日益增长的健康需求,与时俱进深化中草药肝损伤研究尤为必要。本文从中草药相关肝损伤的表型特征及毒理机制两方面开展论述,强调不能局限于过去传统中草药固有毒性的认知模式,还应认识到特异质毒性、间接型毒性和混合型毒性等新的类型,这些类型为认识中草药相关肝损伤毒理机制提供了全新视角,对了解中草药相关肝损伤表型和毒理机制十分重要。

关键词：中草药化学性与药物性肝损伤中药毒理学

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特异质型药物性肝损伤体内评价模型研究进展

中国药物警戒 2024年第1期21卷 33-39页

作者：高源石伟肖小河柏兆方王伽伯首都医科大学中医药学院北京100069 中国人民解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100039 中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039 北京中医药大学生命科学学院北京102401

目的总结特异质型药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)的评价研究进展,以期为IDILI评价和临床风险防控提供依据。方法从动物模型、数理模型、细胞模型等多方面论述IDILI模型的研究进展。结果与结论目前关于ID... 详细信息

目的总结特异质型药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)的评价研究进展,以期为IDILI评价和临床风险防控提供依据。方法从动物模型、数理模型、细胞模型等多方面论述IDILI模型的研究进展。结果与结论目前关于IDILI机制研究取得了长足进展,并形成了线粒体损伤、免疫炎症、免疫稳态失衡、基因多态性等多种机制假说,并且针对部分假说建立了病证模型用于多种药物IDILI的评价研究。本课题组基于新发现“有毒”中药特异质肝损伤特点,提出了中药“病证毒理学”评价模式和方法,在此基础上证实了何首乌等中药的特异质肝损伤问题,并提出了中药特异质肝损伤免疫应激“三因致毒”机制假说,较好地阐释了中药IDILI发病特点和机制。

关键词：特异质型药物性肝损伤机制假说中药病证毒理学病证模型线粒体损伤模型免疫炎症模型三因致毒

何首乌肝损伤风险的发现、评价与防控策略研究

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Acupuncture and Herbal Medicine 2024年第2期4卷 271-281,I0014,I0015页

作者：涂灿高源柏兆方肖小河王伽伯北京中医药大学北京中医药研究院北京首都医科大学中医药学院北京解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京

近年来,中草药相关的不良反应/事件频繁被报道,尤其针对新发现“有毒”中药的安全性问题,往往难以做出科学的回答并制定有效解决方案。中药由于自身的复杂性及缺乏系统性研究,使得我们对中草药相关肝损伤的成因机制了解有限。因此,破解... 详细信息

近年来,中草药相关的不良反应/事件频繁被报道,尤其针对新发现“有毒”中药的安全性问题,往往难以做出科学的回答并制定有效解决方案。中药由于自身的复杂性及缺乏系统性研究,使得我们对中草药相关肝损伤的成因机制了解有限。因此,破解中草药安全性难题亟需在中药毒性认知及安全风险防控方面实现突破。笔者团队以何首乌肝损伤作为典型范例,基于首创中药药源性肝损伤因果关系评价“整合证据链法”,证实了何首乌致肝损伤的客观真实性。进一步基于团队创新性建立的病证毒理学方法,科学揭示了何首乌肝损伤的物质基础及成因机制,也提出并证实了中药免疫特异质肝损伤“三因致毒”机制假说。在此基础上,阐明了何首乌特异质肝损伤易感人群的病证特征,并筛选发现了多种生物标志物,包括基因标志物HLA-B*35:01、免疫学及代谢组标志物。最后,探索创建了基于易感人群识别、易感物质控制以及个性化用药的“人-药-用”三维风险防控的安全用药策略和方法,为全面揭示“有毒”中药毒副反应科学内涵并建立科学有效的风险防控对策提供了基础。

关键词：何首乌肝损伤因果关系评价机制风险防控

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中药安全性评价:新时代,新策略

Acupuncture and Herbal Medicine 2024年第2期4卷 171-175,I0004页

作者：赵旭柏兆方湛小燕王伽伯郑永齐肖小河中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部首都医科大学中医药学院耶鲁大学中医药全球化联盟

当今,随着中药在全球范围内使用越来越广泛,中药安全性领域出现了诸多新问题和新挑战,特别是传统“无毒”中药频频曝出肝损伤、肾损害等安全性问题/事件,颠覆了人们对中药毒性与安全性的传统认知,也给中医药健康及国际化带来了巨大挑战... 详细信息

当今,随着中药在全球范围内使用越来越广泛,中药安全性领域出现了诸多新问题和新挑战,特别是传统“无毒”中药频频曝出肝损伤、肾损害等安全性问题/事件,颠覆了人们对中药毒性与安全性的传统认知,也给中医药健康及国际化带来了巨大挑战。那么如何客观认识中药安全性的形势及问题?如何科学破解中药安全性评价与风险防控难题?,本团队提出:一是要与时俱进,辨证看待中药安全性问题和形势,不要夸大,也不要小视;二是要突破“唯药物论毒性”的传统认知,创新中药毒性理论与安全性评价模式;三是要针对不同毒性类型中药,建立安全风险精准防控对策,推动中药安全风险管理从被动应对向科学主动防控转变。在此基础上,提出了“中药新安全观”思想及方法体系,希冀为系统性地破解中药安全性评价与风险防控难题提供新理论、新策略、新方法及成功范例。

关键词：肝毒性中药新安全观风险防控安全性评价中药

中药安全性评价理论创新与技术突破:病证毒理学

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中国药物警戒 2024年第1期21卷 6-14页

作者：柏兆方湛小燕姚清陈思敏赵旭肖小河解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100029 解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100029 南方医科大学中医药学院广东广州510515 安徽医科大学药学院安徽合肥230031

目的提出病证毒理学理论及方法体系,皆在促进病证毒理学在中药新药开发、中药临床安全性评价以及中药安全精准用药对策制定方面的科学、合理和高效运用,促进中医药事业健康可持续发展。方法结合病证毒理学实践运用情况,全面定义病证毒... 详细信息

目的提出病证毒理学理论及方法体系,皆在促进病证毒理学在中药新药开发、中药临床安全性评价以及中药安全精准用药对策制定方面的科学、合理和高效运用,促进中医药事业健康可持续发展。方法结合病证毒理学实践运用情况,全面定义病证毒理学的外延和内涵,并系统梳理基于病证毒理学的中药安全性研究新理论、新方法和新发现。结果中药毒性主要分为固有毒性和特异质毒性2种类型,由于特异质毒性具有偶发性,易感性和难预测等特点,常规毒理学模式和方法难以评价,为此本团队传承创新中医“有故无殒”毒效思想,2016年首次提出病证毒理学理论和方法,皆在突破常规毒理学模式和方法局限性,科学厘清遗传、体质、疾病和证候等机体因素对中药安全性的影响规律和主次关系,解决中药特异质毒性评价难题。近年来,本团队在不断完善和优化病证毒理学理论和方法体系基础上,以临床真实世界和体内外病证易感模型为主要评价模式,开展了何首乌、补骨脂和淫羊藿等中药及及其相关制剂特异质毒性的易感人发现识别、成因机制解析及风险防控对策研究,破解了系列传统“无毒”中药安全性评价及风险防控难题。结论病证毒理学不仅可以用于特异质毒性中药的易感人群识别、成因机制解析以及风险防控对策研究,还可以用于固有毒性中药的“病(证)-量-时-毒-效”关系以及安全治疗窗研究。病证毒理学创新发展了中药毒理学理论和方法,为中药安全精准用药提供了奠基性理论和技术支撑。

关键词：中药安全性病证毒理学毒性理论体系技术创新

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马兜铃酸致肝癌的客观性研究与思考

中国药物警戒 2024年第1期21卷 20-24页

作者：方志娥李承贤柏兆方赵旭王伽伯肖小河解放军总医院第五医学中心全军中医药研究院北京100039 重庆市中医院药剂科重庆400021 北京中医药大学中药学院北京100102 首都医科大学中医药学院北京100069

目的通过梳理马兜铃酸致肝癌的客观性研究,提出风险防控策略。方法简述马兜铃酸致肝癌的研究进展,阐明马兜铃酸与肝癌相关性再研究的科学意义,梳理本课题组关于马兜铃酸致肝癌的客观性、真实性、系统性研究内容,提出含马兜铃酸中药的防... 详细信息

目的通过梳理马兜铃酸致肝癌的客观性研究,提出风险防控策略。方法简述马兜铃酸致肝癌的研究进展,阐明马兜铃酸与肝癌相关性再研究的科学意义,梳理本课题组关于马兜铃酸致肝癌的客观性、真实性、系统性研究内容,提出含马兜铃酸中药的防控策略。结果与结论马兜铃酸与肝癌发生缺乏相关性;提出含马兜铃酸中药及制剂安全用药的风险防控策略:明确风险获益比,综合分析药品研究数据做出监管决策;针对不同风险水平患者采取分级管理措施;建立科学认知和精准评价使用中药的新方法,健全安全性质量控制制度。

关键词：马兜铃酸肝癌中药安全性风险防控质量控制

淫羊藿制剂相关肝损伤临床特征及潜在风险因素分析

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中国实验方剂学杂志 2024年第6期30卷 205-210页

作者：赵永康刘雨旸石伟高寒李珍柏兆方宋海波高源王伽伯肖小河成都中医药大学药学院成都611137 首都医科大学中医药学院北京100069 中国人民解放军总医院第五医学中心北京100039 福建中医药大学药学院福州350122 河南中医药大学药学院郑州453000 国家食品药品监督管理局药品评价中心北京100022

目的:对淫羊藿制剂相关肝损伤的临床特征及用药合理性进行分析,探讨其肝损伤可能的风险因素,以期为淫羊藿临床安全应用提供参考。方法:对2012—2016年淫羊藿制剂相关肝损伤病例进行回顾性分析。结果:含淫羊藿制剂用药相关的肝损伤报告... 详细信息

目的:对淫羊藿制剂相关肝损伤的临床特征及用药合理性进行分析,探讨其肝损伤可能的风险因素,以期为淫羊藿临床安全应用提供参考。方法:对2012—2016年淫羊藿制剂相关肝损伤病例进行回顾性分析。结果:含淫羊藿制剂用药相关的肝损伤报告数量和严重病例占比均呈升高趋势,提示淫羊藿相关制剂致肝损伤现象客观存在;淫羊藿制剂相关肝损伤病例女性多于男性,发病年龄跨度在15~91岁,中位数发病年龄为60岁(男、女性中位数发病年龄分别为59、60岁);淫羊藿制剂单独服药到发生肝损伤的时间跨度为1~386 d,中位数为38 d;淫羊藿制剂联合西药用药到肝损伤发生的时间跨度为1~794 d,中位数为34 d;淫羊藿相关致肝损伤制剂多由具有免疫促进作用的补益肝肾中药组成,提示机体免疫应激可能是淫羊藿制剂单用或联用导致肝损伤的成因机制;淫羊藿制剂致肝损伤没有“时-毒”和“量-毒”趋势;进一步探索其风险因素,发现患者存在超剂量用药、重复用药、多药联用等不合理用药方式,也可能是致淫羊藿相关肝损伤的重要风险因素之一。结论:淫羊藿制剂存在一定的肝损伤风险,在临床诊疗中应重点加强关注;免疫应激可能是淫羊藿制剂导致肝损伤的成因机制,在临床用药中因警惕与西药联合用药及不合理用药带来肝损伤风险。

关键词：淫羊藿制剂药物不良反应临床特征不合理用药风险因素

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中药甘草及相关制剂防治脓毒症的研究进展

内蒙古中医药 2024年第6期43卷 152-156页

作者：何平惠斯文柏兆方肖小河福建中医药大学福建福州350000 解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100039 解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039

脓毒症是一种严重的感染性疾病,可以导致器官功能障碍或衰竭,其致病机理复杂且病情发展迅速,发病率和死亡率都很高。近年来中药以其“多成分,多通路,多靶点”的作用特点以及不良反应小,安全性高等作用优势在治疗脓毒症方面取得了不菲的... 详细信息

脓毒症是一种严重的感染性疾病,可以导致器官功能障碍或衰竭,其致病机理复杂且病情发展迅速,发病率和死亡率都很高。近年来中药以其“多成分,多通路,多靶点”的作用特点以及不良反应小,安全性高等作用优势在治疗脓毒症方面取得了不菲的成效。甘草是中医中广泛使用的“清热解毒”类中药,已显示出抗炎,抗病毒和免疫调节等多种药理作用。已有研究表明,中药甘草中的活性单体以及复方能有效的抑制炎症介质的释放,减轻免疫系统的过度激活,降低机体炎症反应,从而有效地改善脓毒症的症状。故本文将近年来疗效显著的甘草活性成分以及复方用于防止脓毒症的研究进行综述,以期为临床治疗脓毒症及深入研究甘草的药理作用提供理论依据。

关键词：甘草脓毒症活性成分甘草复方

Nogo-B敲除NAFLD小鼠的肠道微生物群和血清代谢组学变化研究

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解放军医学院学报 2024年第6期45卷 697-704,F0003页

作者：董旭郑从洋柏兆方高利利解放军医学院北京100853 解放军总医院第二医学中心消化内科北京100853 解放军总医院第五医学中心肝病医学部研究所北京100039

背景非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是目前全球范围内最常见的慢性肝病,Nogo-B作为其潜在治疗靶点,需确定是否会对肠道微生物群及代谢途径产生影响。目的探讨Nogo-B敲除对NAFLD的保护作用,明确Nogo-B敲除... 详细信息

背景非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是目前全球范围内最常见的慢性肝病,Nogo-B作为其潜在治疗靶点,需确定是否会对肠道微生物群及代谢途径产生影响。目的探讨Nogo-B敲除对NAFLD的保护作用,明确Nogo-B敲除对NAFLD小鼠肠道微生物群和血清代谢产物的影响。方法12只8周龄野生型小鼠随机分为野生正常饮食组(WT-NCD组)和野生高脂饮食组(WT-HFD组)。12只8周龄Nogo-B敲除(Nogo-B^(-/-))小鼠随机分为Nogo-B敲除正常饮食组(Nogo-B^(-/-)-NCD组)和Nogo-B敲除高脂饮食组(Nogo-B^(-/-)-HFD组)。WT-HFD组和Nogo-B^(-/-)-HFD组小鼠通过喂食12周60 kal%的高脂饮食构建NAFLD小鼠模型,WT-NCD组和Nogo-B^(-/-)-NCD组小鼠则同时喂食正常饮食。4组小鼠均测量体质量;酶联免疫吸附测定检测4组小鼠的肝三酰甘油(triglyceride,TG)和总胆固醇(total cholesterol,TC)水平;苏木精-伊红染色评估4组小鼠的肝病理学特征;对WT-HFD组和Nogo-B^(-/-)-HFD组小鼠进行肠道微生物群和血清代谢物检测。结果12周造模结束后,与WT-NCD组小鼠相比,WT-HFD组小鼠的体质量及肝组织中TC、TG水平升高(P<0.01);与Nogo-B^(-/-)-NCD组小鼠相比,Nogo-B^(-/-)-HFD组小鼠的体质量及肝组织中TC、TG水平升高(P<0.01);而当Nogo-B敲除后,与WT-HFD组小鼠相比,Nogo-B^(-/-)-HFD组小鼠的体质量及肝组织中TC、TG水平下降(P<0.01);肠道微生物组学显示Nogo-B敲除后丁酸球菌科成为其肠道微生物中的优势物种;血清代谢组学显示两组间(WT-HFD组、Nogo-B^(-/-)-HFD组)筛选到差异代谢物159种(上调79,下调80种),极其显著富集(P<0.001)的代谢通路为柠檬酸循环/三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA cycle)等,主要富集到的代谢物为柠檬酸、琥珀酸、异柠檬酸盐和苹果酸。结论Nogo-B敲除后的NAFLD小鼠肝脂质积累情况减轻,肠道有益微生物群增加,一定程度上改善代谢紊乱。Nogo-B可能是NAFLD治疗的潜在靶点。

关键词：非酒精性脂肪性肝病高脂饮食 Nogo-B 肠道微生物群代谢组学