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中药安全性评价理论创新与技术突破:病证毒理学

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中国药物警戒 2024年第1期21卷 6-14页

作者：柏兆方湛小燕姚清陈思敏赵旭肖小河解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100029 解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100029 南方医科大学中医药学院广东广州510515 安徽医科大学药学院安徽合肥230031

目的提出病证毒理学理论及方法体系,皆在促进病证毒理学在中药新药开发、中药临床安全性评价以及中药安全精准用药对策制定方面的科学、合理和高效运用,促进中医药事业健康可持续发展。方法结合病证毒理学实践运用情况,全面定义病证毒... 详细信息

目的提出病证毒理学理论及方法体系,皆在促进病证毒理学在中药新药开发、中药临床安全性评价以及中药安全精准用药对策制定方面的科学、合理和高效运用,促进中医药事业健康可持续发展。方法结合病证毒理学实践运用情况,全面定义病证毒理学的外延和内涵,并系统梳理基于病证毒理学的中药安全性研究新理论、新方法和新发现。结果中药毒性主要分为固有毒性和特异质毒性2种类型,由于特异质毒性具有偶发性,易感性和难预测等特点,常规毒理学模式和方法难以评价,为此本团队传承创新中医“有故无殒”毒效思想,2016年首次提出病证毒理学理论和方法,皆在突破常规毒理学模式和方法局限性,科学厘清遗传、体质、疾病和证候等机体因素对中药安全性的影响规律和主次关系,解决中药特异质毒性评价难题。近年来,本团队在不断完善和优化病证毒理学理论和方法体系基础上,以临床真实世界和体内外病证易感模型为主要评价模式,开展了何首乌、补骨脂和淫羊藿等中药及及其相关制剂特异质毒性的易感人发现识别、成因机制解析及风险防控对策研究,破解了系列传统“无毒”中药安全性评价及风险防控难题。结论病证毒理学不仅可以用于特异质毒性中药的易感人群识别、成因机制解析以及风险防控对策研究,还可以用于固有毒性中药的“病(证)-量-时-毒-效”关系以及安全治疗窗研究。病证毒理学创新发展了中药毒理学理论和方法,为中药安全精准用药提供了奠基性理论和技术支撑。

关键词：中药安全性病证毒理学毒性理论体系技术创新

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马兜铃酸致肝癌的客观性研究与思考

中国药物警戒 2024年第1期21卷 20-24页

作者：方志娥李承贤柏兆方赵旭王伽伯肖小河解放军总医院第五医学中心全军中医药研究院北京100039 重庆市中医院药剂科重庆400021 北京中医药大学中药学院北京100102 首都医科大学中医药学院北京100069

目的通过梳理马兜铃酸致肝癌的客观性研究,提出风险防控策略。方法简述马兜铃酸致肝癌的研究进展,阐明马兜铃酸与肝癌相关性再研究的科学意义,梳理本课题组关于马兜铃酸致肝癌的客观性、真实性、系统性研究内容,提出含马兜铃酸中药的防... 详细信息

目的通过梳理马兜铃酸致肝癌的客观性研究,提出风险防控策略。方法简述马兜铃酸致肝癌的研究进展,阐明马兜铃酸与肝癌相关性再研究的科学意义,梳理本课题组关于马兜铃酸致肝癌的客观性、真实性、系统性研究内容,提出含马兜铃酸中药的防控策略。结果与结论马兜铃酸与肝癌发生缺乏相关性;提出含马兜铃酸中药及制剂安全用药的风险防控策略:明确风险获益比,综合分析药品研究数据做出监管决策;针对不同风险水平患者采取分级管理措施;建立科学认知和精准评价使用中药的新方法,健全安全性质量控制制度。

关键词：马兜铃酸肝癌中药安全性风险防控质量控制

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中药甘草及相关制剂防治脓毒症的研究进展

内蒙古中医药 2024年第6期 152-156页

作者：何平惠斯文柏兆方肖小河福建中医药大学解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所解放军总医院第五医学中心肝病医学部

脓毒症是一种严重的感染性疾病，可以导致器官功能障碍或衰竭，其致病机理复杂且病情发展迅速，发病率和死亡率都很高。近年来中药以其“多成分，多通路，多靶点”的作用特点以及不良反应小，安全性高等作用优势在治疗脓毒症方面取得了... 详细信息

脓毒症是一种严重的感染性疾病，可以导致器官功能障碍或衰竭，其致病机理复杂且病情发展迅速，发病率和死亡率都很高。近年来中药以其“多成分，多通路，多靶点”的作用特点以及不良反应小，安全性高等作用优势在治疗脓毒症方面取得了不菲的成效。甘草是中医中广泛使用的“清热解毒”类中药，已显示出抗炎，抗病毒和免疫调节等多种药理作用。已有研究表明，中药甘草中的活性单体以及复方能有效的抑制炎症介质的释放，减轻免疫系统的过度激活，降低机体炎症反应，从而有效地改善脓毒症的症状。故本文将近年来疗效显著的甘草活性成分以及复方用于防止脓毒症的研究进行综述，以期为临床治疗脓毒症及深入研究甘草的药理作用提供理论依据。

关键词：甘草脓毒症活性成分甘草复方

淫羊藿制剂相关肝损伤临床特征及潜在风险因素分析

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中国实验方剂学杂志 2024年第6期30卷 205-210页

作者：赵永康刘雨旸石伟高寒李珍柏兆方宋海波高源王伽伯肖小河成都中医药大学药学院成都611137 首都医科大学中医药学院北京100069 中国人民解放军总医院第五医学中心北京100039 福建中医药大学药学院福州350122 河南中医药大学药学院郑州453000 国家食品药品监督管理局药品评价中心北京100022

目的:对淫羊藿制剂相关肝损伤的临床特征及用药合理性进行分析,探讨其肝损伤可能的风险因素,以期为淫羊藿临床安全应用提供参考。方法:对2012—2016年淫羊藿制剂相关肝损伤病例进行回顾性分析。结果:含淫羊藿制剂用药相关的肝损伤报告... 详细信息

目的:对淫羊藿制剂相关肝损伤的临床特征及用药合理性进行分析,探讨其肝损伤可能的风险因素,以期为淫羊藿临床安全应用提供参考。方法:对2012—2016年淫羊藿制剂相关肝损伤病例进行回顾性分析。结果:含淫羊藿制剂用药相关的肝损伤报告数量和严重病例占比均呈升高趋势,提示淫羊藿相关制剂致肝损伤现象客观存在;淫羊藿制剂相关肝损伤病例女性多于男性,发病年龄跨度在15~91岁,中位数发病年龄为60岁(男、女性中位数发病年龄分别为59、60岁);淫羊藿制剂单独服药到发生肝损伤的时间跨度为1~386 d,中位数为38 d;淫羊藿制剂联合西药用药到肝损伤发生的时间跨度为1~794 d,中位数为34 d;淫羊藿相关致肝损伤制剂多由具有免疫促进作用的补益肝肾中药组成,提示机体免疫应激可能是淫羊藿制剂单用或联用导致肝损伤的成因机制;淫羊藿制剂致肝损伤没有“时-毒”和“量-毒”趋势;进一步探索其风险因素,发现患者存在超剂量用药、重复用药、多药联用等不合理用药方式,也可能是致淫羊藿相关肝损伤的重要风险因素之一。结论:淫羊藿制剂存在一定的肝损伤风险,在临床诊疗中应重点加强关注;免疫应激可能是淫羊藿制剂导致肝损伤的成因机制,在临床用药中因警惕与西药联合用药及不合理用药带来肝损伤风险。

关键词：淫羊藿制剂药物不良反应临床特征不合理用药风险因素

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中药安全性评价：新时代，新策略（英文）

Acupuncture and Herbal Medicine 2024年第2期 171-175页

作者：赵旭柏兆方湛小燕王伽伯郑永齐肖小河中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部首都医科大学中医药学院耶鲁大学中医药全球化联盟

当今，随着中药在全球范围内使用越来越广泛，中药安全性领域出现了诸多新问题和新挑战，特别是传统“无毒”中药频频曝出肝损伤、肾损害等安全性问题/事件，颠覆了人们对中药毒性与安全性的传统认知，也给中医药健康及国际化带来了巨... 详细信息

当今，随着中药在全球范围内使用越来越广泛，中药安全性领域出现了诸多新问题和新挑战，特别是传统“无毒”中药频频曝出肝损伤、肾损害等安全性问题/事件，颠覆了人们对中药毒性与安全性的传统认知，也给中医药健康及国际化带来了巨大挑战。那么如何客观认识中药安全性的形势及问题？如何科学破解中药安全性评价与风险防控难题？，本团队提出：一是要与时俱进，辨证看待中药安全性问题和形势，不要夸大，也不要小视；二是要突破“唯药物论毒性”的传统认知，创新中药毒性理论与安全性评价模式；三是要针对不同毒性类型中药，建立安全风险精准防控对策，推动中药安全风险管理从被动应对向科学主动防控转变。在此基础上，提出了“中药新安全观”思想及方法体系，希冀为系统性地破解中药安全性评价与风险防控难题提供新理论、新策略、新方法及成功范例。

关键词：肝毒性中药新安全观风险防控安全性评价中药

基于NLRP3炎症小体探讨白芍总苷胶囊改善急性肺损伤的作用机制

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中国中药杂志 2024年第10期49卷 2754-2765页

作者：许颖杰王贤玲牟文清文金财王炎修叶董旭李俊杰湛小燕肖小河柏兆方大理大学药学院云南大理671000 中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039 道地药材品质保障与资源持续利用全国重点实验室北京100700

基于NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎症小体信号通路探讨白芍总苷胶囊(total glucosides of White Paeony Capsules,TGP)对急性肺损伤(acute lung injury,ALI)模型小鼠的改善作用及分子机制。在小鼠原代骨髓巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages,BMDMs)上建立NLRP3炎症小体活化模型,通过蛋白免疫印迹(Western blot,WB)、免疫荧光染色、酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)和流式细胞术探究其分子机制。将C57BL/6J小鼠随机分为空白组、TGP组、模型组(LPS组)、LPS+TGP低剂量组、LPS+TGP高剂量组、LPS+MCC950组、LPS+MCC950+TGP组,每组8只,建立小鼠ALI模型。最后,收集肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)以及肺组织。测定各组小鼠肺指数及肺重湿干比,通过苏木精-伊红(HE)染色技术分析肺部组织的病理学变化,使用流式细胞术检测各组BALF中中性粒细胞数量,采用ELISA法测定BALF中白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α含量,实时荧光定量PCR(quantitative real-time,RT-qPCR)法测定肺组织中IL-1β、IL-18、IL-6、TNF-α的基因表达。结果表明TGP通过抑制上游线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)的产生以及随后的凋亡相关斑点(apoptosis-associated speck,ASC)的寡聚化,显著阻断了NLRP3炎症小体的激活。此外,在小鼠ALI模型中,与空白组相比,模型组肺组织出现肺泡结构破裂,肺泡间隔增厚,肺指数及肺重湿干比明显增高,中性粒细胞数量显著增加,炎性因子水平明显升高;与模型组相比,TGP和MCC950各组的肺组织病理形态明显改善,肺指数和肺重湿干比明显减低,中性粒细胞数量显著减少,炎性因子水平显著下调;值得注意的是,与MCC950组相比,MCC950+TGP组效果无明显差异。综上,该研究揭示了白芍总苷胶囊可能是通过抑制NLRP3炎症小体的激活从而改善小鼠ALI,也提供了一种安全有效的防治ALI/ARDS的候选药物。

关键词：白芍总苷胶囊 NLRP3炎症小体线粒体活性氧 ASC寡聚化脂多糖诱导的急性肺损伤

何首乌肝损伤风险的发现、评价与防控策略研究

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Acupuncture and Herbal Medicine 2024年第2期4卷 271-281,I0014,I0015页

作者：涂灿高源柏兆方肖小河王伽伯北京中医药大学北京中医药研究院北京首都医科大学中医药学院北京解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京

近年来,中草药相关的不良反应/事件频繁被报道,尤其针对新发现“有毒”中药的安全性问题,往往难以做出科学的回答并制定有效解决方案。中药由于自身的复杂性及缺乏系统性研究,使得我们对中草药相关肝损伤的成因机制了解有限。因此,破解... 详细信息

近年来,中草药相关的不良反应/事件频繁被报道,尤其针对新发现“有毒”中药的安全性问题,往往难以做出科学的回答并制定有效解决方案。中药由于自身的复杂性及缺乏系统性研究,使得我们对中草药相关肝损伤的成因机制了解有限。因此,破解中草药安全性难题亟需在中药毒性认知及安全风险防控方面实现突破。笔者团队以何首乌肝损伤作为典型范例,基于首创中药药源性肝损伤因果关系评价“整合证据链法”,证实了何首乌致肝损伤的客观真实性。进一步基于团队创新性建立的病证毒理学方法,科学揭示了何首乌肝损伤的物质基础及成因机制,也提出并证实了中药免疫特异质肝损伤“三因致毒”机制假说。在此基础上,阐明了何首乌特异质肝损伤易感人群的病证特征,并筛选发现了多种生物标志物,包括基因标志物HLA-B*35:01、免疫学及代谢组标志物。最后,探索创建了基于易感人群识别、易感物质控制以及个性化用药的“人-药-用”三维风险防控的安全用药策略和方法,为全面揭示“有毒”中药毒副反应科学内涵并建立科学有效的风险防控对策提供了基础。

关键词：何首乌肝损伤因果关系评价机制风险防控

Nogo-B敲除NAFLD小鼠的肠道微生物群和血清代谢组学变化研究

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解放军医学院学报 2024年第6期45卷 697-704,F0003页

作者：董旭郑从洋柏兆方高利利解放军医学院北京100853 解放军总医院第二医学中心消化内科北京100853 解放军总医院第五医学中心肝病医学部研究所北京100039

背景非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是目前全球范围内最常见的慢性肝病,Nogo-B作为其潜在治疗靶点,需确定是否会对肠道微生物群及代谢途径产生影响。目的探讨Nogo-B敲除对NAFLD的保护作用,明确Nogo-B敲除... 详细信息

背景非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是目前全球范围内最常见的慢性肝病,Nogo-B作为其潜在治疗靶点,需确定是否会对肠道微生物群及代谢途径产生影响。目的探讨Nogo-B敲除对NAFLD的保护作用,明确Nogo-B敲除对NAFLD小鼠肠道微生物群和血清代谢产物的影响。方法12只8周龄野生型小鼠随机分为野生正常饮食组(WT-NCD组)和野生高脂饮食组(WT-HFD组)。12只8周龄Nogo-B敲除(Nogo-B^(-/-))小鼠随机分为Nogo-B敲除正常饮食组(Nogo-B^(-/-)-NCD组)和Nogo-B敲除高脂饮食组(Nogo-B^(-/-)-HFD组)。WT-HFD组和Nogo-B^(-/-)-HFD组小鼠通过喂食12周60 kal%的高脂饮食构建NAFLD小鼠模型,WT-NCD组和Nogo-B^(-/-)-NCD组小鼠则同时喂食正常饮食。4组小鼠均测量体质量;酶联免疫吸附测定检测4组小鼠的肝三酰甘油(triglyceride,TG)和总胆固醇(total cholesterol,TC)水平;苏木精-伊红染色评估4组小鼠的肝病理学特征;对WT-HFD组和Nogo-B^(-/-)-HFD组小鼠进行肠道微生物群和血清代谢物检测。结果12周造模结束后,与WT-NCD组小鼠相比,WT-HFD组小鼠的体质量及肝组织中TC、TG水平升高(P<0.01);与Nogo-B^(-/-)-NCD组小鼠相比,Nogo-B^(-/-)-HFD组小鼠的体质量及肝组织中TC、TG水平升高(P<0.01);而当Nogo-B敲除后,与WT-HFD组小鼠相比,Nogo-B^(-/-)-HFD组小鼠的体质量及肝组织中TC、TG水平下降(P<0.01);肠道微生物组学显示Nogo-B敲除后丁酸球菌科成为其肠道微生物中的优势物种;血清代谢组学显示两组间(WT-HFD组、Nogo-B^(-/-)-HFD组)筛选到差异代谢物159种(上调79,下调80种),极其显著富集(P<0.001)的代谢通路为柠檬酸循环/三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA cycle)等,主要富集到的代谢物为柠檬酸、琥珀酸、异柠檬酸盐和苹果酸。结论Nogo-B敲除后的NAFLD小鼠肝脂质积累情况减轻,肠道有益微生物群增加,一定程度上改善代谢紊乱。Nogo-B可能是NAFLD治疗的潜在靶点。

关键词：非酒精性脂肪性肝病高脂饮食 Nogo-B 肠道微生物群代谢组学

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中药有效性评价新策略新方法：整合证据链法

中国中药杂志 2024年

作者：肖小河罗烨赵旭杨洪军杨忠奇张俊华王忠元唯安王伽伯柏兆方景婧湛小燕王睿林戴爱国唐健元湖南中医药大学成都中医药大学附属医院解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京中医药大学中药学院中国中医科学院广州中医药大学第一附属医院天津中医药大学现代中医药海河实验室中国中医科学院临床基础研究所上海中医药大学附属曙光医院首都医科大学中医药学院

中药疗效评价问题是长期制约中医药发展壮大及国际化的“卡脖子”问题。该文从医学认知的底层逻辑出发，在系统剖析中西医药诊疗理念、药效物质基础、研发范式、疗效认知和评价模式等方面客观差异的基础上，整合临床经验（初证）、实验... 详细信息

中药疗效评价问题是长期制约中医药发展壮大及国际化的“卡脖子”问题。该文从医学认知的底层逻辑出发，在系统剖析中西医药诊疗理念、药效物质基础、研发范式、疗效认知和评价模式等方面客观差异的基础上，整合临床经验（初证）、实验研究（辅证）和临床试验（验证）的证据要素，首次提出并建立中药有效性评价新策略和方法体系——整合证据链法（Eff-iEC），形成中药有效性“初证-辅证-验证”一体化评价与确证模式。初步应用研究显示，该方法可使中药特别是流传千年、有口皆碑、至今临床常用的经典名方的有效性评价等级得到了科学提升，使其有效性证据等级能够客观真实地反映其临床价值和地位，突破了当今中药有效性评价以RCT为唯一“金标准”的局限，可用于中医药经典方药的有效性评价、上市后中成药有效性再评价、中药新药有效性评价、医疗机构中药制剂评价，亦可供国家医保药物目录、国家基本药物目录等中药品种遴选参考。

关键词：中药有效性评价策略评价方法底层逻辑整合证据链循证医学