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运动神经元生存蛋白基因敲除在顺铂致小鼠急性肾损伤中的作用

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中华肾脏病杂志 2022年第11期38卷 975-982页

作者：钱晓倩朱冬冬林芙君蒋更如上海交通大学医学院附属新华医院肾内科上海200092

目的探讨运动神经元生存蛋白(survival motor neuron,SMN)基因敲除在顺铂诱导的急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)小鼠中的作用。方法构建顺铂诱导的AKI小鼠(C57BL/6)模型,将雄性8~10周龄体重22~24 gSMN+/+野生型小鼠及SMN基因敲除... 详细信息

目的探讨运动神经元生存蛋白(survival motor neuron,SMN)基因敲除在顺铂诱导的急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)小鼠中的作用。方法构建顺铂诱导的AKI小鼠(C57BL/6)模型,将雄性8~10周龄体重22~24 gSMN+/+野生型小鼠及SMN基因敲除杂合子(SMN^(+/-))小鼠随机分为4组:SMN+/+生理盐水组(野生型空白对照组,n=5)、SMN^(+/-)生理盐水组(SMN基因敲除杂合子空白对照组,n=5)、SMN+/+顺铂组(野生型顺铂组,n=5)和SMN^(+/-)顺铂组(SMN基因敲除杂合子顺铂组,n=5)。腹腔注射20 mg/kg顺铂溶液或0.9%生理盐水,72 h后处死小鼠,收集血清及肾组织。采用实时荧光定量PCR和Western印迹法检测SMN mRNA和蛋白表达水平,采用肌氨酸氧化酶法和脲酶法分别测定血清肌酐和尿素氮水平,PAS染色观察肾组织病理改变,TUNEL免疫荧光检测细胞凋亡水平,Western印迹和免疫组化法检测细胞凋亡标志蛋白多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和内质网应激标志蛋白CHOP的表达。结果与野生型小鼠相比,SMN^(+/-)小鼠SMN mRNA和蛋白表达水平均较低,且顺铂腹腔注射后,SMN mRNA和蛋白表达水平进一步降低(均P<0.05)。野生型顺铂组小鼠血清肌酐、血清尿素氮、肾小管损伤评分、肾组织TUNEL阳性细胞数目、PARP蛋白表达及CHOP蛋白表达均高于野生型生理盐水组(均P<0.05),且SMN^(+/-)顺铂组小鼠上述指标表达均高于野生型顺铂组小鼠(均P<0.05)。结论SMN基因敲除可进一步加重顺铂诱导的AKI,促进肾小管上皮细胞凋亡。SMN可能是AKI治疗潜在的干预靶点。

关键词：顺铂急性肾损伤细胞凋亡运动神经元生存蛋白

常染色体显性遗传Alport综合征致病基因COL4A4杂合剪接突变的致病性分析及基因型-表型关联分析

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中华肾脏病杂志 2023年第3期39卷 179-187页

作者：戴选彤胡宁宁周绪杰杨宁林洪丽蒋更如林芙君上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科上海200092 北京大学第一医院肾脏内科北京100034 大连医科大学附属第一医院肾脏科大连116011 上海市罕见病诊治中心上海200092

目的探讨常染色体显性遗传Alport综合征(autosomal dominant Alport syndrome, ADAS)致病基因COL4A4杂合剪接突变的致病机制及基因型与表型的关联, 以加深对COL4A4剪接突变的认识以及对ADAS表型异质性的理解。方法本研究为病例系列分析... 详细信息

目的探讨常染色体显性遗传Alport综合征(autosomal dominant Alport syndrome, ADAS)致病基因COL4A4杂合剪接突变的致病机制及基因型与表型的关联, 以加深对COL4A4剪接突变的认识以及对ADAS表型异质性的理解。方法本研究为病例系列分析。从3家医院收集5个ADAS家系先证者及家系成员的临床资料。对从先证者中经全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)发现的COL4A4杂合剪接变异, 通过RNA体内剪接或Minigene体外实验分析其对mRNA正常剪接的影响。结果在此5个ADAS家系患者中经WES发现了4个COL4A4杂合剪接变异位点。家系1、家系2、家系3和家系4中多数患者呈孤立性镜下血尿或合并微量蛋白尿, 个别患者合并显性蛋白尿、进入老年期后出现肾功能轻度减退。家系5中4例患者均呈快速肾功能进展, 于28~41岁进展至终末期肾病。家系1、家系2患者携带的c.735+3A>G和家系3患者携带的c.694-1G>C均可引起COL4A4的第12号外显子跳跃导致42 bp核苷酸框内缺失(c.694735del), 家系4中发现的c.2056+3A>G可引起COL4A4的第26号外显子跳跃导致69 bp核苷酸框内缺失(c.19882056del)。家系5中发现的c.2716+5G>T可引起包括第29号外显子3’端100 bp缺失、第30号外显子跳跃和第31号外显子5’端89 bp缺失的360 bp核苷酸大片段框内缺失(c.24462805del)。结论 COL4A4杂合剪接突变导致不同大小核苷酸框内缺失与ADAS表型存在一定关联。通过体内或体外实验明确COL4A4剪接突变影响mRNA剪接的具体方式可能有助于分析ADAS基因型对表型的影响。

关键词：肾炎遗传性突变遗传关联研究 Alport综合征常染色体显性遗传 COL4A4 剪接突变

学术团体协助对口支援地区建设专家团队工作站的探索与实践——以上海市医学会肾脏病专科分会为例

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上海医学 2023年第9期46卷 611-613页

作者：宁燕范瑛林芙君邹璨龙玉汪年松魏爽蒋更如上海市医学会上海200040 上海市第六人民医院肾脏科上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科云南省景洪市第一人民医院肾脏科

自1996年中央确定上海市对口帮扶云南省以来,上海市的援滇帮扶工作已持续开展了20余年。近年来,上海市医学会肾脏病专科分会响应国家“精准帮扶”号召,探索通过建立专家团队工作站,对口定点帮扶云南省景洪市第一人民医院肾病专科发展。... 详细信息

自1996年中央确定上海市对口帮扶云南省以来,上海市的援滇帮扶工作已持续开展了20余年。近年来,上海市医学会肾脏病专科分会响应国家“精准帮扶”号召,探索通过建立专家团队工作站,对口定点帮扶云南省景洪市第一人民医院肾病专科发展。通过人才培训、技术下沉,远程会诊、病理会诊,学术交流、专题研讨,科室管理、学科建设,协助景洪市第一人民医院形成具有一定规模的肾脏病专科,使其肾脏内科临床诊疗技术水平及科技创新能力得到全面提升,守护了对口支援地区人民群众的生命健康。

关键词：学术团体对口支援专家团队工作站专科分会

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转基因IgA肾病小鼠模型的建立与鉴定

上海交通大学学报（医学版） 2016年第1期36卷 43-48页

作者：谷裕刘爽朱逸林芙君蒋更如上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科上海200092

目的利用转基因方法构建一种新的自发性IgA肾病小鼠模型,模拟人体IgA1分子铰链区结构的改变在IgA肾病发病过程中的作用。方法利用转基因方法将野生型(转基因A组)及糖基化位点突变(转基因B组)的人IgA1铰链区序列转入C57BL/6J小鼠体内,置... 详细信息

目的利用转基因方法构建一种新的自发性IgA肾病小鼠模型,模拟人体IgA1分子铰链区结构的改变在IgA肾病发病过程中的作用。方法利用转基因方法将野生型(转基因A组)及糖基化位点突变(转基因B组)的人IgA1铰链区序列转入C57BL/6J小鼠体内,置换小鼠原有的铰链区序列。依据遗传学规则进行繁殖,所有小鼠均经过PCR检测筛选出基因型阳性。阳性亲代鼠于24周龄,阳性F1代小鼠于8周龄采集尿样进行性状观察、尿沉渣镜检和尿蛋白/肌酐检测,取肾脏组织进行IgA免疫荧光染色和H-E染色以评估IgA沉积情况和肾脏组织学变化;心脏采血分离血清,检测IgA、IgG水平。结果转基因A组和B组分别得到阳性亲代鼠3只和8只,分别获得阳性F1代小鼠17只和52只。2个转基因组的阳性亲代鼠和F1代小鼠肾脏IgA免疫荧光染色显示,IgA在肾小球系膜区沉积;H-E染色显示肾小球系膜细胞增生,系膜基质增多,间质有炎症细胞浸润;新鲜尿沉渣镜检均未见红细胞。尿蛋白/肌酐、血清IgA和IgG水平均显著高于同周龄野生型小鼠。结论采用转入人IgA1铰链区的方法可以构建出IgA肾病小鼠模型,IgA1铰链区结构的改变在IgA肾病发生中具有重要的作用。

关键词： IgA肾病转基因小鼠铰链区糖基化

Tei指数对老年原发性高血压患者左心功能评价的临床研究

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中国老年学杂志 2007年第7期27卷 659-661页

作者：林芙君方宁远上海交通大学附属仁济医院老年病科上海200001

目的探讨Tei指数评价老年原发性高血压患者左心功能的价值。方法老年原发性高血压患者47例,平均年龄(75.32±6.01)岁,按Ganau分类法分为4种左室构型:正常构型组(Ⅰ组)、向心性重构组(Ⅱ组)、向心性肥厚组(Ⅲ组)、离心性肥厚组(Ⅳ组);正... 详细信息

目的探讨Tei指数评价老年原发性高血压患者左心功能的价值。方法老年原发性高血压患者47例,平均年龄(75.32±6.01)岁,按Ganau分类法分为4种左室构型:正常构型组(Ⅰ组)、向心性重构组(Ⅱ组)、向心性肥厚组(Ⅲ组)、离心性肥厚组(Ⅳ组);正常对照组平均年龄(73.60±7.82)岁。超声心动图测量舒张末期室间隔、左室后壁厚度、左室舒张末期和收缩末期内径及左房内径(IVS、LVPW、LVEDd、LVEDs、LAD)、二尖瓣口血流频谱舒张早期和舒张晚期血流峰值比值(E/A)、左室射血分数(LVEF)以及左室Tei指数。结果高血压各组和对照组E/A比值均50%,各组组间差异无统计学意义;高血压各组左室Tei指数较对照组显著增大〔(0.32±0.06),(0.40±0.06),(0.48±0.06),(0.45±0.05),(0.54±0.07),P0.05)。结论Tei指数是一种能够灵敏地检测出高血压患者早期左心整体功能改变的多普勒超声新方法;当老年高血压患者出现左室构型改变时,Tei指数能够反映其相应左心功能的不同程度损害。

关键词： Tei指数原发性高血压左心室重构老年人

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C3肾小球肾炎一例

上海医学 2016年第7期39卷 447-448,I0003页

作者：邹军姚瑶张丹林芙君蒋更如上海交通大学医学院附属新华医院肾脏内科上海200092

1临床资料患者男，60岁，身高180cm，体重65kg。主诉“双下肢水肿1周余”，于2013年7月1日收入院。患者在入院前1周余无明显诱因下出现双下肢水肿，压之凹陷。遂至上海交通大学医学院附属新华医院门诊就诊。尿常规检查示，尿蛋白1．5g／... 详细信息

1临床资料患者男，60岁，身高180cm，体重65kg。主诉“双下肢水肿1周余”，于2013年7月1日收入院。患者在入院前1周余无明显诱因下出现双下肢水肿，压之凹陷。遂至上海交通大学医学院附属新华医院门诊就诊。尿常规检查示，尿蛋白1．5g／L，红细胞5～8／高倍镜视野；24h尿蛋白总量467mg，尿蛋白电泳呈肾小球型。

关键词：肾小球肾炎双下肢水肿 C3 上海交通大学 24h尿蛋白尿常规检查尿蛋白电泳临床资料

基因多态性在磷脂酶A2受体相关性膜性肾病中的意义

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上海医学 2020年第9期43卷 551-556页

作者：张丹刘爽林芙君边帆蒋更如上海交通大学医学院附属新华医院肾内科上海200092

目的通过比较M型磷脂酶A2受体(PLA2R)相关性特发性膜性肾病(IMN)和非PLA2R相关性IMN患者中PLA2R 1和人类白细胞抗原(HLA)-DQA 1基因位点的多态性,深入了解PLA2R参与IMN的发病机制。方法选取临床和病理学明确诊断为IMN的患者为研究对象,... 详细信息

目的通过比较M型磷脂酶A2受体(PLA2R)相关性特发性膜性肾病(IMN)和非PLA2R相关性IMN患者中PLA2R 1和人类白细胞抗原(HLA)-DQA 1基因位点的多态性,深入了解PLA2R参与IMN的发病机制。方法选取临床和病理学明确诊断为IMN的患者为研究对象,共128例。根据肾脏免疫组织化学染色结果中肾小球PLA2R沉积与否,分为PLA2R相关性IMN组(100例)和非PLA2R相关性IMN组(28例)。收集患者指标基线值和随访的临床、病理学资料。通过检测6个PLA2R 1基因单核苷酸多态性(SNP)和1个HLA-DQA 1 SNP,了解PLA2R相关性IMN的基因型特点。结果经数据库信息筛选发现,本队列IMN患者与健康人群相比,rs 4664308、rs 3828323、rs 3749117和rs 2715928基因频率表达的差异均有统计学意义(P=0.020、0.009、0.005、0.002、0.001)。PLA2R相关性IMN组中rs 3828323等位基因频率显著高于非PLA2R相关性IMN组(P=0.02)。比较rs 3828323在PLA2R相关性IMN组与非PLA2R相关性IMN组中的基因型表达,前组CC型的比例更高,差异有统计学意义(P=0.04)。结论比较PLA2R相关性IMN组与非PLA2R相关性IMN组患者,以rs 3828323基因型和基因频率差异显著,提示PLA2R相关性IMN和非PLA2R相关性IMN基因多态性存在一定差异。

关键词：膜性肾病受体,磷脂酶A2 多态性,单核苷酸

慢性肾脏病患者妊娠的母婴结局及危险因素分析

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上海医学 2022年第5期45卷 336-342页

作者：胡敏杰林芙君黄海东蒋更如陆玮上海交通大学医学院附属新华医院肾脏风湿免疫科上海200092

目的探讨CKD患者妊娠的母婴结局,并分析其相关危险因素。方法回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院2010年1月—2020年12月收治的146例CKD妊娠期女性患者的临床资料。根据患者妊娠早期估算的肾小球滤过率(eGFR)进行CKD分期,其中CKD ... 详细信息

目的探讨CKD患者妊娠的母婴结局,并分析其相关危险因素。方法回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院2010年1月—2020年12月收治的146例CKD妊娠期女性患者的临床资料。根据患者妊娠早期估算的肾小球滤过率(eGFR)进行CKD分期,其中CKD 1期130例、CKD 2~5期16例,比较两组患者的肾功能转归及母婴结局,分析母婴不良结局的相关危险因素。结果与CKD 1期患者相比,CKD 2~5期患者血尿酸、血尿素氮(BUN)、血肌酐(sCr)水平及平均动脉压显著升高,24 h尿蛋白定量显著增加,eGFR、妊娠次数、孕周、血红蛋白(Hb)值则均显著降低(P<0.05或0.01)。CKD 1期和CKD 2~5期患者妊娠晚期sCr、血尿酸、尿蛋白定量及平均动脉压水平均较妊娠早期显著增高(P值均<0.01)。CKD 1期患者妊娠晚期eGFR较妊娠早期无显著变化,CKD 2~5期患者妊娠晚期eGFR则较妊娠早期显著降低(P<0.01)。与CKD 1期相比,CKD 2~5期患者CKD分期增加、子痫前期、新发高血压、尿蛋白翻倍、妊娠期贫血的比例显著增高(P<0.05或0.01)。CKD 1期患者中有11例(8.46%)于妊娠晚期发生肾功能恶化;CKD 2~5期有8例(8/16)于妊娠晚期发生肾功能恶化。CKD 2~5期患者胎儿活产、足月产的比例,以及新生儿体重、出生后1 min Apgar评分均显著低于CKD 1期(P值均<0.01),而中期引产、早产、低出生体重儿(LBWF)/极低出生体重儿(VLBWF)的比例显著高于CKD 1期(P值均<0.01)。多因素logistic回归分析显示,高血压是患者妊娠晚期CKD分期进展(OR=0.105,95%CI为0.021~0.521,P=0.006)和24 h尿蛋白定量翻倍(OR=0.361,95%CI为0.177~0.735,P=0.005)的独立危险因素;妊娠期高血压(OR=0.303,95%CI为0.094~0.983,P=0.047)则是剖宫产的独立危险因素。Cox回归分析显示,24 h尿蛋白定量增多(OR=1.000,95%CI为1.000~1.001,P<0.01)和eGFR降低(OR=0.984,95%CI为0.970~0.997,P=0.018)是早产的独立危险因素。结论CKD患者妊娠的母婴不良结局发生风险较高,并与CKD分期相关;临床上应重视合并CKD的妊娠期女性的早诊、早治。

关键词：慢性肾脏病妊娠肾功能母婴结局

肾脏发育生物学:实现肾脏病精准诊疗的“加速器”

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上海医学 2021年第9期44卷 649-653页

作者：林芙君上海交通大学医学院附属新华医院肾脏风湿免疫科上海200092

肾脏发育生物学通过探究肾脏发生、发育过程及其调控机制,为解析肾脏发育的正常模式、阐明各种遗传性和获得性肾脏病的发病机制提供了重要参考和依据。近年来,基因敲除/转基因小鼠模型的出现及单细胞多组学技术的发展,使肾脏发育生物学... 详细信息

肾脏发育生物学通过探究肾脏发生、发育过程及其调控机制,为解析肾脏发育的正常模式、阐明各种遗传性和获得性肾脏病的发病机制提供了重要参考和依据。近年来,基因敲除/转基因小鼠模型的出现及单细胞多组学技术的发展,使肾脏发育生物学研究取得诸多突破性进展,为肾脏病研究领域带来了观念与技术上的革新。基于肾脏发育生物学研究而被不断完善的肾脏类器官有望加深人们对肾脏疾病发病机制的认识,加速新型靶向药物的研发,以及加快破解体外肾脏再生等难题,是实现肾脏病精准诊疗的“加速器”。

关键词：发育生物学肾脏胚胎多组学类器官