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mPEG-PLA胶束经鼻入脑对细胞因子的影响研究

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mPEG-PLA胶束经鼻入脑对细胞因子的影响研究

作者：林燕桢广东药科大学

学位级别：硕士

随着社会的发展、环境的变化以及老龄化程度的增加,脑部疾病如癫痫、阿尔茨海默病、抑郁症、帕金森症、脑缺血等的发病率逐年增高。同时,由于脑组织内药物浓度太低或药物难以到达病灶等问题的存在,严重影响了脑部疾病的治疗,威胁着人类... 详细信息

随着社会的发展、环境的变化以及老龄化程度的增加,脑部疾病如癫痫、阿尔茨海默病、抑郁症、帕金森症、脑缺血等的发病率逐年增高。同时,由于脑组织内药物浓度太低或药物难以到达病灶等问题的存在,严重影响了脑部疾病的治疗,威胁着人类的健康。尤其是血脑屏障的生理作用使得药物靶向大脑治疗脑部疾病一直存在问题。为了提高血脑屏障的渗透性,增加药物的脑内分布,人类想出各种方法如:通过化学修饰制备成亲脂性前药、使用血管活化物质、制备纳米递药系统和绕过血脑屏障途径给药等。虽然进入脑内的药物量提高了,但药物又面临被快速清除出脑和脑内滞留时间短的问题。传统理论认为药物外排出脑的途径之一是通过蛛网膜下腔内的脑脊液携带药物,经静脉窦的蛛网膜颗粒吸收入血从而排出脑部。然而近年来与颈深淋巴结相通的硬脑膜淋巴管的发现,为探究药物的脑部外排途径提供了新思路。本研究通过制备载香豆素-6 mPEG-PLA胶束,对其理化性质、体外释放行为、细胞毒性和经鼻给药后的脑内分布,以及mPEG-PLA胶束对体内细胞因子变化影响进行了全面的研究。本研究选用mPEG-PLA聚合物作为载体材料。该类聚合物亲水段由一定长度的聚乙二醇组成,可提高胶束的体内滞留时间。我们采用薄膜水化法制备载香豆素-6荧光标记胶束,并通过透射电镜和激光粒度仪分别对胶束的形态和粒径大小进行表征。结果测得胶束呈规则球形,外观圆整;激光粒度仪显示胶束平均粒径为(31.22±1.07)nm,PDI为0.178,粒径分散性良好,且与空白胶束(30.49±0.78)nm无统计学差异。通过高效液相色谱仪测得载香豆素-6胶束的平均包封率和载药量分别为80.18%和1.30%。体外泄漏实验结果得出,香豆素-6在37℃,pH 7.4的PBS溶液中,24 h内的泄漏程度较低(<4%)。这表明香豆素-6不易从胶束中泄漏,可较准确地示踪胶束在体内的行为,为胶束进入体内的实验奠定了基础。本研究利用MTT法测定载香豆素-6胶束与空白mPEG-PLA胶束对Calu-3细胞的体外毒性,对其经鼻给药的安全性进行考察。当胶束浓度小于4 mg·mL时,两者孵育3h,细胞存活率为80%-100%,表明无细胞毒性。当胶束浓度达到8 mg·mL,载药胶束的细胞存活率在50%-80%,而空白胶束存活率仍高于80%。这说明载药胶束浓度升高会对细胞产生低毒性。此外,我们还观察了胶束的脑内分布,通过鼻腔滴注载香豆素-6胶束,在给药30 min后取脑组织进行冷冻切片,并于倒置荧光显微镜下观察荧光分布。结果发现大脑皮层、纹状体图和海马区域均有绿色荧光分布,说明胶束经鼻给药后能够抵达脑实质。本研究制备了LTG载药胶束,并初步探究了胶束经鼻给药入脑后对细胞因子(IL-6)的影响。LTG mPEG-PLA胶束平均粒径为(33.1±3.0)nm,与载香豆素-6胶束、空白胶束粒径均无显著性差异。将拉莫三嗪胶束与生理盐水分别对大鼠进行鼻腔给药,在30 min和90min两个时间点取大鼠颈深淋巴结、脑组织、颈静脉血和脑脊液,用ELISA法测定各样品的IL-6水平。由结果得大鼠鼻腔给予LTG胶束30 min后,脑脊液与颈静脉血中IL-6水平基本无明显变化,均处于正常水平。脑组织和颈深淋巴结中的IL-6含量明显升高(P<0.05),分别为生理盐水对照组的2.06倍与1.62倍。但给药90 min后,IL-6的含量又降低至与生理盐水对照组无明显差异的水平。表明LTG胶束经鼻入脑后,有可能激活免疫应答反应并促进相关免疫细胞合成和释放IL-6。90 min后,随着胶束被清除出脑,脑组织中的IL-6水平也相应降低。本研究通过21天的mPEG-PLA胶束长期鼻腔给药实验,更全面地探究了鼻腔给药对各组织中相关细胞因子水平的影响。在第21天给药后的30 min取血浆、脑脊液、颈深淋巴结与脑组织匀浆液,用Luminex液态芯片技术同时测定大鼠相关细胞因子水平(IFN-γ、IL-10、IL-13、IL-1β、IL-4、IL-6、TNF-α)。结果表明,与生理盐水组相比,血浆中各因子水平无明显变化;脑脊液中IL-6和颈深淋巴结中前炎因子IL-1β与TNF-α水平有所上升;同时脑组织中的抗炎因子IL-10也有所上调。这说明胶束经鼻进脑后可能引起机体免疫应答并释放出前炎因子,介导相关免疫细胞增殖吞噬胶束,从而促进胶束经硬脑膜淋巴管外排进入颈深淋巴结。同时,随着前炎因子的产生,机体也通过负反馈途径释放抗炎因子以维持机体的稳定。总之,本研究为开发新型药物剂型和给药方式以减少脑内微粒淋巴外排,延长药物作用时间和提高生物利用度提供了新的思路。

关键词：胶束细胞因子硬脑膜淋巴管香豆素-6

回复电压极化谱特征量与油纸绝缘变压器微水含量关系分析

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电力系统保护与控制 2014年第5期42卷 148-153页

作者：林燕桢蔡金锭福州大学电气工程与自动化学院福建福州350108

水分是强极性分子,会改变绝缘介质的弛豫时间,从而影响变压器的绝缘状态。因此准确诊断变压器中的微水含量,对分析变压器的老化受潮状态具有重要意义。通过介质响应的回复电压法,结合现场测试的回复电压极化谱特征量进一步探讨了回复电... 详细信息

水分是强极性分子,会改变绝缘介质的弛豫时间,从而影响变压器的绝缘状态。因此准确诊断变压器中的微水含量,对分析变压器的老化受潮状态具有重要意义。通过介质响应的回复电压法,结合现场测试的回复电压极化谱特征量进一步探讨了回复电压极化谱的特征量与油纸绝缘变压器微水含量之间的内在联系,得出结论:主时间常数越小,则变压器的含水量越高;初始斜率越大,则变压器的含水量越高;同时回复电压最大值也会随着水分含量的增加而增大。因此,可通过分析对比回复电压极化谱特征量来诊断变压器的微水含量,从而更有效地评估油纸绝缘变压器的老化受潮状态。

关键词：油纸绝缘微水含量回复电压极化谱特征量变压器

集中力下的Winkler地基上双层弹塑性梁

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东南大学学报（自然科学版） 2024年第4期54卷 894-901页

作者：成林燕谈至明同济大学道路与交通工程教育部重点实验室上海201804

为了完善弹性地基上弹塑性梁的理论基础,假设梁弯曲符合理想弹塑性模型,双层梁层间为竖向弹簧连接,根据受力平衡和本构关系建立Winkler地基上双层弹塑性梁的微分方程并给出通解.以无限长双层梁中心处作用集中荷载为例,研究同质同宽双层... 详细信息

为了完善弹性地基上弹塑性梁的理论基础,假设梁弯曲符合理想弹塑性模型,双层梁层间为竖向弹簧连接,根据受力平衡和本构关系建立Winkler地基上双层弹塑性梁的微分方程并给出通解.以无限长双层梁中心处作用集中荷载为例,研究同质同宽双层梁的加载全过程,分析梁厚、层间竖向模量等参数对梁极限承载力的影响.结果表明:当上、下层梁厚度相同或下层梁更薄时,不论层间竖向模量取多大都是上层梁先屈服;层间竖向模量趋近于无穷时,上下层梁的挠曲线相同,极限承载力趋近于双层叠合梁的极限承载力,此时结构退化成双层叠合梁;当层间竖向模量与地基反应模量之比大于5000时,上、下层梁竖向拉压变形对梁极限承载力的影响超过3%,应予以考虑,宜采用广义模量计入梁截面竖向拉压变形的影响.

关键词：弹塑性地基梁极限承载力双层梁 Winkler地基解析解

碱金属阳离子在外加电位下影响单分散铜氮掺杂碳材料催化二氧化碳电还原的机理研究

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Chinese Journal of Chemical Physics 2024年第1期37卷 100-108,I0093-I0102,I0118页

作者：赵刚张国桢中国科学技术大学化学与材料科学学院合肥230026 中国科学技术大学未来技术学院合肥230026 中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心合肥230026

单分散铜氮掺杂碳材料是一类很有希望的二氧化碳电还原催化剂.然而,铜位点周围电极-电解质界面的复杂环境阻碍了人们对该体系机理的全面认识以及在机理基础上的系统性优化.本文建立了一个电双层模型来研究在有外加电位条件下碱金属阳离... 详细信息

单分散铜氮掺杂碳材料是一类很有希望的二氧化碳电还原催化剂.然而,铜位点周围电极-电解质界面的复杂环境阻碍了人们对该体系机理的全面认识以及在机理基础上的系统性优化.本文建立了一个电双层模型来研究在有外加电位条件下碱金属阳离子对单分散铜氮掺杂碳催化剂表面二氧化碳电还原的影响.巨正则系综密度泛函理论计算表明,在相对标准氢电极电势1.2 V的条件下,水合钠离子促进了CO_(2)在Cu位点上的电吸附,使其形成弯曲的二氧化碳负离子;而在足够负的电势条件下,CO_(2)的电吸附(Cu+CO_(2)+e-→Cu-CO_(2)-)而非羧基形成步骤,是钠离子协助下CO_(2)还原为CO反应的决速步.此外,铜与带负电的羧基结合形成类似碳酸氢根的结构,或得益于单价Cu的d10电子构型.研究表明,碱金属阳离子在单分散铜氮掺杂碳上二氧化碳电还原的早期阶段发挥了关键作用,而且恒电势条件的模拟对理解反应机理非常重要.

关键词：阳离子效应二氧化碳电还原恒电势方法第一性原理计算

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基于油纸绝缘等效电路的变压器微水含量研究

电工电能新技术 2015年第5期34卷 47-53页

作者：陈杨蔡金锭林燕桢福州大学电气工程与自动化学院福州350116

水分会严重危害变压器油纸绝缘系统的绝缘性能,因此准确诊断变压器中的微水含量,对分析变压器的老化受潮状态具有重要意义。本文通过应用油纸绝缘变压器弛豫响应等效电路及回复电压极化谱特征量,结合改进粒子群算法对等效电路参数进行... 详细信息

水分会严重危害变压器油纸绝缘系统的绝缘性能,因此准确诊断变压器中的微水含量,对分析变压器的老化受潮状态具有重要意义。本文通过应用油纸绝缘变压器弛豫响应等效电路及回复电压极化谱特征量,结合改进粒子群算法对等效电路参数进行有效辨析,进一步探讨了微水含量与油纸绝缘等效电路参数之间的关系,得出了大时间常数支路的弛豫时间越大,则变压器微水含量越少的重要结论。同时结合分析比较绝缘电阻、极化电阻以及极化电容的变化规律来辅助判断变压器的受潮情况。最后,通过现场测试的实例验证了这一结论的正确性。

关键词：油纸绝缘微水含量变压器等效电路参数

3-氨基-7,8-二甲氧基-2(1H)-喹诺酮的合成

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精细化工 2016年第3期33卷 357-360页

作者：宋健陈明杰梁绢翁伟智罗杰珊林燕桢林永成陈荣礼广东药学院药科学院广东广州510006 省部共建药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室广西桂林541004 中山大学化学与化学工程学院广州510275 香港理工大学应用生物及化学科技学系香港999077

为了改进和优化3-氨基-2(1H)-喹诺酮环的合成工艺,从芳草醛出发,依次经过乙酰化、硝化、甲基化、还原,制备出2-氨基-3,4-二甲氧基苯甲醛(Ⅴ),Ⅴ与硝基乙酸甲酯环合得3-硝基-7,8-二甲氧基-2(1H)喹诺酮(Ⅵ),还原Ⅵ,得到3-氨基-7,8-二甲氧... 详细信息

为了改进和优化3-氨基-2(1H)-喹诺酮环的合成工艺,从芳草醛出发,依次经过乙酰化、硝化、甲基化、还原,制备出2-氨基-3,4-二甲氧基苯甲醛(Ⅴ),Ⅴ与硝基乙酸甲酯环合得3-硝基-7,8-二甲氧基-2(1H)喹诺酮(Ⅵ),还原Ⅵ,得到3-氨基-7,8-二甲氧基-2(1H)-喹诺酮。优化后的环合条件为:以体积比7∶3的甲苯和环己烷为混合溶剂,哌啶为催化剂;Ⅵ最佳还原条件为:乙醇为溶剂,5%钯碳和甲酸铵为还原剂。在该条件下,3-氨基-7,8-二甲氧基-2(1H)-喹诺酮合成总收率从邻氨基苯甲醛(Ⅴ)计可达70%以上。

关键词： 3-氨基-2(1H)-喹诺酮 Knoevenagel反应还原反应精细化工中间体

BMI1基因下调使宫颈癌和子宫内膜癌对紫杉醇敏感

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生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 924-943页

作者：赵奕婷林燕杨玮丽陈俊宁波大学附属人民医院肿瘤放化疗科宁波315000 宁波大学附属人民医院妇科宁波315000 宁波大学医学部生物化学与分子生物学系浙江省病理生理学重点实验室宁波315000

目的研究B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1(BMI1)基因对宫颈癌及子宫内膜癌增殖浸润及紫杉醇耐受的影响及其机制。方法首先利用Cbioportal、TCGA和CPTAC数据库分析BMI1基因在宫颈癌和子宫内膜癌中的突变及表达情况。接着对人宫... 详细信息

目的研究B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1(BMI1)基因对宫颈癌及子宫内膜癌增殖浸润及紫杉醇耐受的影响及其机制。方法首先利用Cbioportal、TCGA和CPTAC数据库分析BMI1基因在宫颈癌和子宫内膜癌中的突变及表达情况。接着对人宫颈癌组织样本和人子宫内膜癌组织样本中BMI1的蛋白质表达水平进行免疫组化分析。采用蛋白质印迹法(Western blot)检测BMI1敲低后宫颈癌及子宫内膜癌细胞中BMI1下游调控因子的蛋白质水平变化。此外,通过细胞功能实验研究了BMI1在宫颈癌HeLa及子宫内膜癌HEC-1-A细胞中的功能。最后,通过实验评估si BMI1联合紫杉醇治疗的协同抗生长作用。结果数据库分析结果显示,BMI1在1.5%的子宫颈癌患者及1.9%的子宫内膜癌的患者中存在不同程度的扩增、错义及剪接突变。此外,高mRNA水平的BMI1与宫颈癌的病理类型相关,且高蛋白质水平的BMI1与子宫内膜癌的病理类型和肿瘤分级及较低的生存率相关。进一步的免疫组化分析发现,与正常组织相比,宫颈癌和子宫内膜癌组织中BMI1蛋白水平表达升高,且与肿瘤的病理分化及浸润深度相关。药物敏感性实验显示,BMI1过表达导致HeLa及HEC-1-A细胞对多种抗癌药物的敏感性下降,其中包括紫杉醇。为了进一步分析BMI1与紫杉醇耐受的关系,通过Western blot检测BMI1敲除后HeLa及HEC-1-A细胞中BMI1下游因子的蛋白质水平变化。结果显示,抗凋亡相关蛋白Bcl-2随着BMI1的敲低而表达水平下降,而促凋亡相关蛋白BAX则显著升高。此外,细胞功能实验结果显示,体外过表达BMI1可促进HeLa及HEC-1-A细胞的增殖和迁移,且BMI1低表达的HeLa及HEC-1-A细胞对紫杉醇更敏感。结论BMI1在宫颈癌和子宫内膜癌患者的肿瘤组织中过表达,BMI1的下调通过调控凋亡通路使CC和EC细胞对紫杉醇更加敏感。

关键词：宫颈癌子宫内膜癌 BMI1 Bcl-2 紫杉醇

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传统套鞋的形制功能考析及造物思想释读

丝绸 2024年第4期61卷 137-148页

作者：魏莉刘纬桢中央民族大学美术学院北京100081

“套鞋”是中国传统鞋履中实用与审美相结合的功能性样式,它们与人类的生产生活共生共存。本文以收藏家钟漫天先生提供的典型“套鞋”标本为主要研究模本,同时结合史料,针对性地对中国传统套鞋结构形制及其功能进行研究,并在其基础上对... 详细信息

“套鞋”是中国传统鞋履中实用与审美相结合的功能性样式,它们与人类的生产生活共生共存。本文以收藏家钟漫天先生提供的典型“套鞋”标本为主要研究模本,同时结合史料,针对性地对中国传统套鞋结构形制及其功能进行研究,并在其基础上对传统套鞋的造物思想进行探讨;强调考物与文献相结合而重考物的方法,对实物标本一手资料进行系统的信息采集,通过文献考证和实物结构的比较研究,力求展现中国传统套鞋的文化力量和个性风韵,为多元一体的中华文化特质提供一个生动的鞋履范式。

关键词：传统套鞋鞋履形制功能鞋制鞋工艺造物思想标本研究

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以高水平科技创新助力健康中国建设

求是 2024年第7期 68-72页

作者：刘敬桢中国医药集团有限公司党委

人民健康是社会主义现代化的重要标志,守护人民健康离不开科技支撑。党的十八大以来,以习近平同志为核心的党中央把保障人民健康放在优先发展的战略位置,加快推进健康中国建设,明确要求要“面向人民生命健康”加快科技创新。习近平总书... 详细信息

人民健康是社会主义现代化的重要标志,守护人民健康离不开科技支撑。党的十八大以来,以习近平同志为核心的党中央把保障人民健康放在优先发展的战略位置,加快推进健康中国建设,明确要求要“面向人民生命健康”加快科技创新。习近平总书记高度重视生物医药产业发展,指出“生物医药产业是关系国计民生和国家安全的战略性新兴产业”,强调“要加强基础研究和科技创新能力建设,把生物医药产业发展的命脉牢牢掌握在我们自己手中”。

关键词：生物医药产业战略性新兴产业科技创新能力人民生命健康党的十八大以来健康中国建设加快推进科技支撑