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新型噻唑嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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新型噻唑嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)抑制剂的设计、合...

作者：林伟源南方医科大学

学位级别：硕士

上世纪90年代,科学家提出肿瘤是一种细胞周期疾病,细胞周期调控中的任一环节的改变,都可能导致肿瘤的发生。随着对细胞周期调控机制的深入研究,尤其是自***等因揭示了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在细胞周期调控中的核心地位而获得2001... 详细信息

上世纪90年代,科学家提出肿瘤是一种细胞周期疾病,细胞周期调控中的任一环节的改变,都可能导致肿瘤的发生。随着对细胞周期调控机制的深入研究,尤其是自***等因揭示了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在细胞周期调控中的核心地位而获得2001年诺贝尔生理学/医学奖以来,CDK已经成为了新型抗癌药物研发的热点领域。目前已发现的与细胞周期调控有关的分子主要有三大类:细胞周期蛋白(Cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKI),其中,细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是细胞周期调控网络的核心,CDK的功能异常与肿瘤的发生、发展密切相关。目前已发现的细胞周期蛋白依赖性激酶有20多种亚型,其中CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等主要参与细胞周期的调控,在无外界信号的刺激下,视网膜母细胞瘤蛋白(RB)与转录因子E2F结合并抑制了转录因子E2F的活性,使肿瘤细胞处于G0期。在外界有丝分裂信号刺激下,肿瘤细胞进入有丝分裂G1期,细胞周期蛋白cyclinD合成增加,与CDK4/6结合,使得视网膜母细胞瘤蛋白(RB)磷酸化,部分解除了 RB对E2F的抑制作用,使细胞周期进行所需的细胞周期蛋白cyclinE等表达增加。在有丝分裂G1后期,细胞周期蛋白cyclinE与CDK2结合,进一步磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(RB),转录因子E2F的活性被释放,恶性肿瘤细胞通过G1/S限制点,开始进入S期。此时,细胞周期蛋白cyclinA取代细胞周期蛋白cyclinE,与细胞周期蛋白激酶CDK2结合,参与DNA复制。在恶性肿瘤细胞有丝分裂的S后期,细胞周期蛋白cyclinA与CDK1形成复合物,恶性肿瘤细胞开始进入G2期。此时,细胞周期蛋白cyclin B与CDK1结合,驱动肿瘤细胞有丝分裂的进行,促进肿瘤细胞通过M期,最终完成细胞的有丝分裂所有过程。在过去的十几年里,随着药物设计技术的飞速发展,如通过细胞周期蛋白CDK与CDK抑制剂所形成的X-射线晶体结构衍射来进行分析二者的结合模式,不仅可发现抑制剂的竞争性结合方式,还可发现小分子抑制剂的结合位点。截至目前,已有几十个CDK抑制剂进入了临床Ⅰ期或临床Ⅱ期研究。目前文献报道的作用于CDK2靶点的小分子抑制剂,种类繁多、结构多样,其中,CDK2抑制剂的结构中往往具有嘧啶母核,由于嘧啶环上取代基团和取代位点的变化多样性,使得具有抗肿瘤活性的嘧啶类化合物具有多靶点的特性。其中,特别是基于细胞周期蛋白依赖性激酶CDKs的2,4-二氨基嘧啶类化合物,体现出了较好的抗肿瘤活性,为寻找高活性、低毒副作用的新型嘧啶类CDK抑制剂提供了研究方向。基于以上背景研究,为了寻找高效低毒并且具有较好抗肿瘤活性的新型先导化合物,本课题在对具有抗肿瘤活性的嘧啶类化合物的结构、作用机制等研究基础上,选取细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2作为抗肿瘤药物的研究靶点,以课题组前期合成的具有较高抗肿瘤生物活性的嘧啶类化合物BZ-19为先导化合物,设计、合成了两个系列共51个未见文献报道的新型嘧啶类衍生物。结构通式如下:此外,对目标化合物的合成方法、化学结构、波谱性质以及生物活性进行了研究,我们初步总结了生物活性构效关系。具体研究内容如下:1、总结了具有抗肿瘤活性的嘧啶类化合物的化学结构、抗肿瘤活性、作用机制等方面的研究进展。2、选取细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2为靶点,以BZ-19为先导化合物,以2,4-二氨基嘧啶为基本骨架结构,对嘧啶母核的2,4,5-位进行修饰,设计并合成出51个新型嘧啶类衍生物。分别用核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)、ESI低分辨质谱(ESI-MS)、高分辩质谱(HRMS)对所有化合物进行了结构表征。3、我们采用MTT法,选取了人结肠癌细胞株(HCT116)、人宫颈癌细胞株(HeLa)、人前列腺癌细胞株(PC-3)、人肝癌细胞株(HepG2)这四种细胞,对所有化合物进行了体外肿瘤抑制活性测试。4、在体外抗肿瘤活性的基础上,我们挑选了活性较好的化合物,并以AZD5438为阳性对照,进行了对细胞周期蛋白CDK2的抑制活性测试。

关键词： 2,4-二氨基嘧啶噻唑 CDK2 抗肿瘤活性

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有毒甲藻生物量快速测定的比较研究

广东农业科学 2013年第20期40卷 151-154页

作者：曾玲文菁龙超林伟源湛江师范学院广东湛江524048 中国科学院南海海洋研究所/中国科学院海洋生物资源可持续利用重点实验室/广东省海洋药物重点实验室广东广州510301

采用显微镜计数法、荧光分光光度法、叶绿素a含量测定法、可见分光光度法对克氏前沟藻(Amphidinium klebsii)指数生长期不同浓度的培养液进行细胞密度测定。结果表明后3种细胞计数方法与显微镜计数法相比较,均有较好的线性关系;同时对... 详细信息

采用显微镜计数法、荧光分光光度法、叶绿素a含量测定法、可见分光光度法对克氏前沟藻(Amphidinium klebsii)指数生长期不同浓度的培养液进行细胞密度测定。结果表明后3种细胞计数方法与显微镜计数法相比较,均有较好的线性关系;同时对不同生长期的克氏前沟藻培养液进行测定的结果表明,分光光度法的生长曲线和生长速率均与显微镜计数法有很好的一致性,两者之间有较好的线性关系。荧光法不能正确反映藻的生长态势,叶绿素a含量在稳定期出现下降,不能准确反映藻密度,这两种方法不适用于长期检测藻密度。通过比较分析发现,可见分光光度法适用于不同细胞密度范围的测定,操作简单、耗时短、不需要破坏样品、适于批量操作,可确定为便捷、有效、可行的细胞计数法。

关键词：克氏前沟藻细胞计数法分光光度法

CT引导下和内镜下经皮胃造瘘术对肌萎缩侧索硬化患者的疗效观察

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天津医药 2023年第7期51卷 687-690页

作者：廉羚林伟源向贤宏姚晓黎中山大学附属第一医院神经科广东省重大神经疾病诊治研究重点实验室国家临床重点专科和国家重点学科510080 中山大学附属第一医院放射介入科

目的比较CT引导下和内镜下经皮胃造瘘术在肌萎缩侧索硬化(ALS)患者中的临床应用效果。方法104例ALS患者中48例行CT引导下经皮胃造瘘术(CT引导组),56例行内镜下经皮胃造瘘术(内镜组)。比较2组患者的疾病情况、住院时间、术后住院时间、... 详细信息

目的比较CT引导下和内镜下经皮胃造瘘术在肌萎缩侧索硬化(ALS)患者中的临床应用效果。方法104例ALS患者中48例行CT引导下经皮胃造瘘术(CT引导组),56例行内镜下经皮胃造瘘术(内镜组)。比较2组患者的疾病情况、住院时间、术后住院时间、术后并发症情况以及术后半年及1年生存率。结果2组患者年龄、病程、吞咽困难时间、身高、体质量、术前营养状况差异无统计学意义(P>0.05)。CT引导组患者住院时间和术后住院时间较内镜组缩短(P0.05)。内镜组与CT引导组术后1年生存率差异均无统计学意义(91.0%vs.93.8%,Log-rank χ^(2)=1.606,P>0.05)。结论CT引导下经皮胃造瘘术在缩短ALS患者住院时间及术后住院时间方面具有明显优势,值得临床广泛推广。

关键词：肌萎缩侧索硬化经皮胃造瘘吞咽困难并发症住院时间

基于载荷等效合成与Wigner-Ville变换的汽车耐久性多轴载荷谱加速编辑

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中国公路学报 2025年

作者：杨永乐张金保张志飞张佑源林伟雄重庆大学机械与运载工程学院东风柳州汽车有限公司

汽车耐久性载荷谱加速编辑目的在于提高零部件的疲劳分析效率。针对多轴载荷谱编辑中效率偏低、参照信号损伤特性表征不足等问题，提出一种结合载荷等效合成与Wigner-Ville变换的多参数指标约束编辑方法。基于多轴雨流投影技术对多轴载... 详细信息

汽车耐久性载荷谱加速编辑目的在于提高零部件的疲劳分析效率。针对多轴载荷谱编辑中效率偏低、参照信号损伤特性表征不足等问题，提出一种结合载荷等效合成与Wigner-Ville变换的多参数指标约束编辑方法。基于多轴雨流投影技术对多轴载荷开展以损伤参量最大为基础的等效合成，并作为参照信号进行Wigner-Ville变换获取瞬时能量谱，再结合遗传算法优化双阈值模型确定加速阈值，从而定位无/小损伤时间片段，编辑得到多轴加速谱。以实测轮心六分力载荷谱为示例开展编辑，并就预处理过程提出一种修正向下重采样法以消除传统重采样中因峰/谷值漏采造成的损伤加载差异。将所提多轴载荷谱编辑法与基于应变参照信号编辑法进行损伤表征和编辑效果对比；同时，亦将其与时域编辑法、短时傅里叶变换编辑法的编辑效果从多方面进行对比分析。结果表明：相比应变信号，所提方法合成的等效载荷更能有效表征多轴载荷的损伤特性，用作参照信号的编辑效果更优。此外，基于Wigner-Ville变换方法所得瞬时能量谱可用于准确识别原始载荷中无/小损伤数据。压缩效果显示，基于相同伪损伤保留比，所提方法将原始载荷谱压缩至76.50%，且对应均方根和峰度系数等统计参数的相对误差在15%以内。功率谱密度和穿级计数分布显示，所提方法仅在小幅值循环频次上实现有效缩减，未明显改变载荷的幅/频域能量特性，即各项特征指标均优于时域编辑和短时傅里叶变换编辑法。疲劳仿真结果显示，所提方法在保证较高分析精度的同时，计算效率较原始加载提升约26%，加速效果更显著。该方法可有效提高汽车零部件的疲劳耐久性分析效率。

关键词：汽车工程多轴载荷谱编辑等效合成理论 Wigner-Ville变换瞬时能量谱双阈值模型

“让语言自身言说”——阿多诺、抒情诗与自然救赎

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当代文坛 2025年第1期 164-172页

作者：向浩源中国人民大学文学院

阿多诺抒情诗论核心主题之一乃是对诸现代派诗人作品“潺潺流水”自然美的阐发,这源于语言形式的否定性,是固定意义瓦解、人的言说让位于语言自身言说的结果,构成客体优先性哲学的表达。“语言自身言说”更蕴含同一性与非同一性的辩证形... 详细信息

阿多诺抒情诗论核心主题之一乃是对诸现代派诗人作品“潺潺流水”自然美的阐发,这源于语言形式的否定性,是固定意义瓦解、人的言说让位于语言自身言说的结果,构成客体优先性哲学的表达。“语言自身言说”更蕴含同一性与非同一性的辩证形式,指向一种主客互相中介的“摹拟”特性,后者构成对异化理性的批判与重构,以及对被压抑的感性的救赎。此外,自然美和诗的真理性是转瞬即逝的,在诗歌形式的静态之维中获得悖论性的表现和揭示。阿多诺对诗歌自然美的阐发源于对本雅明早期语言哲学和寓言思想的世俗转化,它以海德格尔存在论语言观为潜在批判对象,构成否定辩证法的诗学实践和对康德以来审美现代性批判和救赎思想的纵深发展。这不仅有助于我们重审阿多诺美学,也对当代文学和文化实践具有深刻启发意义。

关键词：阿多诺抒情诗诗歌语言自然美

基于M估计的自旋载体自适应矢量跟踪环路设计

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仪器仪表学报 2025年

作者：陈熙源王月彤高宁东南大学仪器科学与工程学院

针对自旋弹体在旋转状态下难以实现稳定跟踪卫星信号和高精度导航定位问题，构建了自旋信号模型，提出了一种基于M估计的自适应矢量跟踪环路设计。在传统跟踪环路的基础上，构建基于KF+EKF的级联式矢量跟踪环路，将耦合各通道信号的观... 详细信息

针对自旋弹体在旋转状态下难以实现稳定跟踪卫星信号和高精度导航定位问题，构建了自旋信号模型，提出了一种基于M估计的自适应矢量跟踪环路设计。在传统跟踪环路的基础上，构建基于KF+EKF的级联式矢量跟踪环路，将耦合各通道信号的观测量作为估计器建立量测方程，滤波结果用于基于带宽计算和M估计故障检测的导航滤波器定位解算，同时将导航结果反馈至载波NCO和伪码NCO，实现闭环控制。半物理仿真实验表明，相比于传统跟踪环路，所提出的矢量跟踪环路的三维空间位置误差提升67.6%，速度误差提升67.8%，有效提高了自旋载体导航的稳定跟踪和精确定位。

关键词：自旋载体 M估计故障检测自适应矢量跟踪

Synthesis,Crystal Structure and Antitumor Activity of(E)-N-(4-Fluorobenzylidene)-3-(methylthio)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-amine

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Chinese Journal of Structural Chemistry 2018年第10期37卷 1557-1562页

作者： LIN Wei-Yuan YANG Fang DUAN An-Na YOU Wen-Wei ZHAO Pei-Liang Guangdong Provincial Key Laboratory of New Drug Screening School of Pharmaceutical Science Southern Medical University Guangzhou 510515 China

The crystal structure of the title compound（E）-N-（4-fluorobenzylidene）-3-（methylthio）-5-（3,4,5-trimethoxyphenyl）-4 H-1,2,4-triazol-4-amine（C_（19）H_（19）FN_4O_3S,Mr = 402.44） was synthesized,and its structure was characterized by 1 H-NMR,13 C-NMR,ESI-MS and single-crystal X-ray *** crystal belongs to the triclinic system,space group P1 with a = 9.228（13）,b = 10.364（14）,c = 10.641（14）？,α = 85.323（3）,β = 75.172（2）,γ = 80.903（3）°,μ = 0.20 mm^（-1）,M_r = 402.44,V = 970.64（10）？~3,Z = 2,D_c = 1.377 g/cm^3,F（000） = 420,R = 0.0484 and wR = 0.1474 for 3181 observed reflections with I 〉 2σ（I）.In addition,the preliminary bioassay indicated that the title compound 5 exhibits better inhibitory activity against Hela than 5-fluorouracil.

关键词： (E)-N-(4-fluorobenzylidene)-3-(methylthio)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-1,2,4-triazol-4-amine synthesis crystal structure anfitumor activity

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论“心即理”视域下翻译学天人合一的意义观

外语学刊 2025年第1期 86-91页

作者：杨镇源电子科技大学外国语学院成都611731

西方翻译学呈现出两种基本意义观:一是在柏拉图主义的笼罩下,将形而上的绝对意义视作完美而不可触及的彼岸,将形而下的相对阐释视作现实却又充满缺憾的此岸,并认为后者只能是对前者的拙劣模仿;二是在解构主义的影响下,将绝对意义和相对... 详细信息

西方翻译学呈现出两种基本意义观:一是在柏拉图主义的笼罩下,将形而上的绝对意义视作完美而不可触及的彼岸,将形而下的相对阐释视作现实却又充满缺憾的此岸,并认为后者只能是对前者的拙劣模仿;二是在解构主义的影响下,将绝对意义和相对阐释同归于虚无。前者以“尊天抑人”的态势陷入天人二分的意义观,在一定程度压抑人本主义精神,后者以“毁天灭人”的态势陷入天人两空的意义观,因而引发虚无主义困境。在新儒家心学思想的“心即理”视域下,翻译学能够走出上述两种思维定势,促使译者立足本心,打通道枢,实现绝对意义和相对阐释的圆融统一,以“顺天应人”的态势成就天人合一的意义观。较之西方翻译学的两种意义观,它不仅凸显译者心性的关键作用,强化人本主义精神,还将本心作为意义的稳固立足点,避免虚无主义困境。这体现出心学思想对于翻译学意义观建构的独特价值,也为中国传统哲学思想在当代翻译学的应用提供了一个值得关注的学术增长点。

关键词：翻译学意义观心即理本心天人合一

^(18)F-FAPI-42的自动化合成及小动物PET/CT显像研究

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同位素 2023年第4期36卷 397-406页

作者：王华王猛黄顺孙朋辉胡孔珍向贤宏林伟源智生芳唐刚华韩彦江南方医科大学珠江医院介入治疗科广州510280 南方医科大学南方医院PET中心广东省放射性药物质量控制与评价重点实验室广州510515 中山大学附属第一医院放射科广州510080 南方医科大学第十附属医院(东莞市人民医院)核医学科东莞523059

成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)在多数上皮来源恶性肿瘤中高度表达,FAP抑制剂(FAPI)经核素标记后已用于肿瘤的早期诊断。为实现PET显像剂^(18)F-FAPI-42的自动化合成并进行质量控制,本研究基于Allinone合成器... 详细信息

成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)在多数上皮来源恶性肿瘤中高度表达,FAP抑制剂(FAPI)经核素标记后已用于肿瘤的早期诊断。为实现PET显像剂^(18)F-FAPI-42的自动化合成并进行质量控制,本研究基于Allinone合成器及其配套的空白试剂盒,通过一锅反应自动化制备^(18)F-FAPI-42,并在荷胶质母细胞瘤U87-MG模型鼠行小动物PET/CT(positron emission tomography/computed tomography)动态显像对其进行评价。结果显示,^(18)F-FAPI-42的自动化合成时间在60 min以内,放化产率为(15.8±3.2)%(n=10,未经衰变校正),放化纯度>95%,比活度14~52 GBq/μmol。小动物PET/CT动态显像显示,^(18)F-FAPI-42对肿瘤显影清晰,放射性滞留时间长,具有较高的肿瘤与肌肉摄取比,活度与时间曲线显示其主要通过肾脏排泄。以上结果表明,Allinone合成器能够稳定高效地合成符合药物质控标准的^(18)F-FAPI-42,所得产品质量满足临床要求。该合成方法可为NOTA类修饰化合物的^(18)F标记提供参考和借鉴。

关键词：成纤维细胞活化蛋白 ^(18)F-FAPI-42 自动化合成

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