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作者：杨路达西北农林科技大学

学位级别：硕士

肝脏糖原合成是机体维持糖代谢稳态的关键环节,而机体糖代谢紊乱与糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病的发生密切相关。糖原合酶2(Glycogen Synthase 2,GYS2)是肝糖原合成的限速酶,其m RNA及蛋白表达量在小鼠肝脏呈现明显的昼夜节律性变化。生... 详细信息

肝脏糖原合成是机体维持糖代谢稳态的关键环节,而机体糖代谢紊乱与糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病的发生密切相关。糖原合酶2(Glycogen Synthase 2,GYS2)是肝糖原合成的限速酶,其m RNA及蛋白表达量在小鼠肝脏呈现明显的昼夜节律性变化。生物钟基因Clock或Per2功能缺失小鼠肝脏的GYS2 m RNA及蛋白表达量均显著低于野生型(Wild Type,WT)小鼠,并失去昼夜节律性变化。哺乳动物中枢生物钟(视交叉上核,SCN)与外周生物钟(肝脏、肌肉和胰腺等)从多种层面协同调控糖代谢稳态。作为生物钟系统的核心转录因子,生物钟蛋白BMAL1功能缺失导致小鼠肝脏Gys2m RNA表达显著下降并丧失节律性,肝糖原合成受损。然而,BMAL1如何调控肝脏Gys2的节律性表达,进而如何影响肝糖原的节律性累积,目前尚不清楚,亟待进一步的深入研究。本研究以WT小鼠、Bmal1全身性敲除小鼠(Bmal1)和Bmal1肝脏特异性敲除小鼠(L-Bmal1)为模型,利用q PCR、Western Blot、PAS染色、原代肝细胞分离培养、双荧光素酶报告实验、实时生物荧光测定系统以及凝胶迁移实验(EMSA)等技术,解析BMAL1通过GYS2调控肝糖原节律性累积的分子机制。主要研究结果如下:1.分别在ZT和CT条件下,探究自由采食状态下WT小鼠肝脏生物钟基因与Gys2基因表达量、肝糖原含量以及血糖浓度的昼夜变化规律。q PCR结果显示,ZT和CT条件下WT小鼠肝脏生物钟基因(Per1、Per2、Per3、Bmal1、Clock、Nr1d1和Dbp)m RNA表达量以及Gys2基因m RNA表达量均存在昼夜节律性变化。PAS染色及肝糖原定量检测结果均显示ZT和CT条件下小鼠肝糖原含量存在明显的昼夜节律性变化。此外,血糖浓度在ZT条件和CT条件下亦存在昼夜节律性变化。上述结果提示生物钟可能在调控Gys2基因节律性表达和肝糖原节律性累积层面发挥重要作用,而光照对小鼠肝脏Gys2基因m RNA节律性表达和肝糖原节律性累积无显著影响。注:Zeitgeber Time(ZT),将小鼠置于12 h光照:12 h黑暗的环境中,ZT0为光照开始,ZT12为光照结束;Circadian Time(CT),将小鼠置于持续黑暗的环境中,CT0为主观光照的开始,CT12为主观光照的结束。2.在CT条件下,探究禁食处理后WT小鼠肝脏生物钟基因与Gys2基因m RNA表达量、肝脏糖原含量以及血糖浓度的昼夜变化规律。q PCR结果显示,禁食后WT小鼠肝脏生物钟基因(Per2、Per3、Bmal1、Clock、Nr1d1和Dbp)和Gys2基因m RNA表达量显著下降,但仍存在昼夜节律性变化。同时,PAS染色及肝糖原定量检测结果均显示禁食后小鼠肝糖原含量虽然随着饥饿时间的延长而急剧降低,但仍保持昼夜节律性变化。此外,禁食后的小鼠血糖浓度呈现总体下降趋势,但仍存在明显的昼夜节律性变化。上述结果进一步表明生物钟可能在调控Gys2基因节律性表达和肝糖原节律性累积层面发挥重要作用,而进食不是决定小鼠肝脏Gys2基因m RNA节律性表达和肝糖原节律性累积的必要条件。3.在CT条件下,探究Bmal1基因全身性敲除对小鼠肝脏GYS2 m RNA与蛋白表达量、肝糖原含量以及血糖稳态的影响。结果显示,Bmal1基因全身性敲除(Bmal1)导致小鼠肝脏Clock、Per2、Nr1d1和Dbp基因的m RNA表达量显著下降,Per1和Cry1基因的m RNA表达量显著上升。相较于对照组小鼠,Bmal1小鼠肝脏Gys2基因m RNA表达量亦显著下降,且失去节律性变化。同时,Bmal1小鼠肝脏GYS2蛋白表达也显著下降。此外,PAS染色及肝糖原定量检测结果均显示Bmal1小鼠的肝糖原含量显著下降,节律性丧失。小鼠肝脏原代细胞试验的结果进一步表明,Bmal1小鼠GYS2m RNA及蛋白表达量均显著低于对照组小鼠。葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验显示,Bmal1小鼠糖代谢能力异常,表现为葡萄糖耐量受损和胰岛素敏感性下降。4.在CT条件下,进一步探究Bmal1基因肝脏特异性敲除(L-Bmal1)对小鼠肝脏GYS2 m RNA和蛋白表达量、肝糖原含量以及血糖稳态的影响。结果显示,Bmal1基因肝脏特异性敲除导致小鼠肝脏生物钟基因(Nr1d1、Dbp)m RNA表达量显著降低,而Clock和Cry1基因的m RNA表达量显著升高,其它生物钟基因(Per1、Per2)的m RNA表达量无显著性变化。与对照组小鼠相比,L-Bmal1小鼠肝脏Gys2基因m RNA表达量亦显著下降,且失去节律性变化。同时,L-Bmal1小鼠肝脏GYS2蛋白表达也显著下降。此外,PAS染色及肝糖原定量检测结果均显示L-Bmal1小鼠肝糖原含

关键词：生物钟 BMAL1 肝脏 GYS2 糖原节律性小鼠

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基于改进NSGA-Ⅱ算法的多目标不相关并行机调度研究

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数字制造科学 2024年第1期 38-42页

作者：周嫄杨路达郭钧杜百岗武汉理工大学机电工程学院湖北武汉430070

针对不相关并行机调度问题,考虑不完美维修和完美维修两种预防性维修方式,建立了以最小化最大完工时间和任务总延期时间为目标的调度模型,提出了一种基于变领域搜索的改进多目标遗传算法(INSGA-Ⅱ-VNS)对其进行求解。通过不同数据集的... 详细信息

针对不相关并行机调度问题,考虑不完美维修和完美维修两种预防性维修方式,建立了以最小化最大完工时间和任务总延期时间为目标的调度模型,提出了一种基于变领域搜索的改进多目标遗传算法(INSGA-Ⅱ-VNS)对其进行求解。通过不同数据集的仿真实验及算法对比,验证了所提算法的有效性和可行性。

关键词：不相关并行机调度预防性维修 INSGA-Ⅱ-VNS

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口蹄疫病毒样颗粒活化的肥大细胞对淋巴细胞的调节作用

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中国兽医科学 2018年第10期48卷 1214-1221页

作者：梁慧婷赵骏楠田晓云李平杨路达常枨李丽敏王家鑫河北农业大学动物医学院/生命科学学院

为探讨负载口蹄疫病毒样颗粒（VLPs）的肥大细胞对脾初始淋巴细胞增殖的影响,收集小鼠腹腔肥大细胞（pMCs）,以VLPs负载的pMCs为对照组,以丹参酮ⅡA处理后再负载VLPs的pMCs为试验组,不做任何处理的pMCs为空白组。6 h后收集各组pMCs上清... 详细信息

为探讨负载口蹄疫病毒样颗粒（VLPs）的肥大细胞对脾初始淋巴细胞增殖的影响,收集小鼠腹腔肥大细胞（pMCs）,以VLPs负载的pMCs为对照组,以丹参酮ⅡA处理后再负载VLPs的pMCs为试验组,不做任何处理的pMCs为空白组。6 h后收集各组pMCs上清液,分别作用于脾初始淋巴细胞,用CCK-8试剂盒检测淋巴细胞增殖,并对pMCs进行甲苯胺蓝染色,观察脱颗粒现象。结果显示,VLPs刺激pMCs可引起明显的脱颗粒,pMCs上清液对脾总淋巴细胞的增殖具有一定的促进作用。丹参酮ⅡA可抑制VLPs诱导的pMCs脱颗粒,并降低pMCs上清液促进淋巴细胞增殖的作用,但VLPs刺激pMCs后的上清液对脾T淋巴细胞增殖具有明显的抑制作用,丹参酮ⅡA处理组pMCs的上清液使脾T淋巴细胞增殖进一步降低。结果表明,VLPs诱导的pMCs脱颗粒产物具有促进脾初始淋巴细胞增殖的作用,但其分泌成分则对脾T淋巴细胞增殖具有抑制作用。

关键词：口蹄疫病毒样颗粒肥大细胞丹参酮ⅡA 淋巴细胞增殖

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生物钟调控肝糖原代谢与葡萄糖稳态的研究进展

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中国细胞生物学学报 2022年第5期44卷 856-865页

作者：杨路达张海森李超王逸群靳亚平陈华涛西北农林科技大学动物医学院杨凌712100 西北农林科技大学农业农村部动物生物技术重点实验室杨凌712100

生物钟作为一种重要的调控系统,存在于哺乳动物大部分的细胞、组织和器官中,通过调节生物钟控制基因的节律性表达维持机体以接近24 h为周期的各种行为及生理功能变化。哺乳动物中枢生物钟下丘脑视交叉上核通过神经与体液途径协调同步外... 详细信息

生物钟作为一种重要的调控系统,存在于哺乳动物大部分的细胞、组织和器官中,通过调节生物钟控制基因的节律性表达维持机体以接近24 h为周期的各种行为及生理功能变化。哺乳动物中枢生物钟下丘脑视交叉上核通过神经与体液途径协调同步外周生物钟,肝脏、胰腺、骨骼肌、脂肪组织中参与葡萄糖代谢的众多环节都受到中枢与外周生物钟的调控,如激素信号转导、限速酶基因表达以及营养信号传递等,其中生物钟对肝糖原代谢的调控是生物钟调控葡萄糖稳态的重要环节。基因突变、作息和饮食不规律引起的生物节律紊乱常诱发机体出现胰岛素抵抗、肝糖原含量下降、糖耐量受损等异常表型。该文主要综述了生物钟在肝糖原代谢与葡萄糖稳态调控中的作用,重点阐述了肝脏生物钟调控肝糖原代谢的分子机制,并探讨了轮班工作、时差因素引发的昼夜节律紊乱对人体葡萄糖稳态的影响,以期为糖代谢障碍相关疾病的防治提供新的研究思路。

关键词：生物钟肝脏肝糖原葡萄糖稳态糖代谢

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肥大细胞对口蹄疫病毒样颗粒的模式识别与应答效应

肥大细胞对口蹄疫病毒样颗粒的模式识别与应答效应

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第六届中国兽药大会

作者：王燕李丽敏张莎莎王蕾张义明高云欢杨路达宣超莹王家鑫河北农业大学动物医学院免疫学实验室

口蹄疫(foot-and-mouth disease,FMD)是由口蹄疫病毒(foot-and-mouth disease virus,FMDV)感染偶蹄动物所引起的急性和高度接触性传染病,严重威胁着全球畜牧业的发展与食品安全,目前尚无有效的防治措施。病毒样颗粒(virus-like particle...

口蹄疫(foot-and-mouth disease,FMD)是由口蹄疫病毒(foot-and-mouth disease virus,FMDV)感染偶蹄动物所引起的急性和高度接触性传染病,严重威胁着全球畜牧业的发展与食品安全,目前尚无有效的防治措施。病毒样颗粒(virus-like particles,VLP)是一种无致病性的笼状蛋白质颗粒,易被免疫细胞捕获,其抗原主要被MHC-I类分子提

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巨噬细胞清道夫受体识别重组FMDV VP1-VP4蛋白的免疫效应研究

巨噬细胞清道夫受体识别重组FMDV VP1-VP4蛋白的免疫效应研究

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中国畜牧兽医学会生物技术学分会暨中国免疫学会兽医免疫分会第十二次学术研讨会

作者：袁为林宣超莹段景龙王继常枨杨路达王蕾张莎莎李丽敏王家鑫河北农业大学动物医学院

口蹄疫是由口蹄疫病毒(Foot-and-mouth disease virus,FMDV)感染偶蹄动物所引起的一种急性、烈性传染病,严重危害全球畜牧业的健康发展,被世界动物卫生组织(OIE)列为A类传染病之首,但目前仍无理想的疫苗用于本病的预防。巨噬细胞是机体... 详细信息

口蹄疫是由口蹄疫病毒(Foot-and-mouth disease virus,FMDV)感染偶蹄动物所引起的一种急性、烈性传染病,严重危害全球畜牧业的健康发展,被世界动物卫生组织(OIE)列为A类传染病之首,但目前仍无理想的疫苗用于本病的预防。巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要细胞之一,表达Toll样受体(TLR)、甘露糖受体

关键词：口蹄疫蛋白疫苗免疫效应抗原表位

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O型口蹄疫病毒样颗粒的制备与鉴定

O型口蹄疫病毒样颗粒的制备与鉴定

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中国畜牧兽医学会生物技术学分会暨中国免疫学会兽医免疫分会第十二次学术研讨会

作者：王继常枨杨路达宣超莹袁为林段景龙王燕张莎莎李丽敏王家鑫河北农业大学动物医学院免疫学实验室

口蹄疫是由口蹄疫病毒(FMDV)感染偶蹄动物所引起的急性和高度接触性传染病,严重威胁着全球畜牧业发展与食品安全,目前尚无有效的防治措施。病毒样颗粒(VLP)是一种不含病毒核酸,因此不具致病性的蛋白质颗粒,易被抗原提呈细胞捕获,其抗原... 详细信息

口蹄疫是由口蹄疫病毒(FMDV)感染偶蹄动物所引起的急性和高度接触性传染病,严重威胁着全球畜牧业发展与食品安全,目前尚无有效的防治措施。病毒样颗粒(VLP)是一种不含病毒核酸,因此不具致病性的蛋白质颗粒,易被抗原提呈细胞捕获,其抗原主要被MHC-I类分子提呈,故被视为研制病毒性传染病疫苗的理想抗原形式。

关键词：口蹄疫病毒样颗粒制备工艺分离鉴定免疫应答

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肥大细胞TLR4与SR对口蹄疫病毒样颗粒的模式识别与应答效应

肥大细胞TLR4与SR对口蹄疫病毒样颗粒的模式识别与应答效应

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第十一届全国免疫学学术大会

作者：王燕杨路达王继常枨宣超莹袁为林段景龙张莎莎高云欢李丽敏王家鑫河北农业大学

口蹄疫是由口蹄疫病毒(FMDV)感染偶蹄动物所引起的急性触性传染病,目前尚无有效的防治措施。病毒样颗粒(VLP)不含病毒核酸,其抗原主要被MHC-I类分子提呈。肥大细胞不仅在炎症反应和抗病毒感染中发挥重要做用,而且在适应性免疫应答过程... 详细信息

口蹄疫是由口蹄疫病毒(FMDV)感染偶蹄动物所引起的急性触性传染病,目前尚无有效的防治措施。病毒样颗粒(VLP)不含病毒核酸,其抗原主要被MHC-I类分子提呈。肥大细胞不仅在炎症反应和抗病毒感染中发挥重要做用,而且在适应性免疫应答过程中发挥启动与调节作用,但目前对肥大细胞在抗FMDV感染中的作用仍不清楚。为研究肥大细胞TLR4与SR对VLP的识别作用,先用TLR4和SR抑制剂分别处理的腹腔肥大细胞(PMC),然后分别用本室制备的VLP、HBc Ag和VP1-VP4蛋白负载上述PMC,分别在6h,12 h,24h和48h收集PMC上清液,用ELISA检测PMC上清中TNF-α、IL-6、IL-10含量,结果发现,抑制TLR4的PMC负载VLP,在四个时间点中只有48h的PMC上清中TNF-α含量极显著低于对照组(p<0.001),这个变化与抑制TLR4的PMC负载VP1-VP4的上清中含量的变化趋势是一致的,在1h的上清中只有IL-6含量极显著高于对照组(p<0.001),在6h的PMC上清中只有IL-10含量显著高于对照组(p<0.001),在6h和24h的PMC上清中只有IL-10含量显著低于对照组(p<0.05),在48h的上清中IL-6和IL-10含量极显著低于对照组(p<0.001)。其中,抑制TLR4负载HBc Ag的上清中所检测的三种细胞因子的含量变化趋势与负载VLP的均相同。这表明在48h之前PMC识别VLP后所分泌的TNF-α不是由TLR4介导的。VLP被PMC识别后,在不同的时间点TLR4介导IL-6和IL-10的分泌亦或是抑制其分泌。抑制SR的PMC负载VLP,在1h的PMC上清中只有TNF-α和IL-6含量极显著高于对照组(p<0.001),在6h的PMC上清中IL-10含量极显著低于对照组(p<0.001),但是在24h的上清中TNF-α、IL-6和IL-10含量与对照组相比较无统计学意义,在48h的上清中只有TNF-α和IL-6含量极显著低于对照组(p<0.001)。这表明,在PMC识别VLP后的,可以引起PMC分泌TNF-α和IL-6。这表明,PMC识别VLP所发生的脱颗粒主要是由SR介导的,TLR4主要介导TNF-α和IL-10的分泌,PMC分泌TNF-α和IL-6是由SR介导。

关键词：肥大细胞 TLR4 清道夫受体口蹄疫病毒样颗粒

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河北省部分地区规模化养殖场羊口蹄疫3ABC抗体检测

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中国动物检疫 2018年第12期35卷 14-17页

作者：安琪杨路达赵兴华张铁胡满王建昌张若曦李睿文李丽敏孙继国袁万哲河北农业大学动物医学院河北保定071001 河北出入境检验检疫局检验检疫技术中心河北石家庄050051 河北省动物疫病预防控制中心河北石家庄050035 河北省兽医生物技术工程技术研究中心河北保定071001

为初步了解河北省规模化养殖场羊口蹄疫非结构蛋白3ABC抗体水平,2018年5月在11个场点采集羊血清354份,用口蹄疫3ABC单抗阻断ELISA试剂盒进行抗体检测。结果显示:从不同市区分析,秦皇岛市抗体阳性率最高,为15.65%,其次是保定市、邢台市,... 详细信息

为初步了解河北省规模化养殖场羊口蹄疫非结构蛋白3ABC抗体水平,2018年5月在11个场点采集羊血清354份,用口蹄疫3ABC单抗阻断ELISA试剂盒进行抗体检测。结果显示:从不同市区分析,秦皇岛市抗体阳性率最高,为15.65%,其次是保定市、邢台市,分别为11.11%、2.86%;从不同饲养阶段分析,种羊的抗体阳性率明显偏高,为16.82%,羔羊、育成羊分别为6.53%、10.75%;从不同性别分析,母羊阳性率偏高,为11.7%,公羊为8.33%;从不同品种分析,绵羊阳性率高于山羊,分别为12.75%、4.67%。虽然我国目前使用的灭活疫苗可能会导致产生一定的非结构蛋白抗体,但上述结果能够说明河北省存在口蹄疫自然感染羊只。这提示河北省的口蹄疫防治和净化任务仍然繁重,要根除和消灭本病,可选用非结构蛋白纯化程度高的疫苗进行免疫,同时加强3ABC抗体监测和引种检疫,隔离并淘汰阳性动物。

关键词：口蹄疫非结构蛋白3ABC抗体羊河北省

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一类构造性几何不等式的机器证明

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计算机学报 2003年第7期26卷 769-778页

作者：杨路夏时洪广州大学软件研究所中国科学院计算技术研究所北京100080

阐述了一个基于胞腔分解的不等式证明算法 .据此算法编制的Maple通用程序能有效地处理含有根式的不等式型定理 ,对于Bottema等所著《几何不等式》一书中的大部分不等式定理的验证尤其高效 .

关键词：构造性几何不等式机器证明自动证明半代数系统

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