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PC4在胰腺癌发生发展中的作用及其调控机制的研究

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PC4在胰腺癌发生发展中的作用及其调控机制的研究

作者：杨宜恃中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

研究背景:胰腺癌是全世界最致命的恶性肿瘤之一,每年导致33万多人死亡,是男女癌症死亡的第七大原因。在所有胰腺癌中,胰腺导管癌（PDAC）是最常见和最具侵袭性的类型,约占所有胰腺肿瘤的90%。胰腺癌的5年生存率低于5%,主要原因在于其缺... 详细信息

研究背景:胰腺癌是全世界最致命的恶性肿瘤之一,每年导致33万多人死亡,是男女癌症死亡的第七大原因。在所有胰腺癌中,胰腺导管癌（PDAC）是最常见和最具侵袭性的类型,约占所有胰腺肿瘤的90%。胰腺癌的5年生存率低于5%,主要原因在于其缺乏可行的早期筛查发现和有效治疗的方式。80%-90%的患者在确诊时肿瘤已不可切除,此外,胰腺癌对大多数化疗试剂和免疫治疗效果不佳,手术后长期预后不良。胰腺癌治疗主要有以下挑战:该病有高度侵袭性;患者早期难以被诊断;胰腺癌有独特的肿瘤微环境,缺乏有效的靶向治疗。人辅助转录因子4（positive coactivator 4,PC4）首次被确定为位于染色体5p13上的转录辅激活因子,编码127个氨基酸蛋白,参与调控多种细胞过程,包括DNA转录、DNA复制、DNA修复等。PC4的过表达与多种肿瘤的进展、转移和放射敏感性有关。然而,PC4表达与PDAC发生和预后的关系仍然不清楚。许多研究已经证实mTOR/p70s6k/4EBP1信号通路在细胞存活、生长和增殖中起重要作用,在多种肿瘤中被明显激活,并已成为癌症治疗的一个新靶点。mTOR是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,调节蛋白质合成、细胞生长、增殖和凋亡。p70s6k是mTOR通路下游的一个重要关键因子,它直接激活mTOR并促进蛋白质合成。在哺乳动物细胞中,4EBP1是蛋白质翻译的负调节因子。在mTOR抑制剂的作用下,4EBP1去磷酸化并与e IF-4E相互作用,抑制了翻译的起始。但mTOR/p70s6k/4EBP1信号通路在胰腺癌中与PC4的关系尚待挖掘。目的:研究PC4在胰腺癌发生发展过程中所起的作用及其相关的分子机制,探索PC4在胰腺癌中的调控机制,探讨PC4作为胰腺癌潜在诊断标志物的可能性。研究方法:采用免疫印迹法（western-blot）检测细胞的蛋白水平,采用实时荧光定量PCR检测细胞的mRNA水平,证明PC4在胰腺癌中高表达。采用CCK-8检测细胞的增殖水平,采用流式细胞仪（Flowcytometry）检测细胞周期及凋亡,研究PC4对胰腺癌细胞功能的影响;收集TCGA数据库中胰腺癌患者的公共数据,并通过GEPIA数据库、Meth Surv数据库、c Bio Portal数据和BBCancer数据库对其进行生物信息学分析,探究PC4对胰腺癌细胞免疫微环境的影响。研究结果:***4的下调可抑制胰腺癌细胞增殖,并阻滞胰腺癌细胞G1/S周期转换在胰腺癌细胞株中,PC4蛋白和mRNA的表达量均高于正常胰腺细胞。敲除PC4后,胰腺癌细胞的增殖水平被抑制,细胞周期受到阻滞,细胞停留在G1期,而无法进入S期,但对细胞凋亡无显著影响。***4可通过mTOR/p70s6k/4EBP1信号通路促进胰腺癌细胞增殖,进而影响胰腺癌的发展敲除PC4后,胰腺癌细胞系内mTOR/p70s6k/4EBP1信号通路的相关标志物蛋白表达量减少,其调控的细胞周期标志物（Cyclin D、Cyclin E）的mRNA也减少。胰腺癌细胞系因敲除PC4而降低的增值率,可以被mTOR激动剂（MHY1485）恢复,说明PC4是通过mTOR/p70s6k/4EBP1信号通路在胰腺癌中发挥作用。***4可作为胰腺癌的诊断标志物GEPIA数据库分析显示PC4在胰腺癌组织的mRNA表达水平TPM值为175.37,正常胰腺组织为37.83,相差4.64倍,提示PC4表达水平可能影响胰腺癌的发生发展。ROC曲线显示TCGA数据库中胰腺癌组织中的PC4 mRNA水平相对于TCGA和GTEx数据库中所有正常胰腺PC4 mRNA水平的AUC值为0.9987且P值小于0.0001。BBCancer数据库的结果表明,在正常人血液中的胞外囊泡中,PC4的mRNA水平极低,但大部分胰腺癌患者血液中的胞外囊泡中PC4的mRNA含量都超过5。ROC曲线分析显示其AUC=0.9524,P=0.0017。血液中胞外囊泡的PC4 mRNA水平是一个极好的胰腺癌诊断标志物。4.胰腺癌PC4受甲基化及DNA错配修复基因（MMR）调控c Bio Portal数据库分析显示,胰腺癌中PC4 mRNA表达水平与四种DNA甲基化转移酶（DMNT）和四种DNA错配修复基因（MMR）显著相关,同时与PC4的甲基化程度成负相关。根据Meth Surv数据库研究显示,PC4共有13个甲基化位点,其中53.85%（7/13）处于低水平,23.08%（3/13）位于中等水平,23.08%（3/13）的位点甲基化程度相对较高。进一步分析发现,有4个（30.77%）位点与患者的生存预后有关,说明甲基化对PC4表达的调控作用。结论:PC4通过激活mTOR/p70s6k/4EBP1信号通路来促进PDAC细胞增殖,可影响胰腺癌微环境中的免疫细胞和免疫

关键词：胰腺癌人转录辅助因子4(Human Positive Coactivator4,PC4) 肿瘤标志物甲基化 DNA错配修复系统(MMR) 肿瘤微环境

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肝门部胆管癌联合血管切除重建的意义

肝胆外科杂志 2022年第2期30卷 84-87页

作者：杨宜恃陈志宇 96604部队医院甘肃730000 陆军军医大学第一附属医院肝胆外科

肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma,HC-CA)是指起源于肝总管,左右一级肝管汇合部的肝外胆管上段的恶性上皮肿瘤,占所有肝外胆管癌的60%~70%。肝门部胆管癌也称Klatskin瘤,最早由美国医生Klatskin发现,并以他的名字命名。早期认为,H... 详细信息

肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma,HC-CA)是指起源于肝总管,左右一级肝管汇合部的肝外胆管上段的恶性上皮肿瘤,占所有肝外胆管癌的60%~70%。肝门部胆管癌也称Klatskin瘤,最早由美国医生Klatskin发现,并以他的名字命名。早期认为,HCCA是一种生长缓慢、恶性程度低的肿瘤,但随着认识的深入,发现其异质性明显.

关键词：肝门部胆管癌血管切除重建

腹腔镜胆囊切除术中胆道损伤后主刀医师精神创伤的调查研究

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中华消化外科杂志 2020年第5期19卷 511-518页

作者：沈开铖杨田戴海粟苏星星杨宜恃张城城别平陈志宇陆军军医大学第一附属医院肝胆外科重庆400038 海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝胆外科上海200438 重庆医科大学第三附属医院肝胆外科重庆401120

目的:调查全国范围内腹腔镜胆囊切除术(LC)中胆道损伤后主刀医师精神创伤的情况并探讨其影响因素。方法:采用回顾性横断面调查研究方法。2018年12月1日至2019年1月1日,以中国医师协会外科医师分会和中华医学会外科学分会注册登记的外科... 详细信息

目的:调查全国范围内腹腔镜胆囊切除术(LC)中胆道损伤后主刀医师精神创伤的情况并探讨其影响因素。方法:采用回顾性横断面调查研究方法。2018年12月1日至2019年1月1日,以中国医师协会外科医师分会和中华医学会外科学分会注册登记的外科医师为调查对象,设计《LC胆道损伤对主刀医师是否造成心理影响及其相关因素的调查》问卷进行调查研究。问卷通过微信方式发放,软件平台为问卷星。观察指标:(1)问卷调查结果。(2)LC致医源性胆道损伤(IBI)后主刀医师发生严重精神创伤的影响因素分析。正态分布的计量资料以±s表示,计数资料以绝对数或百分比表示。单因素分析采用χ^2检验。将单因素分析中P65岁患者的比例分别为9.57%(58/606)、65.51%(397/606)、24.92%(151/606)。③IBI相关信息:57.43%(348/606)主刀医师发生LC致IBI时能及时获得高年资医师帮助。78.88%(478/606)主刀医师邀请更高年资医师参与初次修复手术。主刀医师发生印象最深刻一次LC致IBI时,66.83%(405/606)IBI初次修复手术在LC术中完成,11.06%(67/606)IBI初次修复手术在术后3 d内完成,22.11%(134/606)IBI初次修复手术在术后3 d后完成。主要修复方式中,局部修复、胆管对端吻合、胆肠吻合的比例分别为24.92%(151/606)、30.20%(183/606)、33.17%(201/606)。修复需要切除部分肝脏、发生围术期死亡、需要多次修复的患者比例分别为2.48%(15/606)、2.15%(13/606)、9.24%(56/606)。④后续对主刀医师处理的相关信息:发生LC致IBI后,64.85%(393/606)主刀医师获得患者及家属理解,35.15%(213/606)主刀医师陷入医患纠纷。15.68%(95/606)主刀医师受到医院行政处罚,14.36%(87/606)主刀医师个人出资赔偿,6.77%(41/606)主刀医师有医疗责任险赔偿,9.24%(56/606)主刀医师在医患纠纷中发生医患暴力冲突事件。⑤主刀医师精神心理相关信息:606位主刀医师中,544位发生精神创伤(279位为严重精神创伤)。82.01%(497/606)主刀医师感到焦虑和(或)抑郁时间>1个月;63.37%(384/606)主刀医师想要避免LC,或者在LC中出现紧张情绪;44.72%(271/606)主刀医师回想起损伤时的情景会有生理反应;36.14%(219/606)主刀医师萌生不再从事外科医师的念头;6.44%(39/606)主刀医师寻求心理医师帮助;5.61%(34/606)主刀医师持续服用抗焦虑、抗抑郁等精神类药物>1个月。(2)LC致IBI后主刀医师发生严重精神创伤的影响因素分析:单因素分析结果显示,主刀医师所在医院类型、高年资医师参与修复、初次修复手术方式、IBI需要多次修复、发生医患纠纷、主刀医师受到医院行政处罚、主刀医师个人出资赔偿、有医疗责任险赔偿、纠纷中发生医患暴力冲突是LC致IBI后主刀医师发生严重精神创伤的影响因素(χ^2=7.688,3.932,19.764,13.837,61.488,24.904,30.976,5.344,26.285,P<0.05)。多因素分析结果显示:初次修复手术方式、IBI需要多次修复、发生医患纠纷、主刀医师受到医院行政处罚、主刀医师个人出资赔偿、纠纷中发生医患暴力冲突是LC致IBI后主刀医师发生严重精神创伤的独立危险因素(优势比=1.203,2.198,2.922,1.830,2.405,2.171,95%可信区间为1.033~1.402,1.143~4.226,1.944~4.391,1.083~3.093,1.076~5.375,1.002~4.702,P<0.05)。有医疗责任险赔偿是LC致IBI后主刀医师发生严重精神创伤的独立保护因素(优势比=0.336,95%可信区间为0.126~0.896,P<0.05

关键词：医源性胆道损伤腹腔镜胆囊切除术医师心理健康精神创伤外科医师

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精准肝胆外科技术体系在复杂胆道外科的应用

中国实用外科杂志 2023年第1期43卷 83-89页

作者：陈志宇何宇张雷达郑树国王小军戴海粟刘智鹏杨宜恃陆军军医大学第一附属医院(西南医院)肝胆外科、全军肝胆外科研究所重庆400038

胆道外科是腹部外科中最复杂、预后最差的领域之一,其根源在于胆道作为一个器官,承载着丰富的生理功能、复杂的解剖变异,以及自身的脆弱性。胆道外科的复杂性不仅在于手术操作层面,更是体现在诊疗的全流程,包括术前评估、术中操作及术... 详细信息

胆道外科是腹部外科中最复杂、预后最差的领域之一,其根源在于胆道作为一个器官,承载着丰富的生理功能、复杂的解剖变异,以及自身的脆弱性。胆道外科的复杂性不仅在于手术操作层面,更是体现在诊疗的全流程,包括术前评估、术中操作及术后管理。以最大化目标病灶清除、最大化肝脏功能保护、最小化创伤侵袭为目标的精准肝胆外科技术体系,以病人利益最大化为价值观,定位、定量、定构技术为核心,开创了现代胆道外科的新起点。在此基础上,提出了“病变胆管树流域”切除为核心的胆道外科理念,针对胆道疾病创新评估手段及术式,以期更加精准地指导临床实践,提高胆道外科的确定性。

关键词：精准肝胆外科胆道外科病变胆管树流域

病变胆管树流域切除在复杂良性胆道疾病诊疗中的理论与实践

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中国普外基础与临床杂志 2022年第12期29卷 1541-1545页

作者：陈志宇杨宜恃刘智鹏陆军军医大学第一附属医院全军肝胆外科研究所重庆400038 96604部队医院外二科兰州730000

良性胆道疾病全球高发,因其解剖变异复杂、疾病异质性强,术前评估手段、手术技术与诊疗策略有待改进,因此患者围手术期并发症多,远期预后不良。根据胆管的解剖特点及良性胆道疾病的病理生理学特征,笔者提出以病变胆管树流域切除为核心... 详细信息

良性胆道疾病全球高发,因其解剖变异复杂、疾病异质性强,术前评估手段、手术技术与诊疗策略有待改进,因此患者围手术期并发症多,远期预后不良。根据胆管的解剖特点及良性胆道疾病的病理生理学特征,笔者提出以病变胆管树流域切除为核心的良性胆道疾病外科治疗理念,区别于传统胆道外科将“通与不通”作为治疗焦点,将“缓解症状”作为治疗目标,我们对术前评估、手术规划、手术操作、术后管理等进行系列改进,以治愈胆道疾病为目标,设计了系列创新性诊疗策略及术式,以期改变胆道外科的诊疗现状。

关键词：胆道外科病变胆管树流域精准肝切除

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肝叶切除在肝门部胆管癌外科手术中的应用

肝胆外科杂志 2020年第4期28卷 245-248页

作者：苏星星杨宜恃何宇张雷达别平李大江戴海粟张城城陈志宇陆军军医大学第一附属医院肝胆外科重庆400000 重庆医科大学附属第三医院肝胆外科

肝门部胆管癌是指起源于胆管上皮细胞,发生于肝左右胆管交界处的恶性肿瘤,占所有胆管癌的50%[1]。由于肝内胆管与肝外胆管的界限并不完全清楚,因此肝门部胆管癌可分为两种不同类型:起源于肝外大胆管的肝外型,以及起源于肝内胆管并侵犯... 详细信息

肝门部胆管癌是指起源于胆管上皮细胞,发生于肝左右胆管交界处的恶性肿瘤,占所有胆管癌的50%[1]。由于肝内胆管与肝外胆管的界限并不完全清楚,因此肝门部胆管癌可分为两种不同类型:起源于肝外大胆管的肝外型,以及起源于肝内胆管并侵犯肝门部的肝内型。这两种肝门部胆管癌在临床表现,影像学特征,手术方式,形态学特征,患者存活率方面均无明显差异。因此,临床上这两种肿瘤均称之为肝门部胆管癌,并且该定义也适用于最新的美国癌症联合委员会(AJCC)的癌症分级手册[2-3]。

关键词：肝叶切除肝门部胆管

“高技能人才”的内涵意蕴、典型特征和发展路径——以“财经商贸专业大类”为例

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中国职业技术教育 2025年第3期 20-25,34页

作者：杨宜王艳北京财贸职业学院北京财贸职业学院高等职业教育研究所

新版职业教育专业教学标准是《职业教育专业目录(2021年)》和《职业教育专业简介(2022年修订)》的进一步延伸和细化,对专业教学具有更直接的指导性和更强的实操性。以“财经商贸专业大类”为例,新版标准对培养与产业发展相契合的高技能... 详细信息

新版职业教育专业教学标准是《职业教育专业目录(2021年)》和《职业教育专业简介(2022年修订)》的进一步延伸和细化,对专业教学具有更直接的指导性和更强的实操性。以“财经商贸专业大类”为例,新版标准对培养与产业发展相契合的高技能人才给予了更为统一、系统、规范的指引,并蕴含着系统性、技术性、复合性、累积性、进阶性、创新型六大典型特征。职业院校要做好教学标准的高质量落地,结合区域发展和行业需求,做好中高本一体化衔接,发挥高职本科引领性作用,加强高质量实践性教学,契合产业数字化发展需求,培养复合型、系统型、创新型“高技能人才”。

关键词：专业教学标准中高本一体化高技能数字化应用型

多种制造误差对静压气体静平衡装置的涡流力矩影响

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润滑与密封 2025年第03期 1-11页

作者：刘占生杨宜顺于树博孙原理哈尔滨工业大学能源科学与工程学院海军研究院

以气浮式转子静平衡装置为研究对象，开展多种制造误差对静平衡装置静态特性以及涡流力矩的影响规律的研究。研究发现：静平衡装置的涡流力矩随节流孔偏转角度误差增大呈线性增大，但承载力变化较小；节流孔直径误差增大时，涡流力矩值... 详细信息

以气浮式转子静平衡装置为研究对象，开展多种制造误差对静平衡装置静态特性以及涡流力矩的影响规律的研究。研究发现：静平衡装置的涡流力矩随节流孔偏转角度误差增大呈线性增大，但承载力变化较小；节流孔直径误差增大时，涡流力矩值与承载力值均同比线性增大；随着表面圆度偏差值的增大，涡流力矩的增大速率逐渐变大，当表面圆度为正偏差时能增大承载效果，负偏差时则相反；当静平衡装置采用环面节流形式时，考虑表面圆度误差、节流孔偏转角度误差、节流孔直径误差，最大涡流力矩值分别可至5.99×10-3、1.65×10-4、6.42×10-5N·m,因此在实际加工过程中应依次保证静平衡装置的表面圆度误差、节流孔偏转角度误差、节流孔直径误差均满足加工要求；相同误差下锥腔节流结构下的力矩值和变化速率均大于环面节流，因此静平衡装置应避免使用锥腔结构。针对存在表面圆度误差的静平衡装置，采用节流孔独立供气方式，进行力矩补偿，补偿比例可达52.33%,力矩补偿效果显著。

关键词：静压气体静平衡装置静态特性涡流力矩制造误差表面圆度误差

400 km/h速度下轨道-桥梁振动响应与顶板裂缝深度影响

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振动与冲击 2025年第3期44卷 91-98页

作者：孟鑫高浩刘鹏辉勾红叶王一干杨宜谦中国铁道科学研究院集团有限公司铁道建筑研究所北京100081 高速铁路轨道系统全国重点实验室北京100081 西南交通大学土木工程学院成都610031

为探究400 km/h列车激励下高速铁路轨道-桥梁结构的振动响应,以某高铁桥梁为研究对象,在钢轨、桥梁、桥墩位置布置竖向加速度传感器,实测轨道-桥梁结构在多级速度作用下加速度的变化规律;在此基础上,借助于结构声强理论和车-轨-桥耦合... 详细信息

为探究400 km/h列车激励下高速铁路轨道-桥梁结构的振动响应,以某高铁桥梁为研究对象,在钢轨、桥梁、桥墩位置布置竖向加速度传感器,实测轨道-桥梁结构在多级速度作用下加速度的变化规律;在此基础上,借助于结构声强理论和车-轨-桥耦合振动仿真分析,从能量和加速度的角度掌握了顶板下缘裂缝深度的影响程度。研究结果表明:在高速列车激励下,实测钢轨、桥梁顶板和桥墩的加速度峰值分别为800 m/s^(2)、4 m/s^(2)和0.5 m/s^(2);振动加速度数值从钢轨到桥墩层层递减,随着列车速度的增大各测点加速度峰值呈线性增加;裂缝的出现会增大桥梁顶板下缘的加速度峰值,改变振动能量的分布;当裂缝深度大于45 mm时,顶板下缘加速度和振动能量值分别为无裂缝工况下的1.1倍和1.5倍,应注意加强对裂缝状态的观测。该研究成果可以为车-轨-桥耦合分析提供依据,也可以为高速铁路简支箱梁顶板下缘开裂维修提供指导。

关键词：轨道-桥梁响应车-轨-桥耦合分析结构声强振动能量裂缝