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无义突变通读药物研发进展

中国新药杂志 2017年第8期26卷 893-898页

作者：袁辉江高峰杜柳涛武汉科技大学附属天佑医院中心实验室武汉430064 武汉科技大学医学院公共卫生学院武汉430065

无义突变与众多疾病发生有关,包括肿瘤和遗传病。某些化合物如氨基糖苷类抗生素、非氨基糖苷类抗生素及其他小分子化合物能诱导无义突变通读,从而翻译出有功能的全长蛋白。化合物诱导的无义突变通读对于遗传病及肿瘤治疗是一个非常有潜... 详细信息

无义突变与众多疾病发生有关,包括肿瘤和遗传病。某些化合物如氨基糖苷类抗生素、非氨基糖苷类抗生素及其他小分子化合物能诱导无义突变通读,从而翻译出有功能的全长蛋白。化合物诱导的无义突变通读对于遗传病及肿瘤治疗是一个非常有潜力的治疗策略,但目前没有几种化合物显示出确切的临床疗效。因此,急需筛选新型、更具药物特性的化合物,推动通读治疗走向临床。本文详细介绍了无义突变通读药物的研究现状,为新药开发提供参考。

关键词：无义突变提前终止密码子通读诱导剂氨基糖苷类抗生素遗传性疾病

修复基因hMTH1反义RNA真核表达载体的构建

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中华劳动卫生职业病杂志 2003年第1期21卷 57-60页

作者：江高峰庄志雄刘起展何云杜柳涛中山大学公共卫生学院卫生毒理学教研室 510080 深圳市疾病预防控制中心

目的　构建人修复基因hMTH1反义RNA真核表达载体pEGFP C1 T。方法　提取人胚肺成纤维细胞 (HLF)总RNA ,反转录 -聚合酶链反应 (RT PCR)扩增hMTH1基因cDNA保守序列 ,经pGEM T载体克隆后双酶切 ,将cDNA保守序列反向插入绿色荧光蛋白表达载... 详细信息

目的　构建人修复基因hMTH1反义RNA真核表达载体pEGFP C1 T。方法　提取人胚肺成纤维细胞 (HLF)总RNA ,反转录 -聚合酶链反应 (RT PCR)扩增hMTH1基因cDNA保守序列 ,经pGEM T载体克隆后双酶切 ,将cDNA保守序列反向插入绿色荧光蛋白表达载体pEGFP C1,构建hMTH1基因反义RNA真核表达载体pEGFP C1 T ,并转染细胞。用Western blot法检验载体抑制hMTH1蛋白表达的效率。结果　经RT PCR获得 42 3bp产物 ,T载体克隆后 ,经DNA测序 ,确定该片段为hMTH1基因cDNA ,进而构建反义RNA真核表达载体pEGFP C1 T ,测序后确证。该载体转染细胞后 ,可使hMTH1蛋白水平下降约 46 %。结论　成功构建hMTH1基因反义RNA真核表达载体pEGFP C1 T。

关键词：修复基因 hMTHl反义 RNA真核表达遗传载体肿瘤

基因治疗药物无义突变通读活性检测方法的研究进展

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药物分析杂志 2016年第10期36卷 1701-1705页

作者：谢骁祥江高峰杜柳涛武汉科技大学附属天佑医院中心实验室武汉430064 武汉科技大学医学院公共卫生学院武汉430065

30%人类致病基因突变属无义突变,无义突变可导致众多疾病。无义突变通读剂具有无义突变通读活性,可诱导基因恢复其功能,属于基因治疗药物。基因编码区发生的无义突变可致蛋白翻译在无义突变位点提前终止,导致蛋白功能缺失,引起包括遗传... 详细信息

30%人类致病基因突变属无义突变,无义突变可导致众多疾病。无义突变通读剂具有无义突变通读活性,可诱导基因恢复其功能,属于基因治疗药物。基因编码区发生的无义突变可致蛋白翻译在无义突变位点提前终止,导致蛋白功能缺失,引起包括遗传病、肿瘤在内的众多疾病。少数化合物具有无义突变通读作用,可诱导全长蛋白翻译,是一种潜在的治疗药物。目前通读剂活性检测方法主要包括蛋白质截短试验和报告基因系统两大类型。本文回顾了无义突变通读活性检测方法的发展及最新进展,为药物高通量筛选方法的建立提供参考。

关键词：基因治疗药物无义突变通读活性检测致病基因突变提前终止密码子通读诱导剂蛋白质截短试验细胞外蛋白合成试验双荧光素酶报告基因检测方法

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无义突变通读活性检测方法的研究进展

中国药理学与毒理学杂志 2016年第10期30卷 1087-1088页

作者：谢骁祥江高峰杜柳涛武汉科技大学附属天佑医院中心实验室湖北武汉430064

研究发现,30%人类致病基因突变属无义突变,基因编码区发生的无义突变可致蛋白翻译在无义突变位点提前终止,导致蛋白功能缺失,引起包括遗传病、肿瘤在内的众多疾病。少数化合物具有无义突变通读作用,可诱导全长蛋白翻译而恢复部分功能,... 详细信息

研究发现,30%人类致病基因突变属无义突变,基因编码区发生的无义突变可致蛋白翻译在无义突变位点提前终止,导致蛋白功能缺失,引起包括遗传病、肿瘤在内的众多疾病。少数化合物具有无义突变通读作用,可诱导全长蛋白翻译而恢复部分功能,是一种前景广阔的潜在治疗药物。筛选新型无义突变通读剂至关重要,这些工作有赖于通读活性检测方法的发展和完善。目前通读剂活性检测方法主要包括两大类型,原理都是基于蛋白截断试验(protein truncation test,PTT)或报告基因系统。本文较全面地回顾了无义突变通读活性检测方法的发展及最新进展,为高通量筛选方法的建立提供参考,从而进一步推动新型通读剂的筛选工作,发现具有临床药物潜力的候选化合物,用以治疗无义突变所致众多疾病。

关键词：无义突变提前终止密码子通读诱导剂蛋白质截短试验

双链断裂修复蛋白hKu70缺陷细胞株的建立及其生物学特性

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中华劳动卫生职业病杂志 2003年第2期21卷 105-107页

作者：刘起展江高峰何云杜柳涛庄志雄中山大学公共卫生学院卫生毒理学教研室广州510089 深圳市疾病预防控制中心

目的　建立并鉴定DNA双链断裂 (DSB)修复蛋白hKu70缺陷细胞株 ,并观察该缺陷细胞的某些生物学效应 ,用于hKu70基因功能及职业有害因素对DNA双链断裂修复影响的研究。方法　用构建的hKu70基因反义RNA绿色荧光蛋白真核表达载体 (pEGFP C1 ... 详细信息

目的　建立并鉴定DNA双链断裂 (DSB)修复蛋白hKu70缺陷细胞株 ,并观察该缺陷细胞的某些生物学效应 ,用于hKu70基因功能及职业有害因素对DNA双链断裂修复影响的研究。方法　用构建的hKu70基因反义RNA绿色荧光蛋白真核表达载体 (pEGFP C1 K)转染人胚肺成纤维细胞 (HLF) ,用蛋白免疫印迹法鉴定转染细胞中hKu70基因的表达水平。同时观察转染细胞生长形态 ,绘制生长曲线 ,软琼脂培养法鉴定恶性程度。结果　pEGFP C1 K载体在转染细胞内可较稳定表达 ,hKu70蛋白缺陷细胞株hKu70基因的蛋白表达水平下降了 42 % ,转染后hKu70蛋白缺陷细胞生长形态、生长速度无明显变化 ,软琼脂培养未见细胞集落。结论　成功建立和鉴定了hKu70蛋白缺陷细胞株。

关键词： DNA双链断裂 hKu70基因蛋白兔疫印迹法基因表达

人pol-β高表达对细胞应对DNA损伤反应时的影响

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中华劳动卫生职业病杂志 2006年第2期24卷 88-91页

作者：杜柳涛徐雷杨杏芬何云魏青庄志雄中山大学公共卫生学院分子毒理研究室广州510080 广东省疾病预防控制中心毒理研究所深圳市疾病预防控制中心毒理研究室

目的探讨DNA聚合酶beta（pol-β）高表达对细胞应对遗传损伤反应的影响。方法转染筛选人pol-β稳定高表达的细胞株HLFβ，以甲基甲磺酸（MMS）染毒，从DNA损伤、细胞周期及诱发突变等方面，研究pol-β在细胞应对DNA损伤时的作用。结果... 详细信息

目的探讨DNA聚合酶beta（pol-β）高表达对细胞应对遗传损伤反应的影响。方法转染筛选人pol-β稳定高表达的细胞株HLFβ，以甲基甲磺酸（MMS）染毒，从DNA损伤、细胞周期及诱发突变等方面，研究pol-β在细胞应对DNA损伤时的作用。结果经过筛选获得人pol-β稳定高表达的细胞HLFβ，在MMS中、高剂量组（0．5～0．8mmol／L），MMS对HLFβ细胞的DNA损伤反应明显低于对照细胞，差异有统计学意义（P〈0．05）。细胞周期分析显示，MMS染毒后2种细胞在G2期均有阻滞现象。而在HLFβ组，当MMS剂量增加到0．5mmol／L时，除呸期阻滞外，49．0％的细胞被阻滞在G1期，而相同剂量下对照组只有20．1％阻滞于G1期。此外，在MMS 0．5mmol／L组，HLFβ与HLFC相比，诱发突变率从4．5×10^-6增加到8．2×10^-6差异有统计学意义（P〈0．05）。结论pol-β的高表达对细胞应对MMS的细胞毒性和遗传毒性具有一定的保护作用，其效应与HLFβ细胞周期G1期的阻滞有一定关系。但由于pol-β合成DNA的保真度较低，高表达的pol-β也增加了细胞突变的概率，可能产生远期遗传毒性。

关键词： DNA聚合酶beta 细胞周期 DNA突变分析

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无义突变通读诱导剂研究进展

毒理学杂志 2015年第3期29卷 227-230页

作者：张双玲黄志雄江高峰杜柳涛武汉科技大学医学院公共卫生学院湖北武汉430065

随着大量新化学物的合成,以及各种工业废物的排放,人类接触环境化学致突变物的机会越来越多。化学致突变物可在人体内诱导各种基因突变,包括无义突变[1]。在人类所有致病基因的突变类型中,30%的突变属于无义突变[2]。

关键词：无义突变通读诱导剂提前终止密码子

经典途径IKKα和IKKβ在胰岛素抵抗和2型糖尿病中的作用机制及药物治疗

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中国新药杂志 2017年第5期26卷 535-541页

作者：余美霞刘迅杜柳涛倪健周咏明武汉科技大学附属天佑医院妇产科武汉430064 中山大学附属第三医院肾内科广州510630 武汉科技大学附属天佑医院中心实验室武汉430064 美国哈佛医学院布里格母女子医院肿瘤临床药剂科波士顿ma02115 武汉科技大学附属天佑医院肾内科武汉430064

胰岛素抵抗、肥胖病和2型糖尿病与慢性炎症有着密切关系,慢性炎症中促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)等通过激活经典的IKKα,IKKβ途径和非经典的IKKε,TDK1途径,激活NF-кB途... 详细信息

胰岛素抵抗、肥胖病和2型糖尿病与慢性炎症有着密切关系,慢性炎症中促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)等通过激活经典的IKKα,IKKβ途径和非经典的IKKε,TDK1途径,激活NF-кB途径,引起胰岛素抵抗、肥胖病和2型糖尿病,其中IKKβ在经典的IKKα和IKKβ途径中起着主导作用。阻断IKKα和IKKβ途径,可显著减少炎症、增加胰岛素敏感性,降低体重和减少2型糖尿病。因此,阻断IKKα和IKKβ途径,可作为研究治疗胰岛素抵抗、肥胖病和2型糖尿病的一个新的作用靶点。

关键词： IKKα IKKβ 胰岛素抵抗 2型糖尿病药物治疗

中国广东汉族人群核苷酸修复基因hMTH1遗传多态性研究

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遗传 2005年第1期27卷 25-29页

作者：江高峰庄志雄刘起展徐雷何云杜柳涛中山大学肿瘤防治中心实验研究部广州510060 深圳市疾病预防控制中心深圳518020 南京医科大学公共卫生学院毒理所南京210029 中山大学公共卫生学院预防医学系广州510080

为研究中国南方汉族人群核苷酸修复基因hMTH1遗传多态性,应用聚合酶链反应单链构象多态性技术检测172名健康人外周血白细胞hMTH1基因启动子及全部5个外显子多态性,并进行DNA测序。结果发现hMTH1基因启动子及外显子1序列保守,未见突变;... 详细信息

为研究中国南方汉族人群核苷酸修复基因hMTH1遗传多态性,应用聚合酶链反应单链构象多态性技术检测172名健康人外周血白细胞hMTH1基因启动子及全部5个外显子多态性,并进行DNA测序。结果发现hMTH1基因启动子及外显子1序列保守,未见突变;外显子2第73位碱基存在T→C杂合型突变,基因型TT和TC频率分别为93 02%、6 98%,等位基因T和C频率分别为96 51%、3 49%;外显子3第45位遗传密码存在T→C杂合型突变,基因型TT和TC频率分别为95 35%、4 65%,等位基因T和C频率分别为97 67%、2 33%,该多态性为首次发现;外显子4第83位遗传密码存在G→A杂合型突变,基因型GG和GA频率分别为89 53%、10 47%,等位基因G和A频率分别为94 77%、5 23%;外显子5第119位氨基酸遗传密码存在C→T杂合型突变,基因型CC和CT频率分别为95 93%、4 07%,等位基因C和T频率分别为97 97%、2 03%。

关键词： hMTH1 基因遗传多态性聚合酶链反应单链构象多态性