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国际IPSET-血栓模型在原发性血小板增多症中的应用

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国际IPSET-血栓模型在原发性血小板增多症中的应用

作者：杜晨霄昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]原发性血小板增多症(Essential Thrombocythemia,ET)是经典费城(PH)染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferative neoplasma,MPN)中较常见的亚型。通过对以往临床病例的总结和分析,探索国际血栓预测模型(International Prognostic Score of Thrombosis for Essential Thrombocythemia IPSET)在我院原发性血小板增多症患者中的应用价值,并为将来预测原发性血小板增多症患者的血栓发生、治疗效果寻找更多依据。[方法]:收集2010年3月至2017年3月在我科确诊治疗的ET患者病例102例。按照最新指南标准重新定义,并统一对资料进行分析评估。将ET患者确诊时基因突变、临床症状、体征、年龄及性别等条件中可能导致血栓发生的因素归纳总结。随访时间截止至2017年2月底,随访期间观察总生存率(Overall Survival,OS)、相关死亡率(Related Mortality,RM)、血栓发生率、心血管意外发生率、死亡率等。用 Cox 回归模型(Cox’s proportional hazards regression model)筛选患者血栓形成的独立危险因素,并用C统计值评价模型的检验效能,乘积极限法(Kaplan-Meier曲线)绘制并比较不同危险组的生存曲线。将分析结果与修订版血栓预测模型相对比,寻找其中异同,讨论将此模型运用于评估我省原发性血小板增多症患者预后效果的可行性,并形成符合我院患者实际的改良IPSET模型。[结果]:我院ET患者的血栓预测曲线大致符合修订版IPSET模型,将我院ET患者血栓发生的独立危险因素以原版IPSET所涉及的危险因素及修订版IPSET积分方法加以整合:在符合条件的102例患者中,男44例,女58例,其中60例患者检测出了 JAK2V617F突变,阴性患者42例;COX回归模型多因素分析表明JAK2V617F突变(HR=1.791 )、年龄岁风险比>60岁[风险比HR=1.818]、既往血栓史(HR=2.500)、及心血管危险因素(HR=1.712)为血栓栓塞并发症的独立危险因素,结果与修订版IPSET-血栓模型大体一致。COX模型中以上危险因素的C统计值为0.693 (95%CI: 0.641-0.818),高于传统分层模型的C值[0.624(95%可信区间:0.577-0.717)],随访过程中18例(11.7)发生血栓并发症。以改良模型将我院患者进行分组为:极低危组34例(0.33)、低危组30例(0.29)、中危组10例(0.10)、高危组28例(0.27),四组的无血栓生存统计学差异有显著性(P<0.001)。在评估中,改良IPSET比原版IPSET分组中低危组中区分出4例中危患者,中危组中区分出2例高危患者,在原本为高危组患者中分出6例低危患者。同时将血管危险因素(Cardiovascularriskfactors, CVF)对血栓发生率的影响纳入改良模型:在原版IPSET模型中,低危组伴有CVF患者的血栓发生率明显高于不伴有CVF的患者,与中危组血栓发生率相当。因此将原版模型低危组伴CVF患者划分至中危组。[结论]1、我院ET患者的血栓发生情况大致符合国际IPSET预测模型。2、通过整合国际IPSET模型及临床数据分析形成了更加精准的改良IPSET。改良IPSET能更好地将伴有更高血栓风险的CVF的ET患者区分开。3、改良IPSET模型可用于我院初诊ET患者的血栓发生风险及发生时间的评估,对ET患者的诊断、治疗、防治血栓形成有指导意义。

关键词：原发性血小板增多症国际血栓预测模型血栓发生率心血管危险因素

原发性骨髓纤维化伴PIGA突变阴性的阵发性睡眠性血红蛋白尿症1例

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中华医学杂志 2023年第45期103卷 3694-3696页

作者：张会勤张宇卉滕广帅胡耐博杜晨霄王艳李艳旗邵宗鸿白洁天津医科大学第二医院血液科天津300211

患者女,42岁,于2020年8月因“确诊原发性骨髓纤维化(PMF)10年,贫血加重半年”入住天津医科大学第二医院。先后予以输注悬浮红细胞纠正贫血、达那唑及促红细胞生成素促造血、口服磷酸芦可替尼靶向治疗,半年后贫血进行性加重,且出现茶色... 详细信息

患者女,42岁,于2020年8月因“确诊原发性骨髓纤维化(PMF)10年,贫血加重半年”入住天津医科大学第二医院。先后予以输注悬浮红细胞纠正贫血、达那唑及促红细胞生成素促造血、口服磷酸芦可替尼靶向治疗,半年后贫血进行性加重,且出现茶色尿。阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)克隆及FLaer结果均为阳性,PIGA突变阴性,诊断为PMF合并PNH克隆。加用糖皮质醇激素后1个月,患者脱离输血。治疗24个月时进展为急性髓系白血病M5(AML-M5),除JAK2^(V617F)、ASXL1、SRSF2基因突变外,新获得RUNX1、PTPN11、KRAS、NRAS基因突变。患者疾病进展过程中,JAK2^(V617F)基因突变负荷和PNH克隆在粒系表达均逐渐增高。给予阿扎胞苷联合维奈克拉方案治疗后,患者达到部分缓解,为提高患者深度缓解率,拟进行异基因造血干细胞移植。本病例提示,高风险突变基因ASXL1、RUNX1、PTPN11、KRAS、NRAS有可能使PMF细胞、PNH克隆细胞获得了“二次基因突变打击”,助长了恶性克隆增殖优势,可能促进PMF向AML疾病进展。

关键词：原发性骨髓纤维化阵发性睡眠性血红蛋白尿基因突变

JAK2基因阴性骨髓增殖性肿瘤与CALR基因突变的相关性诊断研究进展

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泰山医学院学报 2017年第7期38卷 838-840页

作者：杜晨霄张学美昆明医科大学第一附属医院血液内科云南昆明650000

长久以来,国内外大量研究都证实了Janus激酶2（Janus kinase 2,JAK2）基因突变在骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative diseases,MPD）中的高发阳性率,2016年世界卫生组织诊断标准也重申了JAK2基因作为诊断MPD的重要性。虽然JAK2基因的... 详细信息

长久以来,国内外大量研究都证实了Janus激酶2（Janus kinase 2,JAK2）基因突变在骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative diseases,MPD）中的高发阳性率,2016年世界卫生组织诊断标准也重申了JAK2基因作为诊断MPD的重要性。虽然JAK2基因的体细胞突变发生在许多MPD中,但是仍存在大量JAK2阴性的骨髓增殖性肿瘤,且其分子发病机制仍不明确。因此这类肿瘤的诊断标准亟待进一步研究。

关键词：骨髓增殖性肿瘤 JAK2基因 CALR基因突变

伴SF3B1基因突变骨髓增殖性肿瘤患者临床与实验室特征分析

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中华医学杂志 2023年第43期103卷 3472-3477页

作者：彭岚张宇卉滕广帅杜晨霄王艳胡耐博李艳旗邵宗鸿白洁天津医科大学第二医院血液科天津300211

目的探讨伴SF3B1基因突变骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者的临床与实验室特征。方法回顾性分析2017年11月至2023年3月天津医科大学第二医院273例MPN患者临床资料,其中男133例,女140例,年龄M(Q_(1),Q_(3))为56(46,67)岁。采用二代测序技术、R+G... 详细信息

目的探讨伴SF3B1基因突变骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者的临床与实验室特征。方法回顾性分析2017年11月至2023年3月天津医科大学第二医院273例MPN患者临床资料,其中男133例,女140例,年龄M(Q_(1),Q_(3))为56(46,67)岁。采用二代测序技术、R+G显带技术检测MPN患者分子生物学及细胞遗传学特征,分析SF3B1基因突变患者的临床与实验室特征。结果共13例(4.8%,13/273)患者检测出SF3B1基因突变。SF3B1突变类型包括错义突变12例(92.3%,12/13)、无义突变1例(7.7%,1/13)。与非突变组比较,SF3B1突变组年龄较大[68(51,76)比56(45,66)岁,P=0.025],脾大比例[46.2%(6/13)比15.8%(41/259),P=0.014]、出现第二肿瘤比例[23.1%(3/13)比3.8%(10/260),P=0.018]、骨髓形态学原始细胞比例[0.5%(0,1.5%)比0(0,0.5%),P=0.002]均较高,而血红蛋白[(104±36)比(137±40)g/L,P=0.004]及红细胞压积[31%(22%,40%)比41%(35%,52%),P=0.003]均较低。SF3B1突变组可评估环形铁粒幼细胞(RS)的10例患者均无RS生成。SF3B1突变组MPN患者总生存期、无血栓生存期、无白血病生存期分别为4.0(2.0,6.0)、2.0(0.5,4.5)、4.0(2.0,6.0)年,非突变组患者分别为6.0(3.0,10.0)、5.0(1.0,8.0)、6.0(3.0,10.0)年,差异均无统计学意义(Z=3.69、1.66、2.05,均P>0.05)。SF3B1突变组患者无第二肿瘤生存期为4.0(2.0,6.0)年,低于非突变组患者的5.5(3.0,10.0)年,差异有统计学意义(Z=18.18,P<0.001)。结论SF3B1基因突变MPN患者年龄较大,易发生脾大和第二肿瘤,骨髓原始细胞比例较高,血红蛋白及红细胞压积较低,无RS生成。

关键词：骨髓增殖性疾病基因突变临床特征

聚乙二醇干扰素-α2b治疗骨髓增殖性肿瘤的有效性及安全性

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中华医学杂志 2023年第45期103卷 3645-3651页

作者：滕广帅张宇卉王艳杜晨霄李艳旗胡耐博向光朋邵宗鸿白洁天津医科大学第二医院血液科天津300211

目的评估聚乙二醇干扰素-α2b(PEG-IFN-α2b)治疗骨髓增殖性肿瘤(MPN)的有效性及安全性。方法前瞻性纳入2019年8月至2022年10月天津医科大学第二医院34例接受PEG-IFN-α2b治疗的MPN患者,其中男9例,女25例,年龄[M(Q_(1),Q_(3))]为57(19,... 详细信息

目的评估聚乙二醇干扰素-α2b(PEG-IFN-α2b)治疗骨髓增殖性肿瘤(MPN)的有效性及安全性。方法前瞻性纳入2019年8月至2022年10月天津医科大学第二医院34例接受PEG-IFN-α2b治疗的MPN患者,其中男9例,女25例,年龄[M(Q_(1),Q_(3))]为57(19,78)岁。收集患者的临床特征,并进行随访。截至2023年1月30日,随访时间[M(Q_(1),Q_(3))]为24(16,33)个月。分析治疗后12、24个月的疗效、安全性及免疫细胞、细胞因子水平等变化情况。结果随访期间脱落4例,可评估疗效的患者为30例,治疗12、24个月血液学完全缓解率(CHR)分别为57.1%(16/28)、75.0%(18/24),分子学完全缓解率(CMR)+分子学部分缓解率(PMR)分别为27.3%(6/22)、55.0%(11/20),骨髓组织病理总反应率(ORR)分别为34.6%(9/26)、47.6%(10/21)。治疗12、24个月时CD8^(+)HLA-DR+T细胞、效应T细胞亚群、CD56^(bright)自然杀伤(NK)细胞、浆细胞样树突状细胞(pDC)比例均较治疗前增加,CD56^(dim)NK细胞比例较治疗前降低(均P<0.05);骨髓中C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、TNF-β水平均较治疗前增高,血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素(IL)-4水平均较治疗前下降(均P<0.05)。血液学不良反应中白细胞减少发生率较高,为47%(16/34),非血液学不良反应中乏力、转氨酶升高发生率较高,分别为44.1%(15/34)、32.3%(11/34)。结论PEG-IFN-α2b治疗MPN具有较高的血液学、分子学及骨髓组织病理反应率,具有降低恶性克隆负荷、调节免疫微环境等作用,总体安全耐受性较好。

关键词：骨髓增殖性肿瘤聚乙二醇干扰素α 免疫细胞细胞因子

干扰素-α治疗对骨髓增殖性肿瘤患者炎症因子及免疫细胞的影响研究

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中国实用内科杂志 2023年第4期43卷 301-306页

作者：向光朋杜晨霄张宇卉滕广帅彭岚段依璠白洁天津医科大学第二医院血液科天津300211

目的探讨干扰素(IFN)-α对骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者炎症因子及免疫细胞的影响。方法收集天津医科大学第二医院2021年6月至2022年11月25例JAK2^(V617F)突变MPN患者骨髓与外周血样本,检测IFN-α治疗前后34个细胞因子差异与外周血淋巴细... 详细信息

目的探讨干扰素(IFN)-α对骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者炎症因子及免疫细胞的影响。方法收集天津医科大学第二医院2021年6月至2022年11月25例JAK2^(V617F)突变MPN患者骨髓与外周血样本,检测IFN-α治疗前后34个细胞因子差异与外周血淋巴细胞表型的变化,分析IFN-α治疗对患者炎症因子及免疫细胞的影响。结果IFN-α治疗后MPN患者血浆白细胞介素(IL)-1、IL-12、CCL3、CXCL10、CXCL12、肿瘤坏死因子(TNF)-α、TNF-β水平升高,IL-4、IL-10、Notch-1、转化生长因子(TGF)-β1、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、成纤维细胞生长因子-1(FGF1)水平降低。IFN-α治疗后JAK2^(V617F)突变负荷(V617F%)降低的水平与血浆VEGF降低有相关性。IFN-α治疗后,MPN患者外周血中总体淋巴细胞比例增高。其中,CD8+HLA-DR+T细胞和效应T细胞(T-eff)亚群增高;CD56^(bright)自然杀伤(NK)细胞比例显著扩增,CD56^(dim)NK细胞比例降低;树突状细胞(DC)中浆细胞样DC(pDC)比例增加。结论 IFN-α治疗后,促炎细胞因子IL-1、TNF-α等升高。抗炎细胞因子IL-4、IL-10等下降。IFN-α治疗后V617F%与VEFG降低的正相关性可能是IFN-α治疗减少纤维化进展的机制。IFN-α治疗后,T-eff细胞、NK细胞和DC细胞比例的变化与各细胞因子改变的相关性需要进一步探讨。

关键词：骨髓增殖性肿瘤干扰素-α 炎症因子免疫细胞

髓系肿瘤遗传易感基因在骨髓增殖性肿瘤中的临床价值

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中国实验血液学杂志 2023年第4期31卷 1119-1124页

作者：高杉段依璠张宇卉滕广帅杜晨霄白洁天津医科大学第二医院血液科天津300211

目的:探讨髓系肿瘤遗传易感基因对骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者临床特征的影响。方法:收集2017年9月至2021年12月就诊于天津医科大学第二医院的232例MPN患者,通过靶向二代测序技术检测髓系肿瘤相关基因,并进行胚系验证,分析携带髓系肿瘤遗... 详细信息

目的:探讨髓系肿瘤遗传易感基因对骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者临床特征的影响。方法:收集2017年9月至2021年12月就诊于天津医科大学第二医院的232例MPN患者,通过靶向二代测序技术检测髓系肿瘤相关基因,并进行胚系验证,分析携带髓系肿瘤遗传易感基因胚系突变MPN患者的临床特征及生存。结果:MPN患者髓系肿瘤遗传易感基因胚系突变携带率为21.6%(50/232),携带髓系肿瘤遗传易感基因胚系突变的PV、ET、PMF患者分别为25/114(21.9%)例、8/69(11.6%)例、17/49(34.7%)例,其中PMF患者携带率最高(P=0.01),且年龄较大(P=0.02)。携带髓系肿瘤遗传易感基因组的MPN患者较未携带组染色体异常发生率高(26.5%vs 11.8%,P=0.05)。MPN患者髓系肿瘤遗传易感基因胚系突变主要集中在RAS通路,且携带RAS通路相关髓系肿瘤遗传易感基因胚系突变的患者无AML进展生存期较未携带组更短(P<0.001)。携带CBL、TP53胚系突变的MPN患者总生存期较未携带者更短(P=0.001;P=0.043)。结论:MPN中PMF患者更易携带髓系肿瘤遗传易感基因胚系突变;携带髓系肿瘤遗传易感基因胚系突变的MPN患者易发生染色体异常;集中于RAS途径的髓系肿瘤遗传易感基因胚系突变的MPN患者更易进展为AML;CBL、TP53胚系突变影响MPN患者的总生存。

关键词：遗传易感基因骨髓增殖性肿瘤疾病进展

JAK2^(V617F)基因突变阳性骨髓增殖性肿瘤患者血栓栓塞的影响因素分析

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中华医学杂志 2023年第45期103卷 3652-3657页

作者：张宇卉滕广帅马金玉胡新杜晨霄王艳胡耐博李艳旗邵宗鸿白洁天津医科大学第二医院血液科天津300211

目的分析JAK2^(V617F)基因突变阳性骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者发生血栓栓塞的影响因素。方法回顾性纳入2017年9月至2023年5月天津医科大学第二医院223例JAK2^(V617F)基因突变阳性MPN患者,其中男111例,女112例,年龄[M(Q_(1),Q_(3))]为57(21... 详细信息

目的分析JAK2^(V617F)基因突变阳性骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者发生血栓栓塞的影响因素。方法回顾性纳入2017年9月至2023年5月天津医科大学第二医院223例JAK2^(V617F)基因突变阳性MPN患者,其中男111例,女112例,年龄[M(Q_(1),Q_(3))]为57(21,66)岁。根据随访时有无血栓栓塞分为血栓组(n=102)和无血栓组(n=121)。统计两组患者临床特点、实验室特征、细胞遗传学等疾病进展及生存情况。截至2023年3月31日,随访时间[M(Q_(1),Q_(3))]为6(3,10)年。应用Cox风险模型对JAK2^(V617F)阳性MPN患者发生血栓栓塞的影响因素进行分析。结果223例JAK2^(V617F)阳性MPN患者中,真性红细胞增多症(PV)144例,原发性血小板增多症(ET)51例,原发性骨髓纤维化(PMF)28例。血栓组患者ASXL1、BCORL1基因突变率分别为19.6%(20/102)、6.9%(7/102),均高于无血栓组的9.1%(11/121)、0.8%(1/121)(均P<0.05)。血栓组患者单核细胞、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-1β、IL-8、肿瘤坏死因子-β(TNF-β)升高比例均高于无血栓组(均P<0.05)。多因素分析表明,年龄≥60岁(HR=2.132,95%CI:1.376~3.303,P=0.001)、血栓栓塞史(HR=3.636,95%CI:2.121~6.202,P<0.001)、ASXL1突变阳性(HR=2.245,95%CI:1.093~3.231,P=0.022)、TNF-β升高(HR=2.009,95%CI:1.113~3.624,P=0.021)是JAK2^(V617F)阳性MPN患者发生血栓栓塞的影响因素。结论除年龄、血栓栓塞史、ASXL1突变阳性外,TNF-β升高也是JAK2^(V617F)阳性MPN患者发生血栓栓塞的影响因素,干预炎症可能对防治血栓栓塞有一定的作用。

关键词：骨髓增殖性肿瘤血栓栓塞炎症影响因素

霍奇金淋巴瘤合并免疫性血小板减少症1例并文献复习

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山东医药 2022年第22期62卷 74-77页

作者：杜晨霄张宇卉胡耐博滕广帅邵宗鸿白洁天津医科大学第二医院血液科天津300000

目的探讨霍奇金淋巴瘤(HL)合并免疫性血小板减少症(ITP)的诊疗经验。方法回顾性分析1例HL合并ITP的临床过程,总结诊疗方法。结果患者以皮肤、脏器出血及血小板减少为首发症状入院,经形态学、免疫学、遗传学和分子生物学检查,诊断为ITP,... 详细信息

目的探讨霍奇金淋巴瘤(HL)合并免疫性血小板减少症(ITP)的诊疗经验。方法回顾性分析1例HL合并ITP的临床过程,总结诊疗方法。结果患者以皮肤、脏器出血及血小板减少为首发症状入院,经形态学、免疫学、遗传学和分子生物学检查,诊断为ITP,应用皮质激素及静脉丙种球蛋白治疗,疗效不佳。经完善影像学检查发现淋巴结肿大,行淋巴结切检,确诊为HL。给予标准剂量ABVD(多柔比星脂质体、博来霉素、长春地辛、达卡巴嗪)方案规范治疗后,患者血小板恢复至正常水平,HL达到CR。随访到发病后6个月,未见ITP复发。结论以ITP为首发症状的HL治疗上应及时给予抗肿瘤的治本治疗,避免因重度血小板减少所致的严重出血、死亡。

关键词：霍奇金淋巴瘤免疫性血小板减少症副肿瘤综合征化疗免疫治疗

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