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聚合物-脂质纳米粒用于增强酪氨酸血症I型治疗性碱基编辑器质粒的肝靶向递送研究

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2024年第3期33卷 189-200页

作者：高达同林萌彭祎玮李嘉嘉杨宜靓滕雨璐陈思宇孙雯吴子楠袁泉仰浈臻周艳霞李馨儒齐宪荣北京大学药学院药剂学系分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191 四川大学华西医院药剂科四川成都610041 北京大学第三医院医学创新研究所药物临床试验中心北京100191

酪氨酸血症I型是一种罕见的常染色体隐性遗传病,目前尚无有效的治疗方法。近年来,以碱基编辑器为代表的基因编辑技术已被报道用于酪氨酸血症I型的治疗。然而,由于生理屏障的存在,碱基编辑器递送困难。在本研究中,我们构建了一种靶向去... 详细信息

酪氨酸血症I型是一种罕见的常染色体隐性遗传病,目前尚无有效的治疗方法。近年来,以碱基编辑器为代表的基因编辑技术已被报道用于酪氨酸血症I型的治疗。然而,由于生理屏障的存在,碱基编辑器递送困难。在本研究中,我们构建了一种靶向去唾液酸糖蛋白受体的聚合物-脂质纳米递送系统,用于改善酪氨酸血症I型治疗性核酸药物的递送效率。我们首先合成了一种生物可降解性丙烯酸酯-氨基醇共聚物用于递送碱基编辑器质粒,其转染效率显著优于市售转染试剂Hieff Trans^(TM)。随后,共聚物纳米粒与DOPE-PEG-Gal NAc自组装形成聚合物-脂质纳米粒,用于增强纳米粒的肝脏递送效率。在体外转染实验中,包载Fah-p CMV-ABE6.3-EGFP碱基编辑器质粒的聚合物-脂质纳米粒表现出了良好的肝细胞选择性,其转染效率是游离质粒的70倍以上。研究表明,携带肝靶向配体的聚合物-脂质纳米递送系统能够有效增强治疗性碱基编辑器质粒的肝靶向递送效率并为酪氨酸血症I型的基因治疗提供了一种潜在的递送载体。

关键词：酪氨酸血症I型碱基编辑器聚合物-脂质纳米粒转染效率基因递送

鲑鱼降钙素柔性脂质体大鼠鼻腔给药的降血钙效应

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药学学报 2007年第6期42卷 681-686页

作者：陈铭邓秋李馨儒刘艳北京大学药学院北京100083 北京市同仁医院耳鼻喉科研究所北京100005

本文采用薄膜分散-超声挤压过膜法制备鲑鱼降钙素柔性脂质体,对其形态学及粒径进行了考察。以大鼠为实验动物,鼻腔给药,采用OCPC比色法测定大鼠血清钙离子浓度,计算降血钙百分率F%和降血钙效应D%,与鲑鱼降钙素普通脂质体、鲑鱼降钙素水... 详细信息

本文采用薄膜分散-超声挤压过膜法制备鲑鱼降钙素柔性脂质体,对其形态学及粒径进行了考察。以大鼠为实验动物,鼻腔给药,采用OCPC比色法测定大鼠血清钙离子浓度,计算降血钙百分率F%和降血钙效应D%,与鲑鱼降钙素普通脂质体、鲑鱼降钙素水溶液比较,以此评价鲑鱼降钙素柔性脂质体经大鼠鼻腔给药后的降血钙效应和附加剂对降钙素柔性脂质体的降血钙效应的影响。另外还对柔性脂质体的纤毛毒性进行考察。结果表明鲑鱼降钙素水溶液仅轻微降低血钙浓度,鲑鱼降钙素普通脂质体能提高降血钙效果,鲑鱼降钙素柔性脂质体呈现了最强的降血钙效果,其降血钙效果与脂质体中附加的表面活性剂的用量和种类相关,用去氧胆酸钠修饰的脂质体的降血钙效果最好,并且附加的表面活性剂用量越高,降血钙效果越强。柔性脂质体可以显著地降低去氧胆酸钠的纤毛毒性。结果显示,柔性纳米脂质体能显著提高降钙素经鼻腔给药的降血钙效果,柔性脂质体是蛋白多肽类药物鼻腔给药的一种有效的载体。

关键词：柔性脂质体鲑鱼降钙素鼻腔给药降血钙作用

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水飞蓟素微乳大鼠在体小肠吸收的动力学

药学学报 2004年第8期38卷 631-634页

作者：袁泉李馨儒王会娟李晓燕刘艳北京大学药学院药剂系北京100083

目的　考察水飞蓟素微乳的形态学和粒径分布 ,研究水飞蓟素微乳在小肠各部位的吸收情况 ,并与水飞蓟素胶束在空肠的吸收进行比较。方法　采用大鼠在体小肠段回流实验 ,紫外分光光度法测定药物浓度 ,依据药物在小肠段中的减少量来确定药... 详细信息

目的　考察水飞蓟素微乳的形态学和粒径分布 ,研究水飞蓟素微乳在小肠各部位的吸收情况 ,并与水飞蓟素胶束在空肠的吸收进行比较。方法　采用大鼠在体小肠段回流实验 ,紫外分光光度法测定药物浓度 ,依据药物在小肠段中的减少量来确定药物的吸收。结果　透射电镜下水飞蓟素微乳成球形或近球形 ,大小均匀 ,平均粒径约为 2 0nm。在整个小肠、回肠、空肠、十二指肠以及结肠中的吸收速率常数依次是 6 2 2× 10 - 2 ,2 2 7× 10 - 2 ,1 9× 10 - 2 ,1 0 5× 10 - 2 ,0 4 3× 10 - 2 h- 1 ,两种水飞蓟素胶束在空肠的吸收速率常数分别是 0 36× 10 - 2 ,0 6 5× 10 - 2 h- 1 。结论　水飞蓟素微乳在小肠下段吸收较好 ,吸收呈一级动力学过程。

关键词：水飞蓟素微乳大鼠小肠吸收吸收动力学形态学粒径分布

聚乙二醇-聚乳酸共聚物胶束溶液的冷冻干燥及胶束体外释药动力学研究

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化学学报 2007年第19期65卷 2169-2174页

作者：杨卓理李馨儒杨可伟刘艳北京大学医学部药学院药剂学系北京100083

合成了一系列亲水、疏水链段质量比例不同的聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)嵌段共聚物胶束,并以两性霉素B为模型药物制备了载药胶束.为获得稳定性良好的、可长期储存的载药胶束剂型,对胶束进行了冷冻干燥.使用不同浓度的糖类(包括甘露糖、海... 详细信息

合成了一系列亲水、疏水链段质量比例不同的聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)嵌段共聚物胶束,并以两性霉素B为模型药物制备了载药胶束.为获得稳定性良好的、可长期储存的载药胶束剂型,对胶束进行了冷冻干燥.使用不同浓度的糖类(包括甘露糖、海藻糖、葡萄糖)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、聚乙二醇作为冻干保护剂,以冻干产品的重分散性、冻干前后胶束的粒径及多分散性为指标评价各种保护剂的保护效果.结果发现,当嵌段聚合物中聚乳酸链段的质量百分比小于或等于聚乙二醇时,糖类、Pluronic F68和PEG均可以起到有效的冻干保护作用;而对于聚乳酸链段质量比例较大的共聚物胶束,只有PEG和Pluronic F68能够起到较好的冻干保护作用.对载药胶束体外释放研究表明,聚合物胶束的体外释放缓慢,符合一级动力学特征.

关键词：聚乙二醇-聚乳酸聚合物胶束两性霉素B 冷冻干燥体外释放

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药物与载体材料相容性的预测方法研究

中国新药杂志 2009年第3期18卷 262-266,271页

作者：李平祝李馨儒周鹤翔张燕惠王菲刘艳北京大学药学院药剂学系北京100191

目的:建立一种预测药物与载体材料相容性的方法。方法:采用基团贡献法(group-contributionmethod,GCM)分别计算药物紫杉醇(Paclitaxel,PTX)与载体材料聚乳酸[poly(DL-lactide),PLA]和聚乙交酯丙交酯[poly(DL-lactide-co-glycolide),PLGA]的部分溶解度参数;采用经典的傅立叶变换红外光谱(FourierTransform Infrared,FT-IR)与X射线粉末衍射(X-Ray Diffraction,XRD)法来评价药物与载体材料的相容性;采用旋转蒸发法制备聚合物胶束,用高效液相色谱法测定药物的含量。结果:溶解度参数的计算结果表明PTX与PLA的部分溶解度参数比PTX与PLGA的部分溶解度参数更接近,即PTX与PLA的相容性较PTX与PLGA的相容性好。FT-IR图谱显示PTX的特征峰1 646 cm-1在PTX与PLA的共沉淀混合物(3∶7,w/w)中位移至1 666 cm-1,而在与PLGA的相应混合物中位移至1 663 cm-1;XRD结果显示PTX特征衍射峰在PTX与PLA(3∶7,w/w)的共沉淀混合物中消失,而在与PLGA的相应混合物中仍然存在。PEG-PLA和PEG-PLGA胶束的载药量和包封率分别为(7.8±0.16)%,(84.6±1.91)%和(6.4±0.31)%,(68.5±3.53)%。上述结果进一步验证了溶解度参数的计算结果。结论:计算并比较紫杉醇与PLA和PLGA的部分溶解度参数可预测紫杉醇与PLA和PLGA的相容性,本方法可能是一种潜在的选择合适的药物载体材料的简便、快速、经济、有效的新方法。

关键词：紫杉醇聚乳酸聚乙交酯丙交酯药物载体溶解度参数相容性

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醋柳黄酮自微乳化给药系统的体内外评价

药学学报 2012年第8期47卷 1055-1062页

作者：李桂玲范雅婷张燕惠李艳芳李馨儒刘艳李眉中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 北京大学药学院北京100191 北京大学第三医院北京100191

本文的目的在于对醋柳黄酮自微乳化给药系统进行评价,该给药系统用于提高难溶性药物醋柳黄酮的口服生物利用度。评价指标包括自微乳化时间、粒径及多分散指数、形态学特征、体外分散性、稳定性、在体小肠吸收及生物利用度。结果表明,该... 详细信息

本文的目的在于对醋柳黄酮自微乳化给药系统进行评价,该给药系统用于提高难溶性药物醋柳黄酮的口服生物利用度。评价指标包括自微乳化时间、粒径及多分散指数、形态学特征、体外分散性、稳定性、在体小肠吸收及生物利用度。结果表明,该自微乳化给药系统在3 min内即形成微乳,平均粒径低于40 nm,多分散指数低于0.2,电镜下观察粒子形态为球形;20 min时体外累积释放百分率(以槲皮素计)接近90%,显著高于普通胶囊剂;加速试验条件下放置6个月,自微乳化给药系统的所有指标均未发生明显改变;该自微乳化给药系统的在体小肠吸收速率常数(以槲皮素计)显著高于醋柳黄酮乙醇溶液(P<0.05);以醋柳黄酮的混悬液为参比制剂,自微乳化给药系统的大鼠灌胃给药相对生物利用度(以槲皮素计)为518%。

关键词：醋柳黄酮自微乳化给药系统性质分散性小肠吸收生物利用度

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基于空间相似性的微地图道路网质量评价方法

地球信息科学学报 2024年第1期26卷 212-224页

作者：李馨涵王中辉兰州交通大学测绘与地理信息学院兰州730070 地理国情监测技术应用国家地方联合工程研究中心兰州730070 甘肃省地理国情监测工程实验室兰州730070

微地图是一种面向大众的新型地图,是传统地图在自媒体时代下的发展和补充。针对微地图数据来源广泛,质量参差不齐的问题,本文提出了一种基于空间相似性的微地图道路网质量评价方法。首先,将上下文信息与形状、方向、距离、拓扑关系以及... 详细信息

微地图是一种面向大众的新型地图,是传统地图在自媒体时代下的发展和补充。针对微地图数据来源广泛,质量参差不齐的问题,本文提出了一种基于空间相似性的微地图道路网质量评价方法。首先,将上下文信息与形状、方向、距离、拓扑关系以及一维线特征5个空间特性结合,计算微地图数据与参考数据的空间相似性;然后,对样本数据组合,并利用熵值法计算客观权重,取平均值作为各评价指标的权重系数;最后,采用可拓云评价法完成对微地图数据定量计算与定性分析结合的综合评价。本文使用9组不同质量的微地图道路网数据进行实验,结果表明,本文方法符合微地图精度低、内容少的特点,质量评价结果与实际更为符合。相较于模糊综合评价法,本文将精度低,但内容与参考数据一致的微地图数据评价等级提升为优;相较于现有的线要素空间相似性评价法,本文将精度低,但根据用户需求制图,且有重要地标参与计算的微地图数据评价等级提升为良。本文方法对微地图数据有较强的适用性,为微地图道路网质量评价提供了可行方法。

关键词：微地图道路网质量空间相似性可拓云评价法上下文信息综合评价熵值法数据组合

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水飞蓟素自微乳化浓乳的制备和体内外评价

中国新药杂志 2010年第5期19卷 422-426页

作者：李馨儒袁泉李晓燕周艳霞刘艳北京大学药学院药剂学系北京100191 北京诺华制药有限公司北京100004

目的:制备和评价水飞蓟素自微乳化浓乳(self-microemulsifying concentrated microemulsion,SCM)。方法:由以前的工作确定微乳的组成;以光散射法测定微乳的粒度及其分布;用透射电镜考察微乳的形态;用加速试验的方法考察SCM的物理和化学... 详细信息

目的:制备和评价水飞蓟素自微乳化浓乳(self-microemulsifying concentrated microemulsion,SCM)。方法:由以前的工作确定微乳的组成;以光散射法测定微乳的粒度及其分布;用透射电镜考察微乳的形态;用加速试验的方法考察SCM的物理和化学稳定性;用透析袋法评价该SCM的释放特征;以市售水飞蓟素胶囊为对照,测定了SCM经家犬口服的生物利用度。结果:SCM在5 min内即可形成粒径均匀、单分散的微乳,其平均粒径为21 nm;所形成微乳乳滴为球形;SCM于加速试验条件下放置6个月,所有指标未见明显变化;SCM和市售水飞蓟素胶囊在12 h的释放百分率分别为(72.5±4.0)%及(44.0±6.9)%;SCM和水飞蓟素胶囊的AUC值分别为(4.78±1.02)和(2.09±0.15)μg.mL-1.h,相对生物利用度为227.2%。结论:本实验研制的SCM可迅速自发形成粒径均匀、液滴呈球形的微乳,且长期放置的稳定性良好,体外释放特征和家犬体内生物利用度均优于市售水飞蓟素胶囊,有望成为水飞蓟素的优良口服制剂。

关键词：水飞蓟素自微乳化浓乳体外释放生物利用度

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马克思主义视角下的生态农业发展方法与实践

农业开发与装备 2024年第5期 66-68页

作者：杨荟儒李馨宇沈阳师范大学辽宁沈阳110034

农业生态问题是新时代我国经济社会高质量发展面临的重大理论与实践问题之一,关乎新时代我国主要矛盾的解决和一系列涉农重大战略的实施。马克思主义农业生态观,具有极其丰富和前瞻性的农业生态文明建设思想,这一思想作为马克思主义理... 详细信息

农业生态问题是新时代我国经济社会高质量发展面临的重大理论与实践问题之一,关乎新时代我国主要矛盾的解决和一系列涉农重大战略的实施。马克思主义农业生态观,具有极其丰富和前瞻性的农业生态文明建设思想,这一思想作为马克思主义理论重要的组成成分,为我们理解和处理农业发展与生态环境的关系提供了科学的指导和实践方法。在这一理论框架下,中国农业生态文明建设的路径应当紧密结合中国的实际,坚持走可持续发展的农业发展道路。

关键词：马克思主义农业发展与生态环境可持续发展

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