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MMACHC c.609G>A纯合变异cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者的表型差异

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中华医学遗传学杂志 2022年第6期39卷 565-570页

作者：贺薷萱莫若张尧沈鸣康路路陈哲晖刘怡宋金青张宏武姚红新刘玉鹏董慧金颖李梦秋秦炯郑宏陈永兴卫海燕李东晓李溪远郑荣秀张会丰黄敏张春燕姜玉武梁德生田亚平杨艳玲北京大学第一医院儿科北京100034 北京清华长庚医院儿科北京102218 中国人民解放军总医院转化医学实验室北京100045 郑州大学第一附属医院小儿内科郑州450000 中日友好医院检验科北京100029 北京大学第一医院儿外科北京100034 北京大学人民医院儿科北京100044 河南中医药大学第一附属医院儿科郑州450000 郑州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科郑州450000 郑州大学附属儿童医院遗传代谢性疾病重点实验室郑州450000 天津医科大学总医院精准医学中心天津300020 天津医科大学总医院儿科天津300052 河北医科大学第二医院儿科石家庄050000 北京福佑龙惠专科门诊部北京100703 中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心长沙430074

探讨MMACHC c.609G>A纯合变异cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者的复杂表型差异,分析可能的影响因素。方法回顾性研究1998年1月至2020年12月就诊的164例MMACHC c.609G>A纯合变异cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患... 详细信息

探讨MMACHC c.609G>A纯合变异cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者的复杂表型差异,分析可能的影响因素。方法回顾性研究1998年1月至2020年12月就诊的164例MMACHC c.609G>A纯合变异cblC型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者,经生化及基因分析确诊,对临床表现、并发症、治疗和预后情况进行分析。结果164例MMACHC c.609G>A纯合变异cblC型患者中,2例为胎儿期诊断,日龄1天时开始治疗,现3岁和12岁,智力运动发育正常。21例经新生儿筛查发现,其中15例于生后2周无症状时开始治疗,发育正常;6例于1~3个月发病后开始治疗,发育落后。141例为发病后临床诊断,于出生后数分钟到6岁发病,其中早发型110例(78.0%),晚发型31例(22.0%)。5例患者死亡,24例失访。在发病后临床诊断的患者中,130例(92.2%)发育迟滞,69例(48.9%)合并癫痫,39例(27.7%)贫血,30例(21.3%)视力损伤,27例(19.1%)合并脑积水,26例(18.4%)喂养困难,7例(5.0%)肝损害,5例(3.5%)合并代谢综合征。早发型中癫痫和脑积水发生率高,晚发型多因发育迟滞就诊。合并癫痫的患者尿甲基丙二酸浓度明显升高。在长期随访中,癫痫未控制组患者的血浆总同型半胱氨酸水平显著高于癫痫控制组,差异有统计学意义(PA纯合变异所致cblC型患者多为早发型,致死及致残率很高。如未能及时获得症状前治疗,多数患者发生神经系统损害,导致癫痫、智力运动落后、脑积水及多脏器损害。早期诊断和及时规范化的治疗是避免脑损害的关键。新生儿筛查和产前诊断是改善预后的关键。

关键词：甲基丙二酸血症同型半胱氨酸尿症 MMACHC基因 cblC型 c.609G>A纯合变异

单纯型甲基丙二酸尿症126例的临床表型与基因型研究

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中华实用儿科临床杂志 2015年第20期30卷 1538-1541页

作者：刘玉鹏丁圆李溪远宋金青吴桐菲王立文李梦秋秦亚萍黄昱杨艳玲北京大学第一医院儿科 100034 首都医科大学右安门临床检验中心首都儿科研究所附属儿童医院神经科北京福佑龙惠遗传专科诊所北京大学医学部医学遗传系

目的：探讨单纯型甲基丙二酸尿症患者的临床、生化及基因特点。方法选取2001年1月至2014年12月北京大学第一医院诊断的126例单纯型甲基丙二酸尿症患者，男81例，女45例。其中60例行基因分析。对患儿的临床经过、生化特点、影像学异常、... 详细信息

目的：探讨单纯型甲基丙二酸尿症患者的临床、生化及基因特点。方法选取2001年1月至2014年12月北京大学第一医院诊断的126例单纯型甲基丙二酸尿症患者，男81例，女45例。其中60例行基因分析。对患儿的临床经过、生化特点、影像学异常、基因型及预后等进行研究。结果126例患儿中仅3例（2.4％）为新生儿筛查发现，于1个月左右开始饮食与维生素 B12、左卡尼汀支持治疗，无症状；123例（97.6％）患儿为临床高危筛查发现，于出生后数小时~7岁11个月发病，主要表现为反复呕吐、喂养困难、发育落后、嗜睡、呼吸困难、昏迷、抽搐、皮肤损害、黄疸等。27例（21.4％）有异常家族史，有同胞不明原因死亡或残障。一般辅助检查常见异常为代谢性酸中毒、贫血。头颅 MRI 异常以双侧基底核对称性损害及白质改变为主。60例接受基因分析的患者中，MUT 缺陷58例，MMAA 缺陷、MMAB 缺陷各1例。MUT 基因缺陷中共检出46种突变，其中12种为新突变。112例患儿经治疗后临床症状改善，但仍遗留不同程度的智力运动障碍及多脏器损伤。11例（8.73％）患儿死亡。仅3例智力运动发育正常。结论单纯型甲基丙二酸尿症患者临床表现复杂，易出现代谢危象，MUT 基因缺陷是主要病因，早期诊断、合理治疗至关重要。新生儿筛查是早期发现甲基丙二酸尿症的关键。

关键词：有机酸尿症甲基丙二酸尿症 MUT MMAA MMAB 遗传代谢病

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3例非典型异戊酸尿症患儿临床及基因型研究

临床儿科杂志 2014年第12期32卷 1107-1111页

作者：李溪远华瑛丁圆吴桐菲宋金青刘玉鹏王峤张尧李梦秋秦亚萍杨艳玲北京大学第一医院儿科北京100034 首都医科大学右安门临床检验中心北京100069 北京福佑龙惠专科门诊部北京100070

目的：探讨迟发型非典型异戊酸尿症患儿的临床、治疗及IVD基因突变特点。方法3例非典型异戊酸尿症患儿，经尿液有机酸、血液酯酰肉碱谱分析发现异戊酸尿症，并经IVD基因突变检测确诊。患儿给予左卡尼汀、甘氨酸补充治疗及限亮氨酸饮食... 详细信息

目的：探讨迟发型非典型异戊酸尿症患儿的临床、治疗及IVD基因突变特点。方法3例非典型异戊酸尿症患儿，经尿液有机酸、血液酯酰肉碱谱分析发现异戊酸尿症，并经IVD基因突变检测确诊。患儿给予左卡尼汀、甘氨酸补充治疗及限亮氨酸饮食干预并进行随访。结果3例患儿于1～2岁间发病，有不明原因呕吐、嗜睡，伴汗脚样体臭及代谢性酸中毒。3例患儿智力正常，均伴随显著的白细胞减少＞症，其中1例伴红细胞减少症。3例患儿血液异戊酰肉碱水平显著增高（4.6～8.2μmol/L），尿液异戊酰甘氨酸水平显著增高（36.1～1783.56 mmol/mmol肌酐）。3例患儿IVD基因共检出6种突变，其中已知突变4种（c.157C＞T，c.214 G＞A，c.1183C＞G，c.1208A＞G），新突变2种（c.1039G＞A，c.1076 A＞G）。经治疗后患儿顺利康复，目前1岁7个月～14岁，智力、运动及体格发育正常。结论迟发性异戊酸尿症临床表现复杂，于婴幼儿期发病，可有反复呕吐、酸中毒，通过血液酰基肉碱谱、尿液有机酸分析及基因分析确诊，左卡尼汀及饮食干预，疗效显著。

关键词：异戊酸尿症 IVD基因异戊酰辅酶A脱氢酶有机酸尿症

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枫糖尿症患儿13例临床、生化及基因研究

中华实用儿科临床杂志 2016年第8期31卷 569-572页

作者：李溪远丁圆刘玉鹏王峤宋金青吴桐菲王立文李梦秋秦亚萍杨艳玲北京大学第一医院儿科 100034 首都医科大学右安门临床检验中心 100069 首都儿科研究所附属儿童医院神经科 100020 北京福佑龙惠专科门诊部 100070

目的研究枫糖尿症的临床、治疗及基因突变特点。方法13例患儿中男6例，女7例，仅1例为新生儿筛查发现，12例于2 d～1岁6个月发病，分别因＂呕吐、喂养困难、昏迷及智力运动发育落后＂就诊，对患儿进行血液氨基酸、血清支链氨基酸测定，... 详细信息

目的研究枫糖尿症的临床、治疗及基因突变特点。方法13例患儿中男6例，女7例，仅1例为新生儿筛查发现，12例于2 d～1岁6个月发病，分别因＂呕吐、喂养困难、昏迷及智力运动发育落后＂就诊，对患儿进行血液氨基酸、血清支链氨基酸测定，并进行基因分析。结果13例患儿于16 d～1岁8个月时来院，其中11例为新生儿早期发病，符合经典型；1例为幼儿期发病，符合中间型；1例新生儿筛查检出的患儿于9 d时就诊，现2.5岁，无症状，发育良好，分型不明。11例经典型患儿智力运动发育落后，治疗前均伴有枫糖样体臭。患儿血清支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、别异亮氨酸）。10例患儿接受了基因分析，共检出14种突变，其中BCKDHA基因突变7种（c.178G〉T、c.491T〉C、c.659C〉T、c.740A〉G、c.1214_1219dupCCAACC，c.1234G〉A及IVS6＋1delG），BCKDHB基因突变5种（c.482T〉G、c.508C〉T、c.767A〉G、c.768C〉G及IVS4,－2A〉C），DBT基因2种突变（c.1A〉G及c.1150A〉G）。3例患儿死亡，2例为死亡后诊断，1例于4岁6个月时因感染诱发代谢危象，死于呼吸衰竭。10例经治疗后病情好转，2例智力运动正常。结论枫糖尿症是一种罕见的致死性氨基酸代谢病，以代谢紊乱及脑损害为主要特点，若不及时干预，病死率及致残率很高。新生儿筛查、早期诊断、饮食治疗是改善预后的关键。

关键词：枫糖尿症支链氨基酸 BCKDHA基因 BCKDHB基因 DBT基因

线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷病临床及线粒体基因型分析

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线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷病临床及线粒体基因型分析

179例CblC缺陷导致的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者的临床与分子遗传学研究

第九届全国遗传病诊断与产前诊断学术交流会暨产前诊断和医...

作者：马艳艳李溪远吴桐菲刘玉鹏王峤丁圆邹丽萍杨艳玲中国人民解放军总医院儿科北京大学第一医院儿科首都医科大学右安门临床检验中心

目的:探索研究线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷病患儿的临床表型和线粒体基因型特征及其相关性。方法:对67例线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷病患儿(男37例,女30例)的临床表现进行分析;采用分光光度法测定患儿外周血白细胞线粒体呼吸链复合物酶活性...

目的:探索研究线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷病患儿的临床表型和线粒体基因型特征及其相关性。方法:对67例线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷病患儿(男37例,女30例)的临床表现进行分析;采用分光光度法测定患儿外周血白细胞线粒体呼吸链复合物酶活性;分析患儿线粒体基因全序列和单倍型。结果:(1)67例线粒体呼吸链复合物Ⅰ缺陷患儿表现为神经、肌肉、心肌病、肝肾损害等多系统损害。

关键词：

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179例CblC缺陷导致的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者的...

儿童时期以癫痫起病的早发型阿尔茨海默病患者及其家系早老素基因1突变研究

中华医学会第十七次全国儿科学术大会

作者：刘玉鹏马艳艳吴桐菲王峤李溪远丁圆宋金青黄昱杨艳玲北京大学第一医院儿科北京大学医学部医学遗传系

目的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症是我国甲基丙二酸尿症患者的主要生化表型,也是遗传代谢病中少数可治疗的疾病。cbIC缺陷是导致甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的主要病因,早发型患儿表现复杂,多于新生儿期起病,死亡率、致...

目的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症是我国甲基丙二酸尿症患者的主要生化表型,也是遗传代谢病中少数可治疗的疾病。cbIC缺陷是导致甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的主要病因,早发型患儿表现复杂,多于新生儿期起病,死亡率、致残率很高,首发症状多以惊厥、意识障碍、呕吐、发育落后等非特异性表现为主。轻症患者可晚至成年发病,临床诊断困难。早期诊断与合理治疗是改善预后的关键。本文拟就179例cbIC缺陷导致的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者进行临床、生化与分子遗传学研究。对象与方法 1996年6月至2012年5月来院就诊的200例甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者中cbIC缺陷共179例(89.5%)。尿有机酸检测采用气相色谱质谱联用分析,血液氨基酸、酯酰肉碱谱测定采用串联质谱分析,血液、尿液总同型半胱氨酸测定采用免疫荧光偏振法,通过MMACHC基因分析确定cblC缺陷。根据患儿的疾病类型,进行个体化药物与饮食治疗。结果 179例cbIC缺陷患者中,共发现39种MMACHC基因突变,最常见的突变类型为c.609 G>A(73.7%,48.3%等位基因),其次为c.658-660delAAG(26.3%,14.0%等位基因)、c.482 G>A(12.3%,6.4%等位基因)、c.567dupT(11.7%,6.1%等位基因)。179例患者中153例患者(85.5%)接受了随访。早发型患者129例(84.3%)中102例(79.1%)存在c.609G>A突变,其中68例(66.7%)携带c.609G>A杂合突变,34例(33.3%)存在c.609G>A纯合突变。12例(7.8%)晚发型患者常见的基因突变类型是c.482G>A(91.7%)及c.65860delAAG突变(33.3%)。结论 cbIC缺陷导致的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者存在显著的临床表型与基因型差异,MMACHC基因c.609 G>A突变是我国早发型cbIC缺陷患者最常见的突变类型,而c.482G>A是晚发型患者较常见的突变。本研究结果显示中国患者基因型与国外报告差异较大,考虑可能与人种有关。

关键词：

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中华妇幼临床医学杂志（电子版） 2016年第6期12卷 621-626页

作者：李东晓刘玉鹏丁圆李溪远吴逊宋金青杨艳玲北京大学第一医院儿科 100034 北京大学第一医院神经内科 100034

目的探讨1例儿童时期以癫痫起病的早发型阿尔茨海默病患者及其大家系的早老素基因1（PSEN1）突变情况。方法选择2014年11月28日至2015年11月14日在北京大学第一医院神经内科门诊确诊为早发型阿尔茨海默病患者（先证者）及其大家系（... 详细信息

目的探讨1例儿童时期以癫痫起病的早发型阿尔茨海默病患者及其大家系的早老素基因1（PSEN1）突变情况。方法选择2014年11月28日至2015年11月14日在北京大学第一医院神经内科门诊确诊为早发型阿尔茨海默病患者（先证者）及其大家系（ⅠⅣ代）为研究对象。本例先证者为男性,现年36岁,因“癫痫,异常家族史”就诊,于本院进行遗传咨询,希望明确病因。早发型阿尔茨海默病诊断标准：①发病年龄〈65岁;②临床检查结果支持痴呆的证据;③超过2个领域存在认知障碍;④进行性记忆力下降伴其他认知障碍;⑤无意识障碍;⑥无其他系统性疾病或脑疾病可解释的记忆和认知障碍。收集先证者及其家系成员临床资料,采用靶向捕获二代测序（TGS）技术对其进行基因分析,发现PSEN1突变后,对所有外显子和内含子边界PSEN1进行聚合酶链反应（PCR）检测,采用Sanger方法进行基因突变验证。本研究遵循的程序符合北京大学第一医院人体试验委员会所制定的伦理学标准,得到该委员会批准,并与受试者签署临床研究知情同意书。结果 ①本例先证者（Ⅲ16）于12岁时出现癫痫发作,15岁开始口服丙戊酸钠治疗后癫痫发作被控制,33岁停药后复发,再次采取丙戊酸钠缓释片治疗后癫痫被控制。本例先证者在本院进行相关检查的结果显示,智力、运动功能发育正常,头颅MRI检查结果未见异常,最终临床诊断为“原发性癫痫”。但是,患者自述于35岁开始出现记忆力下降,定向功能减退。②先证者的祖母（Ⅰ2）于30多岁出现精神障碍,40岁左右死亡。先证者的父亲（Ⅱ6）、2位伯父（Ⅱ2与Ⅱ3）、2位姑姑（Ⅱ4与Ⅱ5）均于35岁左右出现进行性记忆力下降、智能倒退,均于40岁左右死亡,并符合早发型阿尔茨海默病诊断标准,而被诊断为早发型阿尔茨海默病患者。③TGS检测结果显示,先证者PSEN1基因的第5外显子c.346G〉A（p.Glu116Lys）杂合突变,先证者之子（Ⅳ18,12岁）,先证者四姑的长子（Ⅲ11,45岁）及长子之子（Ⅳ11,7岁）,先证者五姑的三女儿（Ⅲ15,29岁）,均为PSEN1基因的第5外显子c.346G〉A（p.Glu116Lys）杂合突变携带者,均尚无进行性记忆力下降、智能倒退等早发型阿尔茨海默病临床症状。结论明确早发型阿尔茨海默病患者家系的临床和分子遗传学特征,可为该病患者准确的遗传咨询和进一步的产前诊断奠定基础。

关键词：阿尔茨海默病早老素基因1 癫痫记忆障碍智能倒退 DNA突变分析家族性遗传疾病

通过二代测序技术对125例线粒体病患者进行病因学分析

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通过二代测序技术对125例线粒体病患者进行病因学分析

中国l003例甲基丙二酸血症的复杂临床表型、基因型及防治情况分析

第九届全国遗传病诊断与产前诊断学术交流会暨产前诊断和医...

作者：李溪远华瑛丁圆刘玉鹏宋金青张尧侯新琳王峤马艳艳杨艳玲北京大学第一医院儿科

线粒体病是一种严重的多基因遗传病,目前,线粒体内多数蛋白功能尚不明确,一些蛋白是否定位于线粒体亦存在争论,阐述线粒体病发生的基因机制极为困难。线粒体病病因复杂,约有25%的线粒体患者因线粒体基因突变发病,75%为不同的核基因缺陷...

线粒体病是一种严重的多基因遗传病,目前,线粒体内多数蛋白功能尚不明确,一些蛋白是否定位于线粒体亦存在争论,阐述线粒体病发生的基因机制极为困难。线粒体病病因复杂,约有25%的线粒体患者因线粒体基因突变发病,75%为不同的核基因缺陷所致,因此导致不同的临床表型和遗传方式。国际上认为1500余种核基因与线粒体病相关,通过高通量基因筛查,部分患儿可找到其致病基因,显着提

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中华儿科杂志 2018年第6期56卷 414-420页

作者：刘怡刘玉鹏张尧宋金青郑宏董慧马艳艳吴桐菲王峤李溪远丁圆李东晓金颖李梦秋王朝霞袁云李海霞秦炯杨艳玲北京大学第一医院儿科 100034 北京大学第一医院神经内科 100034 北京大学第一医院检验科 100034 北京大学人民医院儿科河南中医药大学第一附属医院儿科青海大学附属医院儿科首都医科大学临床检验中心首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心天津医科大学总医院精准医学中心郑州大学附属儿童医院河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室

目的分析中国甲基丙二酸血症患者的临床表型、生化表型、基因型以及防治情况。方法多中心回顾性研究1998年1月—2017年12月来自我国26个省、市、自治区的1 003例甲基丙二酸血症患者的诊疗经过、生化及基因变异，生化诊断采用血氨基酸及... 详细信息

目的分析中国甲基丙二酸血症患者的临床表型、生化表型、基因型以及防治情况。方法多中心回顾性研究1998年1月—2017年12月来自我国26个省、市、自治区的1 003例甲基丙二酸血症患者的诊疗经过、生化及基因变异，生化诊断采用血氨基酸及酯酰肉碱谱、尿有机酸及血浆总同型半胱氨酸测定，661例患者接受了基因分析。确诊后进行个体化干预治疗，长期随访，对部分家系进行下一胎产前诊断。结果1 003例甲基丙二酸血症患者中男580例，女423例，其中单纯型296例（29.5%），707例（70.5%）合并同型半胱氨酸血症。仅59例经新生儿筛查发现（5.9%），944例（94.1%）为临床诊断，于生后数分钟～25岁发病，首发的临床表现为神经精神损害：智力运动发育落后（725例，74.3%），286例（29.3%）合并癫痫，76例（7.8%）合并脑积水，部分患者合并血液、心血管、肾脏等多脏器损害。661例患者接受了基因分析，其中631例（96.6%）获得了基因诊断，发现了MUT、MMACHC、MMAA、MMAB、HCFC1、SUCLG1、SUCLA2共7种基因缺陷，获得基因诊断的169例单纯型甲基丙二酸血症患者中158例（90.3%）为MUT基因变异，获基因诊断的462例合并型甲基丙二酸血症患者中460例（94.7%）为MMACHC基因变异。新生儿筛查发现的59例患儿发育较好。经临床诊断的944患者中918例（97.2%）接受了治疗，45例（4.7%）获得康复，智力、运动发育正常，26例（2.7%）死亡，873例（92.5%）患儿遗留轻～极重度智力运动障碍。165例家系接受了下一胎产前诊断，经羊水代谢物及基因联合分析证实35例胎儿患病。结论甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症是我国大陆甲基丙二酸血症的主要类型，MMACHC基因变异最常见。MUT基因变异是单纯型甲基丙二酸血症的主要病因。经新生儿筛查及早期治疗的患者生存质量显著改善。再生育指导。

关键词：遗传代谢病甲基丙二酸血症高同型半胱氨酸血症新生儿筛查产前诊断