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3D生物打印双交联水凝胶支架的血管化与骨再生性能研究

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3D生物打印双交联水凝胶支架的血管化与骨再生性能研究

作者：李智慧东华大学

学位级别：硕士

3D打印技术具有快速构建个性化复杂组织结构的优势,使其在骨组织工程领域的应用获得了广泛的关注。目前,基于3D打印技术开展了大量骨修复材料开发的研究工作,但这些支架材料由于前期血管化不足以及成骨诱导活性较弱使之临床应用受限。... 详细信息

3D打印技术具有快速构建个性化复杂组织结构的优势,使其在骨组织工程领域的应用获得了广泛的关注。目前,基于3D打印技术开展了大量骨修复材料开发的研究工作,但这些支架材料由于前期血管化不足以及成骨诱导活性较弱使之临床应用受限。相对于传统的3D打印技术,3D生物打印技术能精准控制生物材料、种子细胞和生长因子在特定空间的装配,制造出仿生天然组织宏、微观结构以及再生微环境的生物修复体,是实现骨组织工程化构建的理想途径。但是如何提高3D生物打印水凝胶支架的血管化和骨再生性能,需要开发满足骨再生需求的适配性生物墨水、偶联骨修复过程中的血管化和骨再生作用以及在结构和功能上提高支架材料的可利用性,增强其在骨修复方面的应用。本研究采用3D生物打印技术构建了一种新型的可降解生物打印支架,该支架由甲基丙烯酸化明胶(Gel MA)和甲基丙烯酸化吉兰糖胶(GGMA)组成,通过光交联和离子交联双交联作用增强水凝胶网络的力学性能。并且,通过在生物墨水中加入负载具备成血管和成骨双重活性的药物-去铁胺(DFO)的醇质体(Eth),实现DFO的缓释。通过制备这种具有血管再生能力的载药水凝胶支架(Eth-DFO@Gel MA/GGMA)以诱导骨组织再生修复,巧妙地解决3D打印水凝胶支架的血管化和成骨性能不足的问题。本研究对支架的力学、流变、降解和药物释放等性能进行了研究,并评价了Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架的体内外成血管和成骨性能。通过成胶浓度和打印适配性测试,筛选适合生物打印的Gel MA和GGMA最佳浓度配比,发现7%Gel MA/1%GGMA的生物墨水具有最好的成胶性能和可打印性。力学测试结果显示,Gel MA水凝胶因3D网络中只存在共价交联,其力学性能弱于Gel MA/GGMA;随着GGMA和Ca浓度的增加,Gel MA/GGMA复合水凝胶的最大应力和杨氏模量均获得显著提高。体外药物释放检测显示,Eth-DFO@Gel MA/GGMA水凝胶实现了药物DFO的持续释放。体外增殖实验表明,制备的支架均具有良好的细胞相容性,能够很好地促进细胞的增殖。体外Transwell迁移、划痕实验和Matrigel成管实验表明,Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架能够显著促进人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的募集、迁移和管状结构的形成。进一步地,成血管相关基因表达检测表明,负载DFO的水凝胶支架能够上调成血管相关基因的表达。通过茜素红染色、碱性磷酸酶(ALP)染色和成骨相关基因表达检测评价载药水凝胶支架的体外促成骨分化性能,结果显示Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架显著促进了矿化基质的形成以及增强了ALP和成骨相关基因的表达。ICR小鼠皮下包埋实验证明Gel MA、Gel MA/GGMA和Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架均具有良好的生物相容性。SD大鼠临界尺寸颅骨缺损模型实验表明,Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架骨修复效果优于Gel MA组和Gel MA/GGMA组。组织学染色和免疫荧光染色进一步表明,Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架组具有更好的促血管化和骨再生性能。综上所述,GGMA/Gel MA生物墨水具有良好的力学性能和打印适配性,利用醇质体作为DFO的载体可以实现药物的缓释,同时制备的Eth-DFO@Gel MA/GGMA支架能够激活HIF1-α信号通路促进血管生成,并增强骨的再生。因此,基于Gel MA/GGMA生物墨水和微载体的药物控释策略,能够构建出偶联血管化和成骨作用的3D打印水凝胶复合支架,从而为骨缺损修复治疗提供新的思路。

关键词： 3D生物打印甲基丙烯酸化明胶甲基丙烯酸化吉兰糖胶血管化骨再生

行政争议实质性化解研究——从行政诉讼检察监督切入

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行政争议实质性化解研究——从行政诉讼检察监督切入

作者：李智慧华中师范大学

学位级别：硕士

2009年,最高人民法院首次对行政争议提出“实质性解决”的要求。2014年,“解决行政争议”纳入《行政诉讼法》立法目的。行政争议实质性化解研究长期热度不减。2019年,最高人民检察院部署开展专项活动,更是把相关研究推向了高潮。行政争... 详细信息

2009年,最高人民法院首次对行政争议提出“实质性解决”的要求。2014年,“解决行政争议”纳入《行政诉讼法》立法目的。行政争议实质性化解研究长期热度不减。2019年,最高人民检察院部署开展专项活动,更是把相关研究推向了高潮。行政争议实质性化解主要包括两层涵义:一是“程序获得实质终结”;二是“原告权益获得实质救济”。行政争议能否实质性化解,事关《行政诉讼法》立法目的的实现,事关形式法治与实质法治的统一,事关国家治理能力现代化的进程。然而,作为传统化解方式的行政诉讼和行政复议均存在一定的局限性。行政诉讼程序复杂、周期较长,行政审判缺乏主动性,导致实践中出现了“程序空转”和“案结事不了”现象。行政复议存在“自己监督自己”的嫌疑,处理结果难以令人真诚信服。二者的局限性导致行政争议实质性化解的效果不尽人意,亟需其他方式辅助解决。行政诉讼检察监督是行政检察监督的核心。既有来自《宪法》、《行政诉讼法》和《人民检察院组织法》层面的职能要求,又有来自《人民检察院行政诉讼监督规则》(以下简称《行政诉讼监督规则》)方面的程序支持。因此,通过行政诉讼检察监督促进行政争议实质性化解十分必要。行政诉讼检察监督存在三个方面的问题:第一,监督定位不准。存在视行政争议化解为唯一目标和视行政诉讼检察监督为终局性解决方式两类定位不准的问题。监督定位不准将直接导致司法实践跑偏。第二,监督作用有限。存在行政诉讼检察监督范围较小和监督案件来源匮乏的问题。这两个问题导致行政诉讼检察监督难以充分发挥作用。第三,队伍建设亟待加强。对于部分行政诉讼检察监督人员,一方面,存在专业水平有限的问题,导致对非正常撤诉案件监督不足和对实质争议点把握不准;另一方面,存在监督意识不足的问题,导致对行政争议实质性化解工作的积极性不高。对此,首先,要找准行政诉讼检察的监督定位。即目标多元化和职能明确化。其次,要充分发挥行政诉讼检察的监督效能。即扩大监督范围至行政诉讼活动的全流程,建立法检案源线索共享机制,丰富案件来源。最后,要加强行政诉讼检察队伍建设。即对工作人员进行常态化培训,优化绩效考核机制,提高行政诉讼检察监督人员对行政争议实质性化解工作的积极性。

关键词：行政争议实质性化解行政检察监督行政诉讼检察监督

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硫化镉异质结的设计合成及其光催化性能研究

硫化镉异质结的设计合成及其光催化性能研究

作者：李智慧青岛科技大学

学位级别：硕士

近年来,随着经济社会的快速发展,人类对能源特别是化石燃料的过度开发利用已经造成了严重的生态环境问题,因此研发新型可再生的清洁能源已势在必行。氢能作为一种二次能源,具有燃料热值高、原料来源丰富以及氧化产物无污染等优势,被认... 详细信息

近年来,随着经济社会的快速发展,人类对能源特别是化石燃料的过度开发利用已经造成了严重的生态环境问题,因此研发新型可再生的清洁能源已势在必行。氢能作为一种二次能源,具有燃料热值高、原料来源丰富以及氧化产物无污染等优势,被认为是替代化石燃料的最理想环保能源之一。在氢气的各种生产途径中,半导体光催化技术能够直接利用太阳能进行水分解反应制取氢气,在解决能源和环境问题方面显示出了广阔的应用前景。新型高性能半导体材料的设计开发是光催化技术的核心。在各种半导体材料中,CdS具有强的可见光吸收能力和合适的导带能级位置使其成为一种理想的光解水产氢催化剂,然而它易发生光腐蚀和载流子复合速率高的问题降低了光催化效率。针对以上问题,本论文以CdS为研究对象,通过构筑异质结、引入空位缺陷以及调控空心结构等手段合成出了一系列新颖结构的CdS基复合光催化剂,实现了光解水产氢性能的显著提升。本论文的具体研究内容如下:(1)首次采用自牺牲模板法结合溶剂热法制备出了具有多孔结构且含硫空位的Co S/CdS六方纳米片(HNPs)异质结。通过能带结构分析以及扫描开尔文探针显微镜和羟基自由基测试提出了Co S/CdS HNPs异质结的Z型电荷转移模式。在可见光(λ>400 nm)辐照下,这些独特的Co S/CdS HNPs表现出了杰出的光催化产氢反应(HER)活性和稳定性,它的HER速率最高可达39.29 mmol·h·g,分别为Co S的152倍、CdS的112倍以及3 wt%Pt负载CdS的51倍。Co S/CdS HNPs异质结出色的光催化活性可归因于其优良的可见光吸收能力,高效的Z型电荷分离以及丰富的产氢活性位点。(2)以ZnCo金属-有机框架结构为牺牲模板,通过溶剂热法结合阳离子交换反应合成出了一系列具有空心多面体结构的Zn S/Co S-CdS异质结。通过能带结构分析以及扫描开尔文探针显微镜和羟基自由基测试提出了Zn S/Co S-CdS复合物的Z型电荷转移模式。可见光(λ>400 nm)辐照下的光催化测试表明,Zn S/Co S-CdS具有高达32.62 mmol·h·g的HER速率,其在400和420 nm处的表观量子产率分别达到了13.3%和11.6%。Zn S/Co S-CdS优良的光催化活性与以下原因有关:首先,空心多面体结构有利于入射光的多次反射和散射提高光的俘获效率;其次,Z型电荷转移途径有效提升了光生电荷的分离效率。此外,锌空位和硫空位的引入不仅增强了光吸收而且能够提供空穴和电子的俘获位点增强了电荷分离。(3)以油浴反应合成的CdZnS@Cd CN同心圆纳米片为前驱体,通过原位硫化和光沉积策略合成出了一种独特的CdZnS@CdS-Ni(OH)(CZS@CdS-Ni(OH))复合光催化剂,其中Cd CN经过硫化反应转变为CdS,而Ni(OH)助催化剂则通过光沉积反应负载到了CZS中心颗粒上。可见光(λ>400 nm)辐照下的光催化测试结果表明,CZS@CdS在x=0.25(CZS@CdS)时的产氢速率最高为34.94 mmol·h·g,而且通过Ni(OH)光沉积之后,CZS@CdS-Ni(OH)的产氢速率进一步显著增加到了77.66 mmol·h·g。研究发现,CdS与CZS之间形成了II型异质结,同时CZS与Ni(OH)之间构成了p-n异质结,这两种异质结的协同作用有效促进了光生电荷的空间分离,因此大幅度提升了光解水产氢效率。此外,CZS@CdS-Ni(OH)复合物在长时间可见光辐照下显示出了良好的产氢稳定性。

关键词：硫化镉异质结空位缺陷空心结构光解水产氢

CES1、ABCB1基因多态性以及性别对人体丙酚替诺福韦及其代谢产物药动学的影响

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CES1、ABCB1基因多态性以及性别对人体丙酚替诺福韦及其代谢产物...

作者：李智慧兰州大学

学位级别：硕士

目的:(1)在空腹和餐后条件下,评价中国健康受试者中单次口服抗病毒药物富马酸丙酚替诺福韦的两种制剂的生物等效性和安全性,同时考察健康人体中丙酚替诺福韦(TAF)及其活性代谢产物替诺福韦(TFV)的药动学特征;(2)探究性别对健康人体内TA... 详细信息

目的:(1)在空腹和餐后条件下,评价中国健康受试者中单次口服抗病毒药物富马酸丙酚替诺福韦的两种制剂的生物等效性和安全性,同时考察健康人体中丙酚替诺福韦(TAF)及其活性代谢产物替诺福韦(TFV)的药动学特征;(2)探究性别对健康人体内TAF及其活性代谢产物TFV的影响;(3)探究羧酸酯酶1(CES1)以及药物转运体P-糖蛋白(ABCB1)基因多态性对健康人体内TAF及其活性代谢产物TFV药动学参数的影响。方法:研究设计为四周期两制剂两序列完全重复交叉试验设计(清洗期为14天)。空腹和餐后试验共入组68例男性和女性受试者。所有成功入组的受试者被随机分配到2个给药序列T-R-T-R或R-T-R-T之一,每周期根据随机化列表为每位受试者给予富马酸丙酚替诺福韦片(25mg)。给药前和给药后的规定时间在受试者前臂静脉采血约4 m L,采集后的血样进行离心分离后储存于-70±10°C的超低温冰箱中。通过生命体征监测、体格检查、实验室检查、心电图检查结果进行安全性评估。采用HPLC-MS/MS法测定血浆样本中TAF及TFV的浓度,计算TAF和TFV的药代动力学参数并经对数转换后进行生物等效性评价。采用Mann-Whitney非参数检验分析研究性别对药动学参数的影响,P<0.05认为差异有统计学意义。使用本实验室之前进行的一项富马酸丙酚替诺福韦片生物等效性预试验中获取留存的15名健康受试者全血样本,采用Illumina ASA芯片技术进行CES1 rs8192935和ABCB1 rs1045642基因位点检测确定每位受试者基因分型,使用SPSS(22.0版)进行数据处理,使用非参数检验方法比较不同基因型个体间药动学参数的差异。使用双因素方差分析方法研究两基因交互作用对TAF及TFV主要药动学参数的影响。结果:1.在空腹试验中,共入组32例健康受试者,29例受试者完成全部试验,3例受试者脱落。参比制剂的TAF的AUC和AUC的CV%<30%,C的CV%=30.1%(S=0.2943)。采用采用平均生物等效性(average bioequivalence,ABE)方法评价药动学参数AUC、AUC,用参比制剂校正的平均生物等效性(reference-scaled average bioequivalence,RSABE)方法评价药动学参数C。受试制剂与参比制剂TAF的AUC和AUC的几何均值比值分别为94.52%和94.54%,90%置信区间(90%CI)均落在80.00%～125.00%范围内。受试制剂与参比制剂C几何均值比值(T/R)的点估计值为88.39%,在80.00%～125.00%范围内,且(Y -Y )-θS单侧95%CI上限为-0.0104小于零。参比制剂的主要活性代谢产物TFV的主要PK参数C、AUC、AUC的CV%<30%,采用ABE方法评价TFV的生物等效性。受试制剂与参比制剂TFV的C、AUC和AUC的几何均值比值分别为93.00%、96.28%和97.78%,90%CI均落在80.0%～125.0%范围内;在餐后试验中,共入组36例受试者,所有受试者均完成试验。参比制剂TAF的药动学参数C的个体内变异系数大于30%(CV%=66.6%,S=0.6061),AUC和AUC的CV%均小于30%。采用ABE的方法评价药动学参数AUC、AUC,RSABE方法评价药动学参数C。受试制剂与参比制剂TAF的AUC和AUC的几何均值比值分别为96.53%和97.03%,90%CI落在80.00%～125.00%的范围内。C几何均值比值(T/R)的点估计值为95.49%,在80.00%～125.00%范围内,且(Y -Y )-θS单侧95%CI上限为-0.2010小于零。餐后条件下,参比制剂的主要活性代谢产物TFV的主要PK参数C、AUC、AUC的CV%<30%,采用ABE方法评价TFV的生物等效性。受试制剂与参比制剂TFV的C、AUC和AUC的几何均值比值分别为98.83%、100.13%和100.43%,90%CI均落在80.00%～125.00%范围内;空腹和餐后条件下,受试制剂与参比制剂发生的不良反应相似,主要不良反应为恶心及实验室检查异常,均为一过性且为轻度。2.(1)在空腹条件下,女性和男性体内TAF的主要药动学参数C、AUC和AUC分别为339.38和247.45 ng/m L、201.88和136.56 ng·h/m L、202.11和136.89 ng·h/m L,以上参数女性分别比男性高37.2%、47.8%和47.6%,且差异具有统计学意义。经体重校正后,女性TAF药动学参数C、AUC和AUC分别比男性高14.9%、23.4%和23.3%,但差异不具有统计学意义。在空腹条件下,女性和男性体内TFV主要药动学参数C、AUC和AUC分别为13.58和8.41 ng/m L、301.88和197.79 ng·h/m L

关键词：丙酚替诺福韦替诺福韦药代动力学基因多态性

上海Art Deco风格建筑中装饰图形在女装设计中的应用

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上海Art Deco风格建筑中装饰图形在女装设计中的应用

作者：李智慧中国美术学院

学位级别：硕士

上海是国内Art Deco建筑最多的地方之一,它不仅具有其它城市Art Deco建筑的基本特征,而且还加入了传统吉祥物、太阳放射的光芒等本土文化特征,具有现代工业时尚感。这些特征象征着上海那个时代的蓬勃发展,迈向新时代的积极向上乐观精神... 详细信息

上海是国内Art Deco建筑最多的地方之一,它不仅具有其它城市Art Deco建筑的基本特征,而且还加入了传统吉祥物、太阳放射的光芒等本土文化特征,具有现代工业时尚感。这些特征象征着上海那个时代的蓬勃发展,迈向新时代的积极向上乐观精神。上海Art Deco风格建筑的装饰图形有独特的艺术文化价值,但是在当下的传承设计应用中比较少,尤其在女装设计中的造型、款式结构、面料改造和图案、辅料和工艺细节上的创新应用上。在消费者以文化消费为核心的品牌发展时代,本论文旨在将上海Art Deco风格建筑中的装饰图形作为一种艺术形式应用在女装设计中,传承上海特有的Art Deco艺术。在前人研究的基础上,从研究上海Art Deco风格建筑装饰图形的分类和设计手法开始,研究出上海Art Deco风格建筑装饰图形的三种分类和对应的设计手法。然后尝试着通过两种设计策略,把上海Art Deco风格建筑的装饰图形应用到女装设计的造型、款式结构、面料改造和图案、辅料和工艺细节上,为女装设计提供以Art Deco艺术在女装设计应用上的创作思路。最后在理论研究基础上,结合毕业设计实践的设计图稿和实物作品展示,充分论证上海Art Deco风格建筑的装饰图形,通过图形重塑和设计手法借鉴两种策略在女装设计中应用的观点可行性。

关键词：装饰艺术派风格(Art Deco) 装饰图形女装设计