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CYP2D6基因多态性对阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的血药浓度和临床疗效的影响

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现代药物与临床 2024年第5期39卷 1184-1189页

作者：高柳柳石亮陈晨梅艳李梦婷王俊李思婵庹亚莉汪洋辛莹莹华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院药学部湖北武汉430016 华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部湖北武汉430022 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院儿童保健科湖北武汉430016

目的考察CYP2D6基因多态性对阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的体内药物浓度和临床疗效的影响。方法选取2021年1月—2022年5月就诊于华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院儿童保健科的抽动障碍患儿作为研究对象,患儿上午口服阿立哌唑片,分... 详细信息

目的考察CYP2D6基因多态性对阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的体内药物浓度和临床疗效的影响。方法选取2021年1月—2022年5月就诊于华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院儿童保健科的抽动障碍患儿作为研究对象,患儿上午口服阿立哌唑片,分别于治疗前和治疗第4、8周后观察并记录患儿的临床疗效和出现的不良反应。治疗达稳态后采集血液样本,检测阿立哌唑、脱氢阿立哌唑血药浓度和CYP2D6基因多态性。结果超快代谢型、快速代谢型和中速代谢型3组之间阿立哌唑的C/D值、YGTSS减分率、有效率存在统计学差异(P<0.05),不良反应发生率无统计学差异。结论CYP2D6基因多态性能够显著影响阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的血药浓度和临床疗效,为实现个体化给药提供参考。

关键词：阿立哌唑脱氢阿立哌唑儿童抽动障碍 CYP2D6基因多态性临床疗效不良反应

TJ0711盐酸盐对肝脏CYP450酶的抑制作用

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TJ0711盐酸盐对肝脏CYP450酶的抑制作用

作者：李思婵华中科技大学

学位级别：硕士

TJ0711盐酸盐是本实验室自主合成的一种新化合物，前期药理试验表明其具有良好的降压效果，能选择性阻断α1、β1受体，且对二者的阻断强度相似。本文分别以咪达唑仑（CYP3A4）、非那西丁（CYP1A2）、甲苯磺丁脲（CYP2C9）、S-美芬妥英... 详细信息

TJ0711盐酸盐是本实验室自主合成的一种新化合物，前期药理试验表明其具有良好的降压效果，能选择性阻断α1、β1受体，且对二者的阻断强度相似。本文分别以咪达唑仑（CYP3A4）、非那西丁（CYP1A2）、甲苯磺丁脲（CYP2C9）、S-美芬妥英（CYP2C19）、睾酮（CYP3A4）和右美沙芬（CYP2D6）为5种CYP450酶的探针底物，采用底物探针法将不同浓度TJ0711盐酸盐与相应的底物药物共同孵育，考察TJ0711盐酸盐对大鼠和人肝微粒中5种CYP450酶的抑制作用，并对可能的抑制类型和抑制机制进行初步探讨，推测TJ0711盐酸盐与其他药物联用时产生药物-药物相互作用的可能性。本文首先建立了液相色谱-串联质谱法，用于测定肝微粒体孵育体系中6种探针药物的代谢产物浓度，该方法准确、灵敏、可靠、重现性好。随后对大鼠和人肝微粒体中6种探针药物反应的孵育时间和肝微粒体蛋白浓度进行优化;确定孵育条件后，选取9个浓度的TJ0711盐酸盐和探针药物、肝微粒体共同孵育，通过测定相应代谢产物的生成量考察TJ0711盐酸盐对大鼠和人肝微粒体中5种CYP450酶活性的影响。在大鼠肝微粒体中，TJ0711盐酸盐对咪达唑仑1-羟基化、非那西丁O-脱乙基、甲苯磺丁脲4-羟基化、S-美芬妥英4-羟基化、睾酮6β-羟基化、右美沙芬O-脱甲基反应的半数抑制浓度IC50值分别为192.9μM、>200μM、>200μM、144.2μM、>200μM、33.47μM;在人肝微粒体中，TJ0711盐酸盐对咪达唑仑1-羟基化、非那西丁O-脱乙基、甲苯磺丁脲4-羟基化、S-美芬妥英4-羟基化、睾酮6β-羟基化、右美沙芬O-脱甲基反应的IC50值分别为>200μM、>200μM、>200μM、>200μM、>200μM、12.16μM。试验结果表明，TJ0711盐酸盐对大鼠和人肝CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19无抑制作用，而对大鼠和人肝CYP2D6有较弱的抑制作用，其中对人肝CYP2D6的抑制作用强于大鼠，提示人和大鼠在CYP2D6介导的TJ0711盐酸盐代谢方面存在一定的种属差异。在此基础上，本文还对上述两种抑制作用进行了时间依赖性研究，未预孵育时TJ0711盐酸盐对大鼠肝CYP2D6的IC50值是预孵育30min后所得IC50值的2.34倍;而对人肝CYP2D6，未预孵育所得IC50值是预孵育30min后的3.88倍。试验结果表明，TJ0711盐酸盐对大鼠和人肝CYP2D6的抑制作用显示出时间依赖性，但它们是否属于基于机制的抑制有待进一步研究。

关键词： TJ0711盐酸盐细胞色素P450 肝微粒体 IC50 药代动力学

5例患儿服用小剂量利奈唑胺问题的处置与分析

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医药导报 2021年第2期40卷 262-264页

作者：彭静李思婵徐华华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院(武汉市妇幼保健院)药学部武汉430016

目的介绍利奈唑胺片分剂量的方法,分析其科学性,为患儿临床精准用药提供药学服务。方法采用先分劈储存,临用时固体药品液体化的方法,处置临床5例患儿服用小剂量利奈唑胺片的问题。结果临床药师运用药学专业知识,科学合理地解决了利奈唑... 详细信息

目的介绍利奈唑胺片分剂量的方法,分析其科学性,为患儿临床精准用药提供药学服务。方法采用先分劈储存,临用时固体药品液体化的方法,处置临床5例患儿服用小剂量利奈唑胺片的问题。结果临床药师运用药学专业知识,科学合理地解决了利奈唑胺片分剂量问题,使患儿服用利奈唑胺片剂量尽可能精确、经济,并获得了较好的治疗效果。结论临床药师在解决临床个性化药物治疗相关问题时能根据药品的性质、处方特点和用药需要,采用合理的药学技术正确处置片剂分剂量问题,以保证药品稳定,服用安全有效;利奈唑胺片剂分剂量为权衡利大于弊时的无奈之举,亟待开展片剂临时调配处方的研究。

关键词：利奈唑胺新生儿分剂量

维药洋甘菊化学成分及DPPH自由基清除活性研究

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天然产物研究与开发 2019年第11期31卷 1907-1911页

作者：叶琦汪洋李思婵梅艳华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院

为对洋甘菊(Matricaria chamomilla L.)的化学成分进行分离纯化及化合物DPPH自由基清除的活性进行考察,本实验通过正、反相硅胶、Sephadex LH-20、半制备高效液相色谱,从洋甘菊中分离得到11个化合物,通过波谱方法进行鉴定结构为山萘酚-3... 详细信息

为对洋甘菊(Matricaria chamomilla L.)的化学成分进行分离纯化及化合物DPPH自由基清除的活性进行考察,本实验通过正、反相硅胶、Sephadex LH-20、半制备高效液相色谱,从洋甘菊中分离得到11个化合物,通过波谱方法进行鉴定结构为山萘酚-3-O-β-D-葡萄糖苷(1)、木犀草素-3′-O-β-D-葡萄糖苷(2)、6-羟基木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷(3)、异槲皮苷(4)、5-羟基-4′,7-二甲基-6,8-二甲氧基黄酮(5)、槲皮素-3′-O-β-D-葡萄糖苷(6)、3-羟基苯甲醇(7)、1-(4-羟基苯基)乙烷-1,2-二醇(8)、2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-丙烷-1,3-二醇(9)、2-(4-羟基乙基)乙醇(10)、丁香酸(11),其中化合物1~3、5、7~11为首次从该植物中分离得到,经DPPH清除自由基活性筛选发现化合物1~3、5、6有着与对照组相当的DPPH自由基清除活性。

关键词：洋甘菊化学成分自由基清除活性 DPPH

基于群体药动学原理对1例甲氨蝶呤严重排泄延迟患儿的药学监护

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中国药房 2018年第4期29卷 560-565页

作者：李思婵徐华汪洋华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院/武汉市妇幼保健院药学部武汉430016

目的:探讨群体药动学(PPK)在甲氨蝶呤(MTX)严重排泄延迟急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿个体化解救过程中的价值,为临床药学服务提供参考。方法:临床药师参与1例MTX严重排泄延迟ALL患儿的临床解救过程。患儿接受大剂量MTX(HD-MTX)化疗后,出... 详细信息

目的:探讨群体药动学(PPK)在甲氨蝶呤(MTX)严重排泄延迟急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿个体化解救过程中的价值,为临床药学服务提供参考。方法:临床药师参与1例MTX严重排泄延迟ALL患儿的临床解救过程。患儿接受大剂量MTX(HD-MTX)化疗后,出现MTX严重排泄延迟。临床药师借助PPK模型和贝叶斯反馈法预测患儿体内MTX血药浓度,并根据实测及预测结果在亚叶酸钙(CF)初始解救剂量(15 mg/m2,ivgtt,q6 h)的基础上,将入院第6、7天的CF解救剂量调整至160 mg/次,维持静脉滴注1 h;入院第8天,调整至42 mg/次;入院第9、10天,调整至21 mg/次;入院第11~16天,调整至10.5 mg/次;均为每天给药4次。考虑到患儿肾功能轻度受损,临床药师建议停用奥美拉唑,改用西咪替丁注射液0.2 g,ivgtt,qd护胃,并将注射用头孢他啶减量至0.4 g,ivgtt,tid;并嘱临床加强水化、碱化及口腔黏膜护理。结果:医师采纳临床药师建议。患儿体内MTX血药浓度预测值与实测值的差值不超过±0.32μmol/L,预测准确度良好。患儿在PPK模型指导下调整CF解救方案后,其体内MTX血药浓度降至0.13μmol/L,顺利完成此次化疗,于入院第18天出院。结论:PPK理论可为MTX严重排泄延迟ALL患者的临床解救提供参考,可作为临床药师开展药学服务的切入点之一。当患者出现MTX严重排泄延迟时,临床药师应充分掌握影响MTX排泄的因素,从患者的生理、病理情况,联合用药,体内血药浓度等多方面综合考虑,以确保解救的及时、有效。

关键词：甲氨蝶呤亚叶酸钙排泄延迟解救群体药动学贝叶斯反馈法药学监护

利奈唑胺成人药动学数据在儿童群体中的外推及暴露量-疗效关系研究

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中国医院药学杂志 2019年第7期39卷 720-726页

作者：李思婵徐华叶琦汪洋华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院/武汉市妇幼保健院药学部湖北武汉430016

目的:本研究拟将成人利奈唑胺群体药动学(PPK)模型和药动学参数外推至儿童,并应用外推模型考察利奈唑胺在儿童群体中的暴露量-效应关系,为重症感染患儿的个体化给药方案制定提供理论依据。方法:选取2015年2月至2018年2月MRSA感染的肺炎... 详细信息

目的:本研究拟将成人利奈唑胺群体药动学(PPK)模型和药动学参数外推至儿童,并应用外推模型考察利奈唑胺在儿童群体中的暴露量-效应关系,为重症感染患儿的个体化给药方案制定提供理论依据。方法:选取2015年2月至2018年2月MRSA感染的肺炎患儿60例为研究对象,给予常规剂量利奈唑胺静脉滴注治疗,比较治疗前后患儿的临床症状、实验室检查和影像学检查变化以评价临床疗效;以患儿药动学数据对成人利奈唑胺PPK模型进行校正,计算患儿个体药动学参数并验证外推模型的预测性能;应用ROC曲线分析AUC_(0-24h)/MIC、C_(min)与疗效的关系,根据AUC_(0-24h)/MIC的最佳切点值将患儿分为两组,比较两组患儿的治疗有效率和肺部感染评分(CPIS),评价最佳切点值对疗效预测的意义。结果:外推模型公式对儿童群体药动学参数的预测性能良好;AUC_(0-24h)/MIC作为疗效预测指标的准确性比C_(min)更高(AUC_(ROC)>0.8,P<0.05),且最佳切点值为AUC_(0-24h)/MIC=95;治疗结束后,AUC_(0-24h)/MIC≥95组治疗总有效率显著高于AUC_(0-24h)/MIC<95组(91.30%vs 35.71%,P<0.05);AUC_(0-24h)/MIC≥95组的CPIS评分显著低于AUC_(0-24h)/MIC<95组(2.87±1.87 vs 4.86±1.10,P<0.05)。结论:成人利奈唑胺PPK模型可成功外推至儿童群体并应用于药物暴露-效应关系的考察,在抗菌治疗过程中维持AUC_(0-24h)/MIC≥95对于获取最佳疗效具有重要意义。

关键词：利奈唑胺耐甲氧西林金黄色葡萄球菌临床疗效群体药动学儿童

利奈唑胺在儿童体内暴露量与血小板减少症发生风险的关系研究

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中华医院感染学杂志 2019年第21期29卷 3311-3315页

作者：李思婵徐华叶琦汪洋华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院/武汉市妇幼保健院药学部

目的考察儿童群体中利奈唑胺的体内暴露量与血小板减少症发生风险之间的关系。方法选取武汉儿童医院2015年6月-2018年5月使用利奈唑胺进行抗感染治疗的108名患儿为研究对象,观察利奈唑胺相关血小板减少症的发生率并测定利奈唑胺暴露量参... 详细信息

目的考察儿童群体中利奈唑胺的体内暴露量与血小板减少症发生风险之间的关系。方法选取武汉儿童医院2015年6月-2018年5月使用利奈唑胺进行抗感染治疗的108名患儿为研究对象,观察利奈唑胺相关血小板减少症的发生率并测定利奈唑胺暴露量参数:谷浓度(Cmin)、峰浓度(Cmax)和24 h内稳态血药浓度时间曲线下的面积(AUC0~24h)。采用受试者工作特征(ROC)曲线考察利奈唑胺暴露量与血小板减少症之间的关系,应用Logistic回归模型对不同暴露量水平下血小板减少症的发生概率进行评估。结果本研究中有24名患儿(22.2%)发生利奈唑胺相关血小板减少症。AUC0~24h与血小板减少症之间的关联性最强,其ROC曲线下面积为0.857,最佳切点值为387.6 mg/h/L。当AUC0~24h大于该值时血小板减少症发生风险较高。结论利奈唑胺暴露量与血小板减少症密切相关,AUC0~24h是预测利奈唑胺相关血小板减少症发生风险的最佳暴露量参数,临床可根据该参数及时调整给药方案以避免严重不良反应的发生。

关键词：利奈唑胺血小板减少症暴露量儿童

左乙拉西坦儿童生理发育药动学模型的建立和剂量优化

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中国医院药学杂志 2022年第2期42卷 123-128,164页

作者：王俊徐华李思婵曹鹏汪洋华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院药学部湖北武汉430016 华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科湖北武汉430022

目的:探讨生理发育因素对左乙拉西坦(LEV)在儿童体内药动学特征的影响,评价和优化LEV给药剂量,促进个体化用药。方法:根据203例0.42~15岁癫痫患者的LEV血药浓度及相关临床资料建立群体药动学模型,考察生理发育因素对LEV药动学参数的影... 详细信息

目的:探讨生理发育因素对左乙拉西坦(LEV)在儿童体内药动学特征的影响,评价和优化LEV给药剂量,促进个体化用药。方法:根据203例0.42~15岁癫痫患者的LEV血药浓度及相关临床资料建立群体药动学模型,考察生理发育因素对LEV药动学参数的影响方式和强度。基于模型,模拟和评价不同体质量和年龄段的儿童患者的LEV给药方案。结果:LEV在儿童体内的药动学特征符合一级吸收和消除的一室模型。在本研究中,LEV的表观分布容积和清除率的群体典型值经过体质量矫正后分别为0.54 L·kg^(-1)和0.082 L·h^(-1)·kg^(-1)。年龄和体质量对LEV在儿童体内的清除率具有显著影响,可以用指数不固定的年龄成熟模型来表征上述关系。模拟结果显示,为了达到LEV的目标谷浓度范围,7.5~15 kg(0.6~3岁)、15~35 kg(3~10岁)和35~55 kg(10~15岁)的患者分别应采用的最优方案为20 mg·kg^(-1)bid、15 mg·kg^(-1)bid和10 mg·kg^(-1)bid。给予体质量矫正剂量相同的LEV时,高年龄段儿童的谷浓度水平更高。结论:本研究成功建立了LEV在儿童群体中的生理发育药动学模型,定量阐述了生理发育因素对LEV药动学的影响,可为不同发育程度的患者的个体化用药提供帮助。

关键词：左乙拉西坦儿童生理发育模型药动学剂量优化

mTOR抑制剂雷帕霉素治疗儿童结节性硬化症的药动/药效学及个体化给药研究进展

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mTOR抑制剂雷帕霉素治疗儿童结节性硬化症的药动/药效学及个体化...