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CRTC1在慢性应激致抑郁样行为中的作用及其转录组学分析

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CRTC1在慢性应激致抑郁样行为中的作用及其转录组学分析

作者：李德珠宁波大学

学位级别：硕士

研究背景:慢性压力是包括抑郁在内的情绪障碍的一个重要风险因素。海马转录因子c AMP反应元件结合蛋白(c AMP-responsive element binding protein,CREB)调节的转录共激活因子1(CRTC1)表达水平的降低可能与某些应激性抑郁模型中的抑郁... 详细信息

研究背景:慢性压力是包括抑郁在内的情绪障碍的一个重要风险因素。海马转录因子c AMP反应元件结合蛋白(c AMP-responsive element binding protein,CREB)调节的转录共激活因子1(CRTC1)表达水平的降低可能与某些应激性抑郁模型中的抑郁样行为有关。但CRTC1在调节抑郁样行为中的作用机制尚不清楚。在这项研究中,慢性不可预见温和应激(Chronic unpredictable mild stress,CUMS)处理的小鼠表现出抑郁样行为,并伴随着海马CRTC1的表达下调。通过脑立体定位注射,腺相关病毒(Adeno-associated virus,AAV)-CRTC1介导的CRTC1在海马的过表达可以显著预防CUMS小鼠的抑郁样行为。上述结果表明,小鼠海马区CRTC1表达下调参与了CUMS诱导的抑郁样行为。为了探索CRTC1调控的关键靶点,我们构建了AAV介导的CRTC1短发夹(shRNA),实现了CRTC1在海马区的敲除,然后收集海马进行RNA测序分析(RNA-Sequencing,RNA-seq)。RNA-Seq数据显示,上调的基因富集在应激和免疫系统相关的GO通路,如对应激和外部刺激的反应,免疫反应的调节,而下调的基因丰富了神经活动,如突触传递和认知行为。我们进一步提供了RT-q PCR数据,表明炎症相关因子G蛋白偶联受体84(G-Protein-Coupled Receptor 84,GPR84)、Toll样受体2(Toll-like receptor 2,TLR2)、溶菌酶(Lysozyme,LYZ2)和细胞间黏附分子1(Intercellular adhesion molecule 1,ICAM1)在CUMS和CRTC1 shRNA诱导的模型中均显著上调。我们提出了一种假说,即CUMS诱导CRTC1表达下调,这可能通过神经炎症途径导致抑郁样行为。本研究为抑郁症的炎症假说提供了新的解释,为探讨CRTC1调控的分子机制提供了线索。研究方法:我们首先进行CUMS造模,然后对CUMS小鼠进行抑郁样行为的检测,最后利用蛋白免疫印迹(Western blot,WB)技术检测CUMS小鼠海马中CRTC1的表达情况;接下来利用脑立体定位注射技术将过表达CRTC1的AAV注射至小鼠全海马并利用脑片荧光技术和WB检测AAV在海马的荧光表达情况和CRTC1表达情况;然后将AAV-CRTC1注射至CUMS造模后的小鼠全海马中,利用行为学实验观察过表达CRTC1对抑郁小鼠的自主活动及认知功能的影响;脑立体定位注射敲减CRTC1的腺相关病毒,利用脑片荧光和WB技术检测CRTC1的表达情况,运用转录组测序检测Crtc1及其下游基因的表达及功能分布情况;根据转录组测序结果选出几个基因运用RT-q PCR技术在CUMS小鼠和AAV-sh CRTC1小鼠中验证;从蛋白质水平利用WB技术对AAV-sh CRTC1小鼠进行再次验证。研究结果:1)在旷场实验(Open field test,OFT)中,CUMS小鼠的自主活动能力没有显著影响;在新奇摄食抑制实验(Novelty suppressed feeding test,NSFT)中发现,CUMS小鼠首次摄食潜伏期延长且食物摄取量减少;在悬尾实验(Tail suspension test,TST)和强迫游泳实验(Forced swimming test,FST)中发现,CUMS小鼠的不动时间显著增加;在糖水偏好实验(Sucrose preference test,SPT)中,CUMS小鼠对蔗糖的偏好显著降低;WB检测发现CUMS小鼠海马中的CRTC1表达下调。2)AAV-CRTC1或CUMS处理对OFT中的穿线和站立次数没有影响。在NSFT中,海马预先用AAV-CRTC1进行预处理的CUMS小鼠首次进食潜伏期的延长和摄食量减少显著缓解。海马区CRTC1过表达可明显恢复CUMS引起的TST和FST不动时间的延长。海马区CRTC1过表达可减轻CUMS小鼠蔗糖偏好的降低。以上结果表明CUMS可诱导小鼠抑郁样行为及小鼠海马中的CRTC1表达下调,CRTC1过表达可改善CUMS诱导的小鼠抑郁样行为。3)AAV-shRNA和AAV-sh CRTC1小鼠双侧海马进行转录组测序分析后,获得560个差异表达基因(Differentially Expressed Genes,DEGs),有报道称其中一些参与了大脑功能。4)对DEGs进行了基因分类(Gene Ontology,GO)生物过程(Biological Process,BP)和基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)途径富集分析。我们发现上调的基因富集在免疫系统相

关键词： CREB转录共激活因子1 慢性不可预测轻度应激抑郁样行为转录组测序分析长链非编码RNA 神经炎症海马

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硒酵母中硒的化学形态分析与评价

中国药学杂志 1995年第11期30卷 680-682页

作者：杨林生侯少范李德珠中国科学院地理研究所

利用Ｔｒｉｓ－缓冲液－甘油提取法对硒酵母的化学形态进行了分析，并与透析法进行比较。结果表明，经过特殊工艺生产的硒酵母虽然总硒含量达到４０００μｇ／ｇ以上，但其中５０％以上的硒为硒蛋氨酸形态的蛋白质或其它大分子态硒，无... 详细信息

利用Ｔｒｉｓ－缓冲液－甘油提取法对硒酵母的化学形态进行了分析，并与透析法进行比较。结果表明，经过特殊工艺生产的硒酵母虽然总硒含量达到４０００μｇ／ｇ以上，但其中５０％以上的硒为硒蛋氨酸形态的蛋白质或其它大分子态硒，无机态硒仅占３％左右，而游离态硒只占０．０１％。说明硒酵母有广阔的开发前景，同时也为硒制剂提供了适宜的质量监测方法。

关键词：硒酵母硒化学形态 Tris-缓冲液甘油提取法

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暖温带地理景观中土壤硒的分异特征

地理学报 1992年第1期47卷 31-39页

作者：侯少范李德珠王丽珍王五一谭见安中国科学院地理研究所

本文按垂直自然带谱研究了暖温带地理景观中山地草甸土、山地棕壤、山地淋溶褐土和潮土中硒的分异特征。结果表明:(1)硒在土壤剖面上的分异,除受生物富集的影响外,淋溶和粘化作用强烈地制约着硒在剖面上的迁移;(2)不同机械组分中的硒含... 详细信息

本文按垂直自然带谱研究了暖温带地理景观中山地草甸土、山地棕壤、山地淋溶褐土和潮土中硒的分异特征。结果表明:(1)硒在土壤剖面上的分异,除受生物富集的影响外,淋溶和粘化作用强烈地制约着硒在剖面上的迁移;(2)不同机械组分中的硒含量以粘粒中最高,呈明显的粘粒>细粉粒>中粉粒>砂粒序列。因此,成土过程中,不同机械组分以及次生或伴生矿物的垂直运动和自然分选作用对土壤硒的地理分异具有非常重要的作用。(3)易于淋失的有机态或钙结合态的硒对所研究的土壤表层硒的贡献都大于50％。提出淋溶作用是我国低硒带形成的主要外营力。

关键词：硒分异外营力机构组成温暖带地理景观土壤淋滤作用

大巴山区早古生代地层和石煤中硒的化学活动性的初步研究

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环境科学学报 2002年第1期22卷 86-91页

作者： 昆利谭见安王五一向连华李德珠中国科学院地理科学与资源研究所北京100101 西安科技学院西安710054

通过对大巴山区主要分布的早古生代地层中的碎屑岩、碳酸盐岩和石煤的原岩、风化岩、原生土壤的硒含量及其相关关系分析 ,及对南秦岭早古生代地层和石煤中硒的化学活动性进行了研究 .结果表明 :其岩石和石煤中的硒在地表环境下有较大的... 详细信息

通过对大巴山区主要分布的早古生代地层中的碎屑岩、碳酸盐岩和石煤的原岩、风化岩、原生土壤的硒含量及其相关关系分析 ,及对南秦岭早古生代地层和石煤中硒的化学活动性进行了研究 .结果表明 :其岩石和石煤中的硒在地表环境下有较大的活动性 ,不同类型岩石中硒的淋失率和硒的淋失量不同 .富硒而淋失率低但淋失量高的下寒武统鲁家坪组和早志留世大贵坪组的炭质板岩和石煤的分布区土壤 (主要为当地岩石的风化残积物 )的含硒量可达 10mg kg,甚至更高 ,是大巴山的富硒带和硒中毒带 .

关键词：南秦岭大巴山硒早古生代石煤化学活动性地层环境地质学

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时空环境和遗传因素对人体身长的影响

地理研究 2002年第1期21卷 71-78页

作者：侯少范李海蓉王丽珍李德珠中国科学院地理科学与资源研究所北京100101

本文对人体胎儿至成人期身长的生长发育及影响因素和未来发展趋势进行了系统研究。结果表明 ,身长的生长发育是按一定的时序进行的 ,是时间的函数。空间环境因素对身长的影响是一个多含义的不断变化着的可调控的泛域性因子 ,既有自然环... 详细信息

本文对人体胎儿至成人期身长的生长发育及影响因素和未来发展趋势进行了系统研究。结果表明 ,身长的生长发育是按一定的时序进行的 ,是时间的函数。空间环境因素对身长的影响是一个多含义的不断变化着的可调控的泛域性因子 ,既有自然环境也包含着社会人文环境的作用 ,随着社会经济的发展 ,社会人文因素对身长和体重的影响日益突出 ,并且产生了一系列社会医学和公共健康问题。时空环境因素与身长的关系的综合研究 ,无论对人体体格(包括身长、体重 )

关键词：人体身长时空环境遗传因素交互作用

lncRNA NEAT1在中枢神经系统疾病中的研究进展

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生物化学与生物物理进展 2020年第11期47卷 1174-1182页

作者：张信远李德珠林瑶吴程芳张俊芳宁波大学医学院浙江省病理生理学技术研究重点实验室宁波315211

存在于人类基因组中的长链非编码RNA(lncRNA)因其发挥着重要的调节作用而备受关注.越来越多的研究表明,lncRNAs在神经发育、神经可塑性以及中枢神经系统疾病中发挥着重要作用.lncRNA核富集转录体1(NEAT1)在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(... 详细信息

存在于人类基因组中的长链非编码RNA(lncRNA)因其发挥着重要的调节作用而备受关注.越来越多的研究表明,lncRNAs在神经发育、神经可塑性以及中枢神经系统疾病中发挥着重要作用.lncRNA核富集转录体1(NEAT1)在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)等多种中枢神经系统疾病中表达异常,并参与重要的病理生理过程.本文对lncRNA NEAT1在中枢神经系统疾病中的研究进展进行综述.

关键词：核富集转录体1 阿尔茨海默病帕金森病亨廷顿病肌萎缩侧索硬化症癫痫

胎儿肝脏21种化学元素含量的动态变化规律及其营养生理学意义

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卫生研究 2002年第4期31卷 220-223页

作者：侯少范王丽珍李海蓉李德珠杨林生李崇正中国科学院地理科学与资源研究所北京100101 北京中医药大学附属护国寺医院北京100035

为探索胎儿肝脏化学元素的含量及其动态变化规律和营养生理学意义 ,通过分析 4～ 10月龄胎儿肝脏 2 1个化学元素的含量并与成人比较 ,将 2 1种元素的月平均值与胎儿月龄进行相关分析、分类。结果表明 ,胎儿生长发育过程中肝脏化学元素... 详细信息

为探索胎儿肝脏化学元素的含量及其动态变化规律和营养生理学意义 ,通过分析 4～ 10月龄胎儿肝脏 2 1个化学元素的含量并与成人比较 ,将 2 1种元素的月平均值与胎儿月龄进行相关分析、分类。结果表明 ,胎儿生长发育过程中肝脏化学元素的含量呈不均匀的非稳定状态且随月龄而变化 ,其变化趋势可区分为与月龄增长呈显著正相关、显著负相关和相关不显著 3类。呈显著正相关元素的含量在胚胎 -胎儿 -新生儿、婴幼儿期由低向高变化 ,表明母体这些元素除供胎儿整体发育所需外 ,仍可使胎儿肝脏中的这类元素含量有所增加 ;呈显著负相关的元素由高向低变化 ,使单位组织质量中元素的含量很快减少 ,增加了组织对这类元素缺乏的敏感性 ;

关键词：胎儿肝脏化学元素动态变化营养生理学意义

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论智能的困扰和释放

智能系统学报 2024年第1期19卷 249-257页

作者：李德毅军事科学院系统工程研究院北京100141

智能回答整个认知活动中“在哪里”“是什么”“为什么”和“怎么做”等基本问题,涵有丰富的内质,当前尚不存在公认的“智能”标准定义,本文分析了这种窘境,给出“智能”的33字新定义,不再区分是人的智能,还是机器的智能,让智能不再被... 详细信息

智能回答整个认知活动中“在哪里”“是什么”“为什么”和“怎么做”等基本问题,涵有丰富的内质,当前尚不存在公认的“智能”标准定义,本文分析了这种窘境,给出“智能”的33字新定义,不再区分是人的智能,还是机器的智能,让智能不再被人的生命特质中的意识、欲望、情感等纠缠困扰,把智能从身体中单独释放出来到体外,拓展开去,成为人工智能,如机器智能。同时,把学习对智能的重要性也在定义里理清楚了。这个定义通俗、简明、精辟,无需转出再定义。新定义尤其强调在物理空间表现的具身交互导致的感知智能和行为智能,在认知空间思维导致的计算智能和记忆智能。人类的认知力和想象力,人类学习的能力,以及解释、解决问题的能力,人类智能和人工智能的迭代发展,使得智能能够以超自然进化的速度增长,让人发挥人的智慧,机器发挥机器的智能,人类正在进入智能时代。

关键词：具身交互感知智能行为智能计算智能记忆智能迭代

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胎儿组织钙含量及其特征与未成年人钙缺乏

卫生研究 2003年第5期32卷 443-446页

作者：李海蓉侯少范王丽珍李德珠杨林生李崇正中国科学院地理科学与资源研究所北京100101 北京中医药大学附属护国寺医院

为探索胎儿组织钙含量特征及其状态与未成年人钙缺乏的关系 ,测定 4～ 10月龄胎儿 7种组织钙含量并进行统计分析。结果显示 ,胎儿组织钙含量是一非稳态变量 ,是时空环境的函数。组织钙含量随时间和组织重量增加而减少 ,使每克组织钙含... 详细信息

为探索胎儿组织钙含量特征及其状态与未成年人钙缺乏的关系 ,测定 4～ 10月龄胎儿 7种组织钙含量并进行统计分析。结果显示 ,胎儿组织钙含量是一非稳态变量 ,是时空环境的函数。组织钙含量随时间和组织重量增加而减少 ,使每克组织钙含量向降低的方向发展 ,这一特征可延续到 2 0岁左右。结果提示 ,胎儿和未成年人组织钙含量随生长发育而降低的生理特征增加了对钙缺乏的敏感性 ,是低龄人群钙缺乏的生理基础。

关键词：胎儿钙缺乏未成年人孕妇钙含量