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新生鼠苯巴比妥暴露对肝脏发育过程中代谢酶表达的影响及机制研究

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新生鼠苯巴比妥暴露对肝脏发育过程中代谢酶表达的影响及机制研究

作者：李妍昕郑州大学

学位级别：硕士

研究背景及目的健康与疾病的发育起源学说(developmental origins of health and disease,DOHa D)认为人类生命早期(孕期、新生儿期和儿童期)经历的不良生活环境如营养失衡、感染、环境毒物和药物暴露等可改变与机体生理功能相关基因的... 详细信息

研究背景及目的健康与疾病的发育起源学说(developmental origins of health and disease,DOHa D)认为人类生命早期(孕期、新生儿期和儿童期)经历的不良生活环境如营养失衡、感染、环境毒物和药物暴露等可改变与机体生理功能相关基因的表达,进而影响成年后患慢性疾病的风险和药物代谢能力。药物代谢酶(drug-metabolizing enzymes,DMEs)在外源性物质的代谢与解毒中发挥着关键作用。组成型雄甾烷受体(constitutive androsterane receptor,CAR)是肝脏重要的转录因子,其作为外源物质传感器,能被广泛的天然和合成化合物激活,进而调控DMEs的表达,引起临床药物不良反应和药物-药物相互作用发生。苯巴比妥(phenobarbital,PB)是经典的CAR激动剂,可以特异性的激活人和小鼠CAR,诱导II相酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UDPglucuronosyltransferase 1A1,UGT1A1)的表达,增加胆红素的代谢,用于新生儿黄疸的治疗。在肝脏发育过程中,UGTs表现出胎儿期活性很低、儿童期和成人期显著增高的发育表达模式,导致婴幼儿与成人在药物代谢和效应上的差异,因此婴幼儿比成人面临更高的药物不良反应风险。了解发育过程中UGTs的表达变化对临床儿科安全用药意义重大。本课题组前期研究发现,组蛋白修饰的动态变化在UGTs的发育表达调控中发挥重要作用。文献亦证实新生儿暴露异源物质会持续改变组蛋白修饰状态,形成表观遗传记忆,进而调控转录因子和DMEs基因的长期表达。然而,目前报道主要集中在I相酶,缺乏新生儿药物暴露对肝脏发育过程中II相酶UGTs表达影响的系统研究及机制探讨。综上,本实验将从以下两方面进行研究:(1)生命早期暴露PB对小鼠发育过程中肝脏转录因子和DMEs表达的影响。(2)生命早期暴露PB长期影响小鼠代谢酶表达的表观遗传机制探讨。该研究对新生儿和婴儿安全合理用药具有重要的指导意义,并从全新的视角解释了成年人群药物反应的个体差异,为开展临床药物精准治疗提供理论依据。实验方法1.小鼠PB药物暴露模型的构建小鼠单次PB暴露模型:C57BL/6小鼠出生第5天单次腹腔注射PB(0、50或100 mg/kg),分别在第6天龄(新生儿期)、15天龄(青少年期)、30天龄(青少年期)和60天龄(成年期)时收取肝脏组织。小鼠多次PB暴露模型:C57BL/6小鼠在出生第5-7天连续三次腹腔注射PB(50 mg/kg/day)或等体积的生理盐水,在第8天龄(新生儿期)、15天龄、30天龄和60天龄时收取肝脏组织。肝脏组织放入液氮速冻后,存放在-80℃冰箱,用于后续研究。2.检测小鼠肝脏中转录因子和DMEs表达水平qRT-PCR检测发育过程中小鼠肝脏中相关转录因子(Car、Hnf1a、Hnf4a、Pxr、Nrf2、Pparα和Ahr),I相代谢酶CYPs(Cyp2b10和Cyp3a11)、II相代谢酶Ugt1a家族(Ugt1a1、Ugt1a5、Ugt1a6和Ugt1a9)和Ugt2b家族(Ugt2b5、Ugt2b34、Ugt2b35和Ugt2b36)mRNA表达水平。Western blot检测小鼠肝脏中Ugt1a1、Ugt2b和Cyp3a11的蛋白表达水平。3.检测Ugt1a1和Ugt2b36启动子区的组蛋白修饰状态染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)-qPCR法测定PB(100 mg/kg)组和NC组的6天龄和30天龄雄性小鼠Ugt1a1和Ugt2b36启动子区Car、Hnf1a和Hnf4a结合域附近,H3K4me3和H3K27me3富集水平的变化。实验结果1.生命早期PB单次暴露影响小鼠肝脏发育过程中转录因子和DMEs表达生命早期PB低剂量暴露仅对Hnf4α及Ahr的短期激活作用比较显著,而高剂量PB暴露会短暂激活多数转录因子(包括Pxr、Car、Hnf1a、Hnf4a和Ahr)mRNA的表达,并扰动转录因子调控网络,影响青少年期和成年期小鼠肝脏转录因子的mRNA表达水平,该作用也具有性别差异。PB单次暴露还短期激活新生儿期小鼠Cyp2b10和Cyp3a11的mRNA表达,该作用有剂量差异和性别差异;对青少年期(30天龄)Cyp3a11和Cyp2b10表达却为抑制;对成年期小鼠无显著影响。Cyp3a11蛋白表达水平与mRNA结果一致。新生鼠低剂量PB暴露仅激活新生儿期小鼠Ugt1a1、Ugt1a6、Ugt1a9、Ugt2b35和Ugt2b36 mRNA的表达,对青少年期(30天龄)及成年期基本无影响,该作用有性别差异。高剂量PB暴露可短期激活新生儿期绝大多数Ugt1a(包括Ugt1a1、Ug

关键词：生命早期暴露药物代谢酶苯巴比妥转录因子组蛋白修饰

外源基质对乌红天麻根际土壤微生物多样性及酶活性的影响

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西南农业学报 2023年第5期36卷 992-1001页

作者：张含龚敏李妍昕石汝杰重庆三峡学院生物与食品工程学院/三峡库区道地药材绿色种植与深加工重庆市工程实验室重庆404120

【目的】研究外源基质对天麻根际土壤微生物多样性及酶活性的影响,为林下仿野生栽培天麻提供理论依据。【方法】根据外源基质不同,设置HSS(火山石、原土体积比为1∶1)、NT(泥炭、原土体积比为1∶1)、ZS(蛭石、原土体积比为1∶1)、CK(原... 详细信息

【目的】研究外源基质对天麻根际土壤微生物多样性及酶活性的影响,为林下仿野生栽培天麻提供理论依据。【方法】根据外源基质不同,设置HSS(火山石、原土体积比为1∶1)、NT(泥炭、原土体积比为1∶1)、ZS(蛭石、原土体积比为1∶1)、CK(原土不添加基质)等4个处理,利用Illumina MiSeq高通量测序技术对乌红天麻根际土壤细菌16S rRNA基因的V3~V4区和真菌ITS1区序列进行高通量测序,采用常规方法测定土壤蔗糖酶(S-SC)、纤维素酶(S-CL)、脲酶、过氧化氢酶(CAT)、酸性磷酸酶(AcP)、碱性磷酸酶(ALP)、β-葡糖苷酶(β-CG)和荧光素二乙酸酯水解酶(S-FDA)活性,并分析其相关性。【结果】(1)土壤酶方面,除β-葡糖苷酶外,3种外源基质处理均能显著提高上述7种酶活性,其中ZS处理提升最显著;(2)α多样性方面,NT处理下土壤细菌的Shannon、Chao1和ACE指数均高于CK,但CK处理下细菌物种丰富度(OTU)最高;HSS处理下土壤真菌的Shannon、Simpson、Chao1、ACE指数及OTU均显著高于CK。(3)PCoA分析显示各处理的土壤真菌群落结构表现出显著性差异,NT、HSS处理下的土壤细菌群落结构与CK相似,但ZS处理对细菌群落结构影响较大。(4)各处理下天麻根际土壤细菌的优势菌门为变形菌门(Proteobacteria)、酸杆菌门(Acidobacteriota)、拟杆菌门(Bacteroidota)、厚壁菌门(Firmicutes),真菌的优势菌门为担子菌门(Basidiomycota)、子囊菌门(Ascomycota)、被孢霉门(Mortierellomycota)、罗兹菌门(Rozellomycota)。(5)Mantel_test分析结果表明,不同外源基质处理下土壤蔗糖酶和过氧化氢酶活性对细菌群落结构具有显著影响,酸性磷酸酶活性对真菌群落结构影响最显著。(6)Spearman相关性热图显示根际土壤真菌的丰度及多样性比细菌更易受到土壤酶活性的影响。【结论】综合来看,泥炭处理对乌红天麻根际土壤微生态有更好的调节作用,为泥炭基质在乌红天麻引种栽培中的施用提供科学依据。

关键词：乌红天麻根际土壤 Illumina高通量测序土壤微生物群落土壤酶活性

重庆佛手产地土壤及药材中重金属和农药残留特征及健康风险评价

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西南农业学报 2023年第11期36卷 2500-2510页

作者：龚敏李妍昕张含石汝杰重庆三峡学院生物与食品工程学院/三峡库区道地药材绿色种植与深加工重庆市工程实验室重庆万州404120

【目的】调查了解重庆佛手产地土壤及药材中重金属和农药残留情况,并进行健康风险评估,为佛手生产上安全合理使用农药及佛手中重金属和农药最大残留限量制定提供参考依据。【方法】采用电感耦合等离子体质谱法(ICP⁃MS)测定重庆12个佛手... 详细信息

【目的】调查了解重庆佛手产地土壤及药材中重金属和农药残留情况,并进行健康风险评估,为佛手生产上安全合理使用农药及佛手中重金属和农药最大残留限量制定提供参考依据。【方法】采用电感耦合等离子体质谱法(ICP⁃MS)测定重庆12个佛手产地土壤和药材中8种重金属残留量;采用气相色谱法(GC)和液相色谱-串联质谱法(HPLC⁃MS/MS)测定25种农药残留;采用单项指数法(Pi)和内梅罗综合指数法(Pm)评价污染水平;采用靶标危害系数(THQ)、危害系数(HI)及美国环保署(US EPA)推荐的健康风险评估模型进行人体健康风险评价。【结果】重庆12个佛手产地土壤中重金属Cd、Cr、As、Ni、Pb、Hg、Cu、Zn的平均含量分别为0.02、42.27、4.11、27.40、19.41、0.01、14.46、71.30 mg/kg,各项重金属元素单项污染指数均值都小于1,内梅罗综合污染指数为0.39,佛手产地土壤重金属污染属于安全等级(Pm≤0.7);25种有机农药在佛手产地土壤样品中均被检出,土壤中OCPs平均残留量最高的是ΣDDT,为0.0749 mg/kg,土壤ΣOPPs平均残留量超过0.025 mg/kg;佛手中Cd、Cr、As、Ni、Pb、Hg、Cu、Zn的污染程度均处于安全水平(Pi≤1),整体污染等级处于安全级;佛手药材中OCPs检出率为100%,整体上OPPs的平均残留量稍高于OCPs。食用佛手后所引起的THQ指数均小于1;25种农药对儿童和成人的慢性膳食摄入风险(ADI)值均低于100%。【结论】重庆佛手产地土壤重金属污染属于安全等级(Pm≤0.7),未对佛手产品构成质量风险;佛手药材中的甲基对硫磷、对硫磷、硫环磷属于轻微污染(1

关键词：佛手土壤重金属农药残留健康风险评估重庆

海藻酸钠-壳聚糖包裹制备肠溶性乳糖酶胶囊的研究

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解放军医药杂志 2013年第11期25卷 71-75页

作者：李妍昕王建刚西北农林科技大学动物科技学院陕西杨凌712100

目的探讨海藻酸钠-壳聚糖包裹制备肠溶性乳糖酶胶囊的方法。方法通过单因子实验探讨海藻酸钠浓度、壳聚糖浓度和氯化钙浓度对微胶囊保护乳糖酶活性的影响,并采用响应面法对制备工艺的操作参数进行优化。结果海藻酸钠浓度为1.8667%、壳... 详细信息

目的探讨海藻酸钠-壳聚糖包裹制备肠溶性乳糖酶胶囊的方法。方法通过单因子实验探讨海藻酸钠浓度、壳聚糖浓度和氯化钙浓度对微胶囊保护乳糖酶活性的影响,并采用响应面法对制备工艺的操作参数进行优化。结果海藻酸钠浓度为1.8667%、壳聚糖浓度为0.4319%、氯化钙浓度为0.9412%时,制备的肠溶性乳糖酶胶囊在人工模拟胃液中对乳糖酶有很好的保护作用,而且在人工模拟肠液中2 h可以完全破囊。结论海藻酸钠-壳聚糖包裹制备肠溶性乳糖酶胶囊具有很好的过胃保护作用。

关键词：海藻酸钠壳聚糖胶囊肠溶乳糖酶

从“认同”到“承认”:城市空间正义的生成逻辑

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求索 2024年第3期 172-179页

作者：李妍北京工商大学设计与艺术学院北京100048

空间认同是主体对自我以及自我生存状态的确证,而空间承认是对空间主体间生存结构的确认。空间认同是城市空间正义理论建构的前提,空间承认是城市空间正义建构的基础。从空间认同到空间承认的转向反映了主体性到主体间性的转换,这种转... 详细信息

空间认同是主体对自我以及自我生存状态的确证,而空间承认是对空间主体间生存结构的确认。空间认同是城市空间正义理论建构的前提,空间承认是城市空间正义建构的基础。从空间认同到空间承认的转向反映了主体性到主体间性的转换,这种转换并不是简单的自然演化过程,主体的生存状态其实一直被主体间性所建构,二者之间具有深刻的关联性。空间认同的确立需要得到他者的承认,他者承认内在的动力来源于主体自身的需求。这种相互影响、相互建构也就成为城市空间正义的生成逻辑。

关键词：空间认同空间承认主体间性空间正义

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金属板材纯弯曲试验闭链夹持的力控制研究

机械工程学报 2024年

作者：韩飞李妍北方工业大学机械与材料工程学院

金属板材纯弯矩加载时，板材夹持末端的加载轨迹存在无法确定的问题。依托于本试验室自主研发的板材弯曲设备，从位移加载的角度出发，以阻抗控制理论为基础提出一种当金属板材变形时内力的跟踪方法，以实现板材仅受纯弯矩的理想纯弯曲... 详细信息

金属板材纯弯矩加载时，板材夹持末端的加载轨迹存在无法确定的问题。依托于本试验室自主研发的板材弯曲设备，从位移加载的角度出发，以阻抗控制理论为基础提出一种当金属板材变形时内力的跟踪方法，以实现板材仅受纯弯矩的理想纯弯曲受力状态。首先，分析试验机机构的运动学关系和板材受力加载过程中的闭链混合体动力学模型，经过板材内力的优化解耦，得到所需控制内力。其次，考虑到加载试件弹塑性变形时的振动，设计了基于动力学模型的模糊自适应导纳控制器以动态跟踪试件变形内力。在线力控试验中，相比于MRAC自适应力控制法，模糊变导纳控制方法的力误差波动范围缩小了52.5%，离线轨迹加载试验中，在MRAC力控法和模糊导纳力控法下，力控值范围分别缩小了94%和93.3%。试验表明，通过控制板材夹持末端的运行轨迹来实现板材内力的过程控制方法有效，并得出了薄板镀锌铁试件的纯弯曲加载轨迹。

关键词：纯弯曲试验闭链混合体内力跟踪导纳控制

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长春市集中供热管网系统节能评价研究

供热制冷 2017年第2期 21-23页

作者：李妍昕冯哲愚徐凯祝艺丹李海斌王春青吉林建筑大学市政与环境工程学院

＂通过对长春市热力公司典型集中供热管网系统的实测,讨论供热管网系统节能评价方法和指标的确定。针对一次网、二次网和换热站系统设定系统星级评定的具体方法。以该评价手段,对长春市热力公司典型一次网系统的实测情况进行节能性评价... 详细信息

＂通过对长春市热力公司典型集中供热管网系统的实测,讨论供热管网系统节能评价方法和指标的确定。针对一次网、二次网和换热站系统设定系统星级评定的具体方法。以该评价手段,对长春市热力公司典型一次网系统的实测情况进行节能性评价,评价结果科学合理。＂

关键词：集中供热管网系统热力公司供热管网换热站节能评价系统节能实测情况星级评定评价方法

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中油测井自研射孔器创多项作业纪录

中油测井自研射孔器创多项作业纪录

基于网络药理学探讨芪–归药对防治骨髓抑制毒性的作用机制

中国石油报

作者：谭艺昕李妍僖

本报讯（特约记者谭艺昕通讯员李妍僖）9月27日，中油测井公司自主研制的“先锋”CPPerf超高温超高压射孔弹，在磨溪048-H1井水平井顺利完成钻具传输后效体射孔。截至目前，“先锋”CPPerf超高温超高压射孔器已在多个油田应用，完... 详细信息

本报讯（特约记者谭艺昕通讯员李妍僖）9月27日，中油测井公司自主研制的“先锋”CPPerf超高温超高压射孔弹，在磨溪048-H1井水平井顺利完成钻具传输后效体射孔。截至目前，“先锋”CPPerf超高温超高压射孔器已在多个油田应用，完成超深井射孔作业超800井次，创射孔作业纪......

关键词：射孔器射孔作业射孔弹

来源： cnki报纸评论

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中医学 2021年第5期10卷 609-619页

作者：王雪阳张梦丽李妍昕李娜原媛刘宇飞高一乔新乡医学院河南新乡

目的:利用网络药理学研究策略,结合中药对机体代谢的调控作用,探讨黄芪–当归药对防治化疗药物骨髓抑制毒性的直接作用及间接调控机制。方法:通过网络数据库,筛选得到芪–归药对中活性成分可直接作用的病理靶点,构建“活性成分–蛋白靶... 详细信息

目的:利用网络药理学研究策略,结合中药对机体代谢的调控作用,探讨黄芪–当归药对防治化疗药物骨髓抑制毒性的直接作用及间接调控机制。方法:通过网络数据库,筛选得到芪–归药对中活性成分可直接作用的病理靶点,构建“活性成分–蛋白靶点–病理机制”直接交互网络;同时,以中药对体内代谢调控及骨髓抑制毒性发病机制为基础,从中药影响内源性物质代谢角度,筛选出芪–归药对可间接调控的作用靶点。利用分子对接模拟实验,验证所筛选关键靶蛋白与黄芪与当归中有效成分的结合活性。结果:从数据库中共筛选得到芪–归药对中154个潜在活性成分和11个核心靶点,主要涉及细胞表面离子通道、胞内蛋白激酶、p53等信号通路;同时,代谢通路富集分析表明,芪–归药对机体酮体代谢具有调控作用,亦可作为防治骨髓抑制毒性的潜在机制。分子对接结果显示,所筛选关键靶蛋白与芪–归药对中有效成分具有良好的结合活性。结论:芪–归药对防治化疗骨髓抑制毒性具有多成分、多靶点、代谢复杂、药效输出广泛、多途径协同增效的作用特点,并可能通过调控机体代谢进而发挥防治功效。该研究为后续道地药材资源的开发、芪–归药对防治骨髓抑制的药效物质基础及作用机制研究提供了理论依据。

关键词：芪–归药对骨髓抑制网络药理学酮体代谢