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酮脂酰合成酶FabH抑制剂设计及作用机制研究

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酮脂酰合成酶FabH抑制剂设计及作用机制研究

作者：李培春天津理工大学

学位级别：硕士

首先,本文分别应用分子动力学模拟实验及MM-PBSA方法研究了ecFabH单体及4VM类衍生物存在时复合物体系的RMSD、Rg、RMSF、蛋白二级结构、关键残基质心距及相对结合自由能随模拟时间变化规律。其次,从ChemDiv库中筛选FabH抑制剂,借助FAF-D... 详细信息

首先,本文分别应用分子动力学模拟实验及MM-PBSA方法研究了ecFabH单体及4VM类衍生物存在时复合物体系的RMSD、Rg、RMSF、蛋白二级结构、关键残基质心距及相对结合自由能随模拟时间变化规律。其次,从ChemDiv库中筛选FabH抑制剂,借助FAF-DRUGS3进行ADME/T预测,采用多种分子对接软件进行结合能评价,筛选得到35个具有潜在成药性且结合能较低的分子,以此总结出FabH抑制剂应有的结构特性。最后,基于本组历年来合成的数百个有抗菌生物活性的化合物与FabH进行分子对接筛选,选取结合能较低且结构合适的化合物,基于此新设计一系列新型FabH抑制剂并进行对接筛选,经过进一步改造得到目标化合物125,并分别选取化合物A6、95、125进行分子动力学模拟实验,研究其微观作用机制。分子动力学研究表明:无抑制剂存在时,FabH单体体系稳定性较差,活性口袋残基波动较大,FabH活性口袋处α螺旋有轻微向外扩张趋势,以便为了底物或配体更好的进入。当抑制剂4VK、4LB、4VL或4VM存在时,均可使FabH活性口袋入口处α螺旋收紧,从而阻挡底物乙酰-CoA的进入,尤其是4VM既可与活性位点残基形成氢键结合等相互作用,又能很好地占据本该属于底物乙酰-CoA的位置,这种“雀占鸠巢”的稳定结合作用,决定了其可作为一个高效的FabH抑制剂。虚拟筛选得到的化合物在结构上有如下特征:抑制剂在活性位点附近的部分,含有氢键供体或受体部分,能与FabH酶的活性位点催化三联体Cys112-His244-Asn274形成氢键作用,相当于产生一个“锚”结构,将其牢牢固定在催化三联体附近,抑制剂的其余部分沿着细长的活性口袋向外延伸,并可与附近残基作用,抑制剂末端部分最好也含有氢键供体或受体,以便能和通道入口处富含Arg的区域结合,从而产生更加紧密的结合,牢牢占据活性通道而阻止酶底物乙酰-CoA的进入,达到抑制效果。新设计得到的FabH抑制剂125与ecFabH有很高的亲和性,分子动力学模拟实验证实,发现FabH活性口袋处残基Trp32、Ile33、Arg36、Thr37、Ile155、Ile157、Met207、Asn210、Val212、Phe213、Asn247、Phe304在抑制剂结合中有重要作用,化合物125可很好的与上述残基形成相互作用,可基于此利用模板定位法、原子生长法及分子碎片法等全新药物设计方法,设计出新型FabH抑制剂。

关键词： FabH 4VM 分子动力学模拟虚拟筛选全新药物设计

青蒿素和白藜芦醇协同抗肿瘤作用及其复方囊泡的制备研究

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青蒿素和白藜芦醇协同抗肿瘤作用及其复方囊泡的制备研究

作者：李培春西南大学

学位级别：硕士

青蒿素作为有效的抗疟药物,主要机制是通过与疟原虫中的高铁成分结合后,发生化学反应,产生可以破坏细胞膜的“自由基”,从而使单细胞疟原虫死亡。癌症细胞的分裂过程中复制DNA需要大量铁质,所以癌细胞的铁质含量要远远高出正常细胞,因... 详细信息

青蒿素作为有效的抗疟药物,主要机制是通过与疟原虫中的高铁成分结合后,发生化学反应,产生可以破坏细胞膜的“自由基”,从而使单细胞疟原虫死亡。癌症细胞的分裂过程中复制DNA需要大量铁质,所以癌细胞的铁质含量要远远高出正常细胞,因此引入青蒿素,可有选择性地杀死癌细胞。白黎芦醇是一种多酚化合物,研究发现其在肿瘤的启动、发生和发展三个阶段均发挥强大的抗肿瘤作用其主要机制是诱导细胞调亡,抑制DNA合成,抑制增进作用,抑制环氧合酶(COX),抑制过氧化氢酶等。但是青蒿素和白藜芦醇同时作为中药单体两者的IC50(半数抑制浓度)均非常高,临床用量较大。故我们考虑将两药合用,利用青蒿素与白藜芦醇抗肿瘤机制的互补性,两药合用来增强其抗肿瘤效果,同时由于两药的低毒性,可大大降低一般抗肿瘤药物所带来的机体毒性,有助于提高患者临床护理。除此之外,白藜芦醇和青蒿素是脂溶性药物,水溶性差,口服吸收差,且没有靶向性,代谢速率过快,体内代谢不稳定,故临床应用受到很大限制。非离子表面活性剂囊泡(类脂质体)是一种有效的药物输送载体,具有类似细胞的结构,它具有与脂质体一样有一定的的靶向性能,但较稳定,并且可以改变被包封药物在体内的分布情况,它具有多方面的优点如靶向、长效以及增加药物稳定性等。因此,我们试图把两药合在一起制成复方囊泡,以提高药物的生物利用度,发挥更好的抗肿瘤效果。通过体外HeLa和HepG2肿瘤细胞模型,MTT实验发现合用青蒿素和白藜芦醇可明显提高药物对肿瘤细胞的杀伤率,两药的IC50均大大的降低,另外采用CI值和等效线法发现,青蒿素和白藜芦醇对HeLa和HepG2产生协同抗癌作用。进步利用AO染色显微镜观察和流式细胞法检测药物对细胞凋亡的作用,实验表明两药合用对HeLa细胞的早晚期细胞凋亡均有更好的诱导作用。因此,诱导癌细胞凋亡是两药合用抗肿瘤的作用机制之一。为了考察两药合用对肿瘤细胞迁移的作用,我们采用细胞划痕法,对细胞的迁移率进行了检测,结果表明,两药合用对HeLa细胞迁移的抑制作用要明显优于单独用药组。除此之外,我们考察了两药对Hela细胞内ROS的影响,通过对对照组和单药组的显微镜观察发现细胞的发光亮度要明显弱于合用组我们可认为对照组和单药组的ROS产量明显低于合用组,说明两药合用能够有效促进癌细胞内ROS产生,从而进一步导致了Hela细胞的死亡。在两药复方囊泡的制备实验中,采用薄膜分散法制备复方囊泡,通过对囊泡的包封率、δ电位和粒径的检测,对处方进行了进一步的优化。通过最优处方制备的复方囊泡中青蒿素和白藜芦醇的包封率75.8%和61.5%。同时体外释放度实验也发现,两药从囊泡中的释放是一个缓慢的过程,表明药物可以在释放介质中保持更好的的稳定性,因此复方囊泡可以达到一个更好的传递效果,满足有效药物传递的要求。将中药单体青蒿素和白藜芦醇合用于抗肿瘤治疗中,具有低毒性,安全性高的优点,可以明显提高抗肿瘤效果。同时将两种药物用囊泡包合后能明显改善药物自身的水溶性低,药理作用不明显等缺点,增加药物生物利用度和稳定性,可以为中药单体作为抗肿瘤药物方面的应用提供一定的价值。但是,目前的研究还不够全面,更深入的分子机制以及体内外实验仍然有待进一步研究。

关键词：青蒿素白藜芦醇抗肿瘤囊泡

边缘计算环境下基于神经网络结构优化的联合学习算法研究

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边缘计算环境下基于神经网络结构优化的联合学习算法研究

作者：李培春广东工业大学

学位级别：硕士

联合学习是人工智能应用于边缘计算领域的重要分支,它在保护用户数据隐私的前提下,利用设备终端的本地计算、通信和数据资源完成深度神经网络模型的分布式训练。近年来,基于数据驱动的深度学习算法推动了各行各业的技术创新。边缘计算... 详细信息

联合学习是人工智能应用于边缘计算领域的重要分支,它在保护用户数据隐私的前提下,利用设备终端的本地计算、通信和数据资源完成深度神经网络模型的分布式训练。近年来,基于数据驱动的深度学习算法推动了各行各业的技术创新。边缘计算作为对传统集中式云计算的补充,旨在通过充分发掘移动终端的计算和通信资源,提高边缘侧应用的服务质量。边缘计算环境下的联合学习为基于深度学习的智能应用从开发到产品落地部署的整个流程提供了完整的闭环框架。联合学习和边缘计算在学术界和工业界的高度关注下得以迅速发展。通常为了减小设备的尺寸和降低硬件的功耗,边缘设备的计算力和存储空间相当有限,难以满足神经网络的本地化训练和梯度更新的低时延上传。为了克服上述困境,本文重点从神经网络结构的层面出发,探索建立边缘计算环境的高效联合学习框架。针对边缘计算环境下联合学习节点的异构计算资源问题,本文提出了神经网络结构切割技术。通过该技术可以将完整的全局模型分割成多个子模型,突破传统联合学习中所有节点的本地模型结构必须相同的缺点。进一步地,本文从信息论的角度对神经网络进行建模,研究基于异构子模型的联合学习资源管理优化,进而对边缘节点的本地模型结构、计算频率、通信传输速率进行管理。实现弹性化的联合学习框架,提高联合学习系统的训练效率。通过结合梯度稀疏化、梯度量化和无损编码技术,本文提出了联合学习场景下训练节点端的动态模型结构压缩技术。然后,研究了参数服务器端的逐神经元参数梯度聚合方案。通过以上两个技术,赋能多个设备节点在训练过程中采用不同的梯度压缩率。进一步地,本文提出了联合学习下全局模型精度与训练时延成本两者之间的均衡问题,并对该问题进行理论分析求出不同场景下的最优压缩方案,从而克服边缘计算环境下设备终端的异构通信资源难题。针对本文提出的两个方案,设计多组实验进行仿真。实验结果表明,基于神经网络结构切割的联合学习算法能节省高达30%的能耗开销;与此同时,与现有采用均一压缩率的方案相比,基于动态梯度压缩策略的联合学习方案能减少50%的训练时延成本。为边缘计算环境下的联合学习提供了弹性化的训练框架。

关键词：联合学习边缘计算神经网络结构资源优化

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民族地区高等医学教育发展的战略选择

黑龙江高教研究 2004年第8期22卷 22-23页

作者：李培春华中科技大学教育科学研究院湖北武汉430074

民族地区高等医学教育和卫生人力水平落后 ,应选择增加高等医学教育数量、内涵式发展与外延式发展并举。

关键词：民族地区高等医学教育发展战略选择

β-淀粉样蛋白诱导大鼠行为学改变及星形胶质细胞变化

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神经解剖学杂志 2004年第3期20卷 251-256页

作者：李培春凌雁武陈秉朴右江民族医学院人体解剖学教研室百色533000

为了探讨不同剂量β-淀粉样蛋白 2 5 -3 5片段 ( Aβ2 5- 35)诱导老年性痴呆 ( AD)大鼠动物模型中星形胶质细胞变化与大鼠行为学改变之间的关系 ,在大鼠双侧海马内注射不同剂量 Aβ2 5- 35( 2 .5、5、10和 2 0 μg)制作大鼠 AD模型 ,注... 详细信息

为了探讨不同剂量β-淀粉样蛋白 2 5 -3 5片段 ( Aβ2 5- 35)诱导老年性痴呆 ( AD)大鼠动物模型中星形胶质细胞变化与大鼠行为学改变之间的关系 ,在大鼠双侧海马内注射不同剂量 Aβ2 5- 35( 2 .5、5、10和 2 0 μg)制作大鼠 AD模型 ,注射一周后采用胶质原纤维酸性蛋白 ( GFAP)免疫组化染色、NOS组化染色及 NOS组化和 GFAP双重染色分析大鼠海马 GFAP与 NOS的表达。结果发现海马内注射 Aβ2 5- 35剂量≥ 10 μg时 ,模型组大鼠出现学习记忆减退 ,海马星形胶质细胞增生、肥大 ,数目明显多于对照组 ( P<0 .0 5 ) ;海马 NOS阳性神经元数较对照组显著减少 ( P<0 .0 5 ) ;并出现 NOS阳性星形胶质细胞。结论 :星形胶质细胞参与Aβ神经毒性导致 NOS阳性神经元损伤 ,间接导致大鼠学习记忆能力下降 ,在

关键词： β-淀粉样蛋白诱导大鼠行为学星形胶质细胞记忆减退一氧化氮老年性痴呆

Aβ25～35诱导大鼠记忆减退与星形胶质细胞及NOS阳性细胞变化

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中国组织化学与细胞化学杂志 2003年第1期12卷 36-41页

作者：凌雁武袁华李培春右江民族医学院人体解剖学教研室广西533000 武汉大学医学院人体解剖学与组织胚胎学系武汉430071

目的　探讨Aβ2 5～ 3 5诱导模拟人类Alzheimer‘s病 (AD)的大鼠病理模型中星形胶质细胞变化与一氧化氮合酶神经元损伤引起的老年性记忆减退之间的关系。方法　双侧海马内注射 β-淀粉样多肽 2 5～ 3 5片段 (Aβ2 5～ 3 5 )制作大鼠AD模... 详细信息

目的　探讨Aβ2 5～ 3 5诱导模拟人类Alzheimer‘s病 (AD)的大鼠病理模型中星形胶质细胞变化与一氧化氮合酶神经元损伤引起的老年性记忆减退之间的关系。方法　双侧海马内注射 β-淀粉样多肽 2 5～ 3 5片段 (Aβ2 5～ 3 5 )制作大鼠AD模型 ,注射一周后采用NOS组化染色、GFAP免疫组化染色及NOS组化和GFAP双重染色分析大鼠海马GFAP与NOS的表达。结果　海马内注射Aβ2 5～ 3 5后出现海马星形胶质细胞增生、肥大、数目明显多于对照组 (P <0 0 5 ) ,并出现一氧化氮阳性星形胶质细胞 ;海马一氧化氮神经元数量较对照组显著减少 (P <0 0 5 )。结论　AD模型大鼠学习记忆功能低下与Aβ神经毒性导致NOS阳性神经元损伤、死亡直接相关 ,反应性星形胶质细胞参与Aβ导致NOS神经元细胞毒性损伤作用。

关键词：记忆减退一氧化氮 β-淀粉样多肽星形胶质细胞 Alzheimeis病

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西方七国高教管理权力结构特点分析与思考

高教探索 2003年第3期 45-46页

作者：李培春广西右江民族医学院广西百色533000

本文通过对西方七国高教管理权力结构特点进行分析 ,并思考如何转变政府职能 ,扩大高校的办学自主权 ,提高教师学术民主权利 ,促进教育创新等问题。

关键词：高等教育教育管理西方发达国家管理体制学术民主教育创新政府职能权力结构特点

基于广义纳什议价理论的分布式储能双层共享运行优化

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上海电力大学学报 2023年第6期39卷 549-556页

作者：李培春孙威袁昊赵永光邹彬上海电力大学上海200090 黑龙江牡丹江抽水蓄能有限公司黑龙江牡丹江157000 中国铁路郑州局集团有限公司河南焦作454000

提出了一种多社区分布式储能双层共享运行策略。首先,阐述了分布式储能的双层共享模式,包括上层用户侧储能共享和下层社区间储能共享。其次,基于广义纳什议价理论建立了多社区合作运行模型,并将该合作模型分解为合作联盟成本最小化与合... 详细信息

提出了一种多社区分布式储能双层共享运行策略。首先,阐述了分布式储能的双层共享模式,包括上层用户侧储能共享和下层社区间储能共享。其次,基于广义纳什议价理论建立了多社区合作运行模型,并将该合作模型分解为合作联盟成本最小化与合作联盟收益分配。然后,利用改进交替方向乘子法求解合作联盟成本最小化问题,并基于广义纳什议价理论计算各参与者的贡献度,求解合作联盟的收益分配问题。最后,通过算例分析证明了所提出模型的有效性和实用性。

关键词：分布式储能广义纳什议价理论共享运行优化

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微机可控顶自动调速系统在漯河站的运用

铁道运输与经济 1999年第8期21卷 26-27页

作者：王长重李培春郑州铁路局运输处武汉铁路分局漯河车站

漯河站驼峰微机可控顶自动调速系统是由哈尔滨铁路局减速顶调速系统研究中心、武汉铁路分局、武汉科研所和漯河车站共同研究设计和施工的。该系统自１９９３年４月起开始施工，１９９３年１２月２５日交付漯河车站投入运营。经过多年来... 详细信息

漯河站驼峰微机可控顶自动调速系统是由哈尔滨铁路局减速顶调速系统研究中心、武汉铁路分局、武汉科研所和漯河车站共同研究设计和施工的。该系统自１９９３年４月起开始施工，１９９３年１２月２５日交付漯河车站投入运营。经过多年来的实践证明，该系统比较适合中小型编...

关键词：铁路驼峰可控减速顶调速系统微机控制