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新型松香二萜类衍生物的设计、合成及活性评价

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新型松香二萜类衍生物的设计、合成及活性评价

作者：李君健广东药科大学

学位级别：硕士

胶质瘤（golima）是一种起源于神经胶质细胞的原发性颅内肿瘤,约占成人原发性恶性脑肿瘤的80%,是成人中枢神经系统中最常见的异质性脑肿瘤。其中,最高级别的恶性胶质瘤为多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）,具有极高的... 详细信息

胶质瘤（golima）是一种起源于神经胶质细胞的原发性颅内肿瘤,约占成人原发性恶性脑肿瘤的80%,是成人中枢神经系统中最常见的异质性脑肿瘤。其中,最高级别的恶性胶质瘤为多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）,具有极高的侵袭性和转移性。目前,胶质瘤的临床标准治疗方案为手术结合放化疗,但治疗效果不佳且患者易复发,多年来胶质瘤患者的总生存率无明显提高。因此,研发高效低毒的抗脑胶质瘤药物迫在眉睫。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）及其最常见的突变体表皮生长因子受体III型突变体（epidermal growth factor receptor variant III,EGFRv III）在胶质瘤中异常表达,可参与调控肿瘤细胞增殖、迁移和存活等关键信号通路,并能影响化疗药物的耐药性、预后不良等问题。EGFR是治疗胶质瘤的靶点之一。天然产物松香酸（abietic acid,AA）和脱氢松香酸（dehydroabietic acid,DHAA）是从松香或歧化松香中得到的三环二萜类含氧化合物,具有广泛的生物活性,如抗肿瘤、抗菌、抗炎和抗病毒等。研究表明,松香二萜类化合物及其衍生物可对多种癌症如肺癌、胶质瘤、乳腺癌和肝癌等发挥出色的抗肿瘤作用,并能影响多种促进肿瘤发生和发展的信号通路。AA和DHAA是一种极具潜力的抗肿瘤先导化合物。本课题以具有较好的抗肿瘤潜力和多信号通路作用机制的松香二萜类化合物——AA和DHAA为先导化合物,根据药物设计策略中的骨架跃迁、生物电子等排体原理和拼合原理,引入经典的EGFR抑制剂中常用的药效团,并对其进行适当的结构拓展,设计、合成了A、B两个系列松香二萜类衍生物,并进行了体外生物活性评价和分子对接研究,以期为发现新型高效的抗脑胶质瘤药物提供先导化合物。本文主要的研究内容及结果如下:（1）目标化合物的合成:以4-氨基苯酚和2-氯-4-氨基苯酚为原料,分别与2-（氯甲基）吡啶盐酸盐经O-烷基化反应得到中间体4-（吡啶-2-甲氧基）苯胺（1a）和3-氯-4-（吡啶-2-甲氧基）苯胺（2a）;以2-氯-4-硝基苯酚和3-氟苄基溴为原料,经烷基化反应和还原反应得到中间体3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯胺（3a）;以含不同取代基（-H,-Cl,-CH,-Br）的苯胺为起始原料,通过与4-氨基-6-氯嘧啶发生亲核取代反应得到相应的中间体N-苯基嘧啶-4,6-二胺类片段（4a-7a）;以N-苯基哌嗪为原料（8a）。以松香酸或脱氢松香酸为原料,草酰氯为酰化剂,在N,N-二甲基甲酰胺的催化作用下发生酰基化反应得到相应的酰氯,然后分别与化合物1a-8a进行酰胺缩合反应得到A系列松香酸衍生物A1-A12,B系列脱氢松香酸B1-B12;化合物A13是以松香酸为原料经烷基化反应所获得的,化合物A14则是在A13的基础上进一步发生Upjohn双羟基化反应所得到的。本研究最终设计、合成了26个目标化合物和7个关键中间体,并通过硅胶柱层析法将所有目标产物进行分离纯化,应用核磁共振氢谱（H-NMR）和/或质谱（MS）和/或氟谱（F-NMR）进行结构表征。（2）目标化合物的生物活性评价:以替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）作为阳性对照,采用CCK-8法探究A、B系列松香二萜类衍生物对人脑胶质母细胞瘤细胞T98G、人脑星形胶质母细胞瘤细胞U87MG和人神经胶质细胞瘤细胞U251的体外抗增殖活性,并测试活性较好的代表性化合物对人正常肝细胞L-02的细胞毒性。在上述实验的基础上,筛选出活性最优的化合物进行细胞划痕实验,以探究代表性化合物对T98G细胞迁移能力的影响。实验结果表明,对于T98G细胞,化合物B6、B8、B10和B12(IC=22.17～71.09μM)表现出良好的抗增殖作用,远优于阳性对照药物TMZ(IC=1477.00μM),其中化合物B12(IC=22.17μM)对T98G细胞的增殖抑制活性最强;对于U87MG细胞,化合物B10(IC=99.54μM)显示出最强的抗肿瘤活性,且远优于阳性对照TMZ(IC>1600μM);对于U251细胞,A、B系列化合物编号为6、8、10、12以及A13、A14(IC=11.47～99.88μM)的增殖抑制活性均比TMZ(IC=322.60μM)更强,其中化合物B8(IC=11.47μM)表现出最佳的抗增殖活性。基于上述实验结果,筛选抗胶质瘤活性较为突出的化合物B6、B8、B10和B12对人正常肝细胞L-02进行毒性实验,结果表明化合物B12的细胞毒性(IC=136.80μM)低于化合物B6、B8和B10(IC=89.04～94.37μM<对应的IC（U87MG）),B12对受试的胶质瘤细胞具有一定程度的选择性。经综合比较,选择化合物B12作为代表进行细胞划痕实验,实验结果表明,化合物B12在一定

关键词：胶质瘤松香二萜松香酸脱氢松香酸 EGFR

基于自监督学习的结直肠癌分类及生存分析研究

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基于自监督学习的结直肠癌分类及生存分析研究

作者：李君健中南大学

学位级别：硕士

深度学习在病理图像分析领域取得了巨大成功,利用深度学习来对病理图像中的病症进行检测分类等任务,具有重要意义。然而,目前大多数深度学习方法的性能都依赖于大量的标注数据,其效果受到标注数据质量和数量的严重影响,而数据的标注需... 详细信息

深度学习在病理图像分析领域取得了巨大成功,利用深度学习来对病理图像中的病症进行检测分类等任务,具有重要意义。然而,目前大多数深度学习方法的性能都依赖于大量的标注数据,其效果受到标注数据质量和数量的严重影响,而数据的标注需要由有经验的病理学专家手工标注,这是非常耗时费力的。目前无标注的病理数据是很容易获得的,所以,如何有效的利用无标注病理数据来缓解标注数据的迫切需求,从而去提高病理图像分析的性能依旧是一个挑战性的问题。针对这一问题,本文探索了两种自监督学习方法,来对结直肠癌病理图像分类以及患者分层展开研究,具体工作内容如下:(1)本文提出了一种深度自适应正则聚类(Deep Adaptive Regularized Clustering,DARC)的自监督学习方法预训练神经网络。对于结直肠癌分类任务,通过使用预训练权重作为初始化权重来训练组织病理图片分类模型。对于结直肠癌病人患者分层生存分析任务,利用提出的自监督方法来获取病理图像的特征,通过结合临床数据对病理图像特征聚类后的簇进行评估,探究学习到的簇对生存的影响。DARC迭代地对学习到的表征进行聚类,并将聚类分配作为伪标签来学习网络的参数。为了进一步提高模型的性能,本章中设计了一个聚类损失去使得在同一个簇中的样本尽可能接近。此外,还设计了一个自适应正则因子来结合网络损失和聚类损失,自适应正则因子在整个训练过程自适应的更新,以便学习可行的表征。对于结直肠癌分类任务,本文使用公开数据集NCT-CRC-HE-100K进行实验,实验结果显示,DARC使用10%标签数据的准确率(98.57%)超过了随机初始化网络使用100%训练数据的准确率(98.08%)。对于患者分层任务,本文在包含454个结直肠癌病人的数据上进行实验,最终的生存分析模型总体Concordance index(C-index)值为0.73。(2)本文提出了一种基于无监督的对抗对比学习(Unsupervised Adversarial Constrastive Learning,UACL)方法来预训练神经网络,并将预训练模型迁移到结直肠癌分类任务和患者分层生存分析任务上。UCAL使用对抗训练在特征空间生成更有挑战性并且更难学习的对抗性样本,从而学习更加鲁棒的特征。对于结直肠癌分类任务,本文使用公开数据集NCT-CRC-HE-100K进行实验,实验结果显示,提出的自监督学习方法在结合少量标签的情况下(1%标签数据:97.95%)几乎可以接近纯全监督随机初始化模型的性能(100%标签数据:98.66%),同时可以减小所需的标注时间和数据集大小。对于患者分层任务,本文在包含454个结直肠癌病人的数据上进行实验,最终的生存分析模型总体Concordance index(C-index)值为0.75。图17幅,表11个,参考文献95篇

关键词：结直肠癌自监督学习生存分析病理图像

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微小RNA在肾组织纤维化中作用的研究进展

中国病理生理杂志 2024年第4期40卷 755-762页

作者：李君灵山西财经大学健康科学研究所山西太原030006

糖尿病、高血压、肾小球肾炎以及其它肾脏疾病常常发展为慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)。预计到2030年,慢性肾病引发肾脏功能衰竭和心脏并发症将成为全球第13大死因,而到2040年将上升到第5位死因[1]。CKD的组织病理学特点,一个... 详细信息

糖尿病、高血压、肾小球肾炎以及其它肾脏疾病常常发展为慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)。预计到2030年,慢性肾病引发肾脏功能衰竭和心脏并发症将成为全球第13大死因,而到2040年将上升到第5位死因[1]。CKD的组织病理学特点,一个是持续性肾组织炎症反应,另一个是以过多细胞外基质沉积为特征的肾小管间质和肾小球纤维化[2]。

关键词：微小RNA 肾纤维化转化生长因子β 核因子κB JAK/STAT信号通路

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miR-24-3p介导鼻咽癌细胞的凋亡抗性及其逃避自然杀伤细胞识别的机制

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中国老年学杂志 2024年第10期44卷 2449-2455页

作者：李君李奇儋州市人民医院耳鼻咽喉科海南医学院基础医学与生命科学学院

目的旨在探讨miR-24-3p对鼻咽癌(NPC)细胞增殖、凋亡抗性和免疫逃逸的影响。方法分别向NPC细胞内转染mimic NC和miR-24-3p mimics,分为mimic NC组和miR-24-3p mimics组，采用UALCAN数据库预测miR-24-3p在NPC中的表达水平及预后相关性... 详细信息

目的旨在探讨miR-24-3p对鼻咽癌(NPC)细胞增殖、凋亡抗性和免疫逃逸的影响。方法分别向NPC细胞内转染mimic NC和miR-24-3p mimics,分为mimic NC组和miR-24-3p mimics组，采用UALCAN数据库预测miR-24-3p在NPC中的表达水平及预后相关性。RT-q聚合酶链反应(PCR)检测NPC组织和细胞系中miR-24-3p表达水平。CCK-8和流式细胞仪分别检测鼻咽癌细胞增殖、细胞周期和凋亡。双荧光素酶报告基因实验验证miR-24-3p与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(CASP)3和CASP8的靶向调控关系。Western印迹检测CASP3、CASP8、凋亡相关因子(Fas)、UL16结合蛋白(ULBP)2和MHC-I分子链相关蛋白(MIC)A表达。结果与癌旁正常组织和正常细胞相比，miR-24-3p在鼻咽癌组织和细胞系中显著高表达(P<0.05)。与mimic NC组相比，miR-24-3p mimics组鼻咽癌细胞增殖能力显著升高、凋亡比例显著减少(P<0.05),并且miR-24-3p mimics组CASP3、CASP8、Fas、ULBP2和MICA表达水平较mimic NC组明显下调(P<0.05),表明miR-24-3p能够降低NK细胞对NPC细胞的识别能力并促进癌细胞发生免疫逃逸。结论 miR-24-3p促进NPC细胞增殖和凋亡抗性，并且通过负调控Fas、ULBP2和MICA表达逃避自然杀伤细胞的识别，导致NPC细胞免疫逃逸。

关键词：鼻咽癌自然杀伤细胞 miR-24-3p 免疫逃避细胞凋亡

基于情境实验的红色旅游恢复性效益及其影响因素分析——以延安革命纪念馆为例

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旅游学刊 2024年第7期 143-156页

作者：张亮李君轶陕西师范大学地理科学与旅游学院陕西省旅游信息科学重点实验室

红色旅游在我国近年来发展迅速，吸引了众多游客。社会效益是红色旅游的重要功能之一，如何拓展红色旅游的社会功能属性，推动红色旅游体验转型升级，是红色旅游发展中的重要问题。文章以注意力恢复理论为基础，采用情境实验法，运用调... 详细信息

红色旅游在我国近年来发展迅速，吸引了众多游客。社会效益是红色旅游的重要功能之一，如何拓展红色旅游的社会功能属性，推动红色旅游体验转型升级，是红色旅游发展中的重要问题。文章以注意力恢复理论为基础，采用情境实验法，运用调查问卷和便携式生理设备获取心理生理多维数据，探究红色旅游目的地环境恢复性潜力以及红色旅游对游客恢复性体验的影响。研究发现如下。1）和其他旅游相比较，反思是红色旅游为游客带来的更深刻的恢复性效益。2）红色旅游和其他旅游都可以给游客带来心理和生理层面的恢复性效益。心理层面具体表现为舒缓压力、情感体验中愉悦度的提升与唤醒度的降低、注意力恢复等；生理层面具体表现为脉率值、皮肤电导水平、肌电均方根的降低。3）个人偏好在红色旅游情境和游客自我反思之间发挥显著的调节作用。该研究探索了红色旅游情境下的旅游恢复性，丰富了注意力恢复理论，为红色旅游社会效益提升提供了新思路和新方向。

关键词：红色旅游恢复性反思情境实验多维数据

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“精益屋”育人模式赋能新员工培养

人力资源 2024年第13期 86-87页

作者：李君俦陈志健广东中烟工业有限责任公司人力资源部韶关卷烟厂卷接包车间

管理是永恒的主题，精益是不变的追求。企业要发展，就要不断培养新生队伍。如何通过行之有效的新员工培养模式，帮助新员工更快更好地做好身份角色的职业化转变、适应企业和岗位的专业化储备，是摆在企业面前的重要课题。对此，本文结...

管理是永恒的主题，精益是不变的追求。企业要发展，就要不断培养新生队伍。如何通过行之有效的新员工培养模式，帮助新员工更快更好地做好身份角色的职业化转变、适应企业和岗位的专业化储备，是摆在企业面前的重要课题。对此，本文结合卷烟生产企业（以下简称“G企业”）的实践，通过“精益屋”育人模式，梳理新员工培养的创新实践的思路。

关键词：

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高等教育学如何走向“成熟”

中国高教研究 2024年第5期 13-20页

作者：邬大光李君筱厦门大学教育研究院福建厦门361005 兰州大学高等教育研究院甘肃兰州730000 中国高等教育学会北京100191 厦门大学教育研究院/教师发展中心福建厦门361005

高等教育学是我国独有的学科,作为学科建制在我国已有40年的学科史。在建设教育强国的背景下,高等教育的高质量和内涵式发展亟需高等教育学的理论支持。基于高等教育学走向“成熟”的视角来看,高等教育学还是一门“不成熟”的学科。高... 详细信息

高等教育学是我国独有的学科,作为学科建制在我国已有40年的学科史。在建设教育强国的背景下,高等教育的高质量和内涵式发展亟需高等教育学的理论支持。基于高等教育学走向“成熟”的视角来看,高等教育学还是一门“不成熟”的学科。高等教育学“成熟”的特征包括能够解释实践中的高等教育现象,指导高等教育改革和引领高等教育未来。影响高等教育学“不成熟”有内外部原因,高等教育学的学科命运与其成熟度紧密相关。

关键词：高等教育学高等教育实践自主知识体系

国家目标下的创新生态系统构建:以极紫外光刻机为例

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学术研究 2024年第1期 89-97页

作者：李君然魏莹清华大学人文学院写作与沟通教学中心北京100086 中国科学院科技战略咨询研究院北京100190

产业权力是一国在战略性产业国际体系中影响其他国家行为和利益以维护本国利益或相对优势的能力。新型举国体制面向国家重大战略需求突破关键核心技术的最终指向也在于谋求产业权力。产业权力的形成是国家与市场互相嵌入的过程,也是一... 详细信息

产业权力是一国在战略性产业国际体系中影响其他国家行为和利益以维护本国利益或相对优势的能力。新型举国体制面向国家重大战略需求突破关键核心技术的最终指向也在于谋求产业权力。产业权力的形成是国家与市场互相嵌入的过程,也是一个系统性的过程。本文分析了创新生态系统中的权力结构及其形成过程,并以极紫外光刻机为例说明美国如何利用开放的市场机制完成其产业权力构建。研究发现,美国通过设计愿景、投放资源、定义规则等方式,成功在极紫外光刻机创新生态系统中嵌入了产业权力,实现其对极紫外光刻机产业的控制。创新生态系统能够调和国家战略控制与市场追求行业利润的目标差异,这为新型举国体制在国家战略目标下动员和整合各类要素资源、发挥政府机制与市场机制的作用提供了参考。

关键词：创新生态系统产业权力新型举国体制极紫外光刻机

中国奥突寄蝇属Austrophasiopsis一新种记述(双翅目:寄蝇科)

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Entomotaxonomia 2023年第4期45卷 283-289页

作者：李君健刘旭升张春田沈阳师范大学生命科学学院生物进化和生物多样性辽宁省重点实验室辽宁沈阳110034

记述采自中国云南西北部梅里雪山和西藏东南部寄蝇亚科莱寄蝇族奥突寄蝇属1新种(双翅目:寄蝇科):薛奥突寄蝇Austrophasiopsis xuewanqi sp.nov.;提供了新种的形态描述和特征图;给出了奥突寄蝇属的鉴别特征,并编制了该属4种类检索表。

关键词：寄蝇莱寄蝇族分类检索表