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新型HDAC双靶点抑制剂的设计合成与活性研究

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新型HDAC双靶点抑制剂的设计合成与活性研究

作者：李勇良青岛大学

学位级别：硕士

在组蛋白的翻译后修饰中,乙酰化是最为常见的一种,能够通过调节染色质的构象进而调控基因的转录。研究指出,组蛋白的乙酰化主要通过两种酶来调控,其中组蛋白乙酰基转移酶(Histone acetyltransferase,HAT)能够将乙酰辅酶A的乙酰基部分转... 详细信息

在组蛋白的翻译后修饰中,乙酰化是最为常见的一种,能够通过调节染色质的构象进而调控基因的转录。研究指出,组蛋白的乙酰化主要通过两种酶来调控,其中组蛋白乙酰基转移酶(Histone acetyltransferase,HAT)能够将乙酰辅酶A的乙酰基部分转移到组蛋白核心赖氨酸(Lys)残基上,导致染色质构象变得松散,招募转录因子促使基因转录的发生;而组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDAC)能够去除组蛋白核心赖氨酸残基上的乙酰基,使染色质结构紧密,进而导致肿瘤抑制基因发生转录抑制,最终引起肿瘤的发生。目前,已经有多种以HDAC为靶点的抑制剂批准上市,并在非实体瘤的治疗上展现出了显著的效果,但其对实体肿瘤的治疗作用仍需进一步探究。因此,设计作用于实体瘤的新型的HDAC抑制剂具有重要意义。本论文将现有上市药或文献报道中能够靶向其他靶点并且表现出良好抗实体瘤活性的化合物作为双靶点抑制剂的母核结构(Cap),通过与能够发挥HDAC抑制活性的官能团(Zinc Binding Group ZBG)进行连接,设计并合成出两个不同系列的HDAC双靶点抑制剂。1、与HDAC6抑制剂合并的新型吉西他滨前药的设计合成与活性研究本课题选择现有上市药吉西他滨作为化合物的母核,设计并合成出一种新型的吉西他滨类前药。吉西他滨是现阶段用于治疗胰腺癌和非细小细胞肺癌的一线药物,其抗肿瘤活性已被证实。本实验通过对吉西他滨4位的氨基进行结构修饰,连接HDAC6选择性抑制剂十五烷酸,最终得到一种与HDAC抑制剂合并的新型吉西他滨类前药GZ。通过抗肿瘤细胞增殖实验、Western blot实验和动物体内实验,进一步证实了化合物GZ具有良好的抗肿瘤活性。化合物GZ在抑制肿瘤细胞增殖、DNA损伤等方面效果均优于吉西他滨。而通过联合用药实验、肝微粒体酶代谢实验、HE染色证明,化合物GZ明显改善了吉西他滨的耐药情况,并且没有明显的毒副作用。2、新型HDAC6与HSP90双靶点抑制剂的设计合成与活性研究热休克蛋白90(HSP90)作为一种能量依赖型分子伴侣蛋白,能够通过调节其客户蛋白影响细胞生长存活。在人体内,HSP90有着400多种客户蛋白,并且它们多数与肿瘤的发生有着密切的关系。另一方面,热休克蛋白90作为HDAC6的底物,受到HDAC6的调节,当阻断HDAC6对于HSP90的乙酰化作用后,就会阻断HSP90对于其客户蛋白的调节,阻止肿瘤的发生,因此HDAC6抑制剂与HSP90抑制剂具有协同作用。本课题以带有第二代HSP90抑制剂的活性关键结构间二苯酚的一类新型HSP90抑制剂作为双靶点抑制剂的Cap,以异羟戊酸结构作为双靶点抑制剂的锌离子结合位点,通过改变不同的Linker以及中间氨基、苯环5位的取代基,设计出一系列HDAC与HSP90双靶点抑制剂,并根据酶活性、细胞活性验证,筛选出具有HDAC6选择性抑制活性的候选化合物12g,并且其对各类实体肿瘤均表现出较强的抗增殖活性。

关键词：组蛋白去乙酰化酶吉西他滨热休克蛋白90 多靶点抑制剂抗肿瘤

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新疆美术创作的美学特色探析

新疆师范大学学报(哲学社会科学版) 2024年

作者：李勇新疆师范大学美术学院

新疆美术作为中国美术的重要组成部分，是中华文化的视觉载体之一。文本通过回顾新疆美术创作的发展历程，指出新疆本土画家始终关注时代、关注社会，强化视觉艺术符号在文化认同层面的正向导引作用，形成情景交融的抒情美、和谐共生的... 详细信息

新疆美术作为中国美术的重要组成部分，是中华文化的视觉载体之一。文本通过回顾新疆美术创作的发展历程，指出新疆本土画家始终关注时代、关注社会，强化视觉艺术符号在文化认同层面的正向导引作用，形成情景交融的抒情美、和谐共生的自然美、寓意丰富的装饰美、气韵生动的色彩美等新疆美术创作的美学特色。现实主义表现方式处于新疆美术创作的主导地位，一是现实主义表现方式中写实具象的绘画方式易为人民群众接受；二是社会主义文艺的性质决定了其要为人民服务、为社会主义服务。因此，充分体现人民群众心理需求和欣赏趣味的现实主义艺术创作更能够满足其精神文化需求。

关键词：新疆美术创作现实主义艺术创作美学特色

基于目标暴露区的地面防空兵力最佳配置区规划

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系统工程与电子技术 2024年第1期46卷 196-204页

作者：曹原寇英信李勇祥空军工程大学航空工程学院陕西西安710038 中国人民解放军95261部队广西柳州545000

利用远距离支援干扰存在的目标暴露区,通过优化配置地面防空兵力,可有效降低干扰对我方地面防空作战的不利影响。在“三点一线”干扰模式分析的基础上,利用雷达干扰方程得到目标暴露区,提出了基于目标暴露区的地面防空兵力可配置区及横... 详细信息

利用远距离支援干扰存在的目标暴露区,通过优化配置地面防空兵力,可有效降低干扰对我方地面防空作战的不利影响。在“三点一线”干扰模式分析的基础上,利用雷达干扰方程得到目标暴露区,提出了基于目标暴露区的地面防空兵力可配置区及横向、纵向兵力配置间距计算方法,并根据雷达有效干扰扇面,得到地面防空兵力干扰威胁指数计算模型。在此基础上,构建以干扰威胁指数总量最小为目标函数,以兵力可配置区及兵力配置间距为约束条件的远距离支援干扰下地面防空兵力最佳配置规划模型。采用基于线性递减权重函数的改进萤火虫优化(improved glowworm swarm optimization,IGSO)算法对其求解并进行了有效性仿真验证,结果表明所提出的规划模型具有较好的理论价值。

关键词：目标暴露区地面防空兵力最佳配置区改进萤火虫优化算法

美国官方智库关于中美集成电路科技竞争的研究质量分析

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情报杂志 2024年第2期43卷 177-182页

作者：李勇上海社会科学院信息研究所上海200235

[研究目的]集成电路产业是中美科技竞争的焦点,探究美国官方智库关于中美集成电路竞争的主要咨询建议,判断智库对美国政府决策和中美产业竞争走向的影响,为我国加强智库研究、促进集成电路产业发展提供借鉴。[研究方法]从多个相关领域... 详细信息

[研究目的]集成电路产业是中美科技竞争的焦点,探究美国官方智库关于中美集成电路竞争的主要咨询建议,判断智库对美国政府决策和中美产业竞争走向的影响,为我国加强智库研究、促进集成电路产业发展提供借鉴。[研究方法]从多个相关领域的美国官方智库中筛选出4个代表性样本,采用内容分析和文献资料研究,解析样本智库在2015—2022年间的有关咨询建议。[研究结论]美国官方智库完全从支持政府实现遏制中国的战略目标出发提供建议,通过“旋转门”、广泛的成果宣传等机制影响政府决策,政府行动与智库的建议具有高度的一致性,但是智库研究的客观性、全面性不足。我国应选择性地借鉴美国经验,持续提高智库研究质量,为政府应对集成电路科技竞争提供有效的决策支持。

关键词：智库中美竞争科技竞争集成电路美国

从“资本制”到“半殖民地半封建”——中国马克思主义史学家对近代中国社会性质的认知

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东岳论丛 2024年第1期45卷 143-154,192页

作者：李勇淮北师范大学史学理论与史学史研究中心安徽淮准北235000

中国马克思主义史学家,对近代中国社会性质的认识有“资本制”“殖民地化”“半殖民地”“半殖民地半封建”和“半封建半殖民地”诸说。“资本制”说与托派观点雷同,未能久立;“殖民地化”说是通用说法;“半殖民地”说是次通用提法;“... 详细信息

中国马克思主义史学家,对近代中国社会性质的认识有“资本制”“殖民地化”“半殖民地”“半殖民地半封建”和“半封建半殖民地”诸说。“资本制”说与托派观点雷同,未能久立;“殖民地化”说是通用说法;“半殖民地”说是次通用提法;“半殖民地”“半封建”组合顺序不同代表着人们对于外国帝国主义和国内封建势力的地位、影响之大小强弱的不同认识。共产国际内部意见不一,造成中共意见的模糊和分歧,导致中国马克思主义史学家异说纷呈。中国革命反帝反封建的理论和实践,逻辑上要求与之相匹配的是中国近代社会的“半殖民地半封建”说。有鉴于此,中国马克思主义史学家在抗战时期,特别是毛泽东发表《新民主主义论》之后,渐渐趋同“半殖民地半封建”说。然而,仍有主“半殖民地”和“半封建半殖民地”说者,体现了中国马克思主义史学阵营在“反帝反封建”主张前提下和而不同的学术气度。

关键词：中国马克思主义史学家近代中国 “资本制” “殖民地化” “半殖民地” “半封建”

家哲学的边界——“虚无”的伪问题与“归家”的伪救赎

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哲学动态 2024年第6期 75-85,128页

作者：李勇作者单位:武汉大学哲学系

家哲学被认为不仅可以“解毒”现代的个体主义,而且能够回应当代的虚无主义。家哲学论证,建立在“个体一主体”基础之上的现代性世界面临虚无主义的情景,只有通过“归家”,感受“亲亲”,延续“生生”,我们才能回归一个温暖的世界。实则... 详细信息

家哲学被认为不仅可以“解毒”现代的个体主义,而且能够回应当代的虚无主义。家哲学论证,建立在“个体一主体”基础之上的现代性世界面临虚无主义的情景,只有通过“归家”,感受“亲亲”,延续“生生”,我们才能回归一个温暖的世界。实则不然。首先,家哲学所谓的现代性世界所面临的虚无主义情景是一个伪问题。其次,家哲学所谓的“亲亲”“生生”和“归家”也不是解决任何现代性世界所面临的真实问题的合理办法。最后,“归家”的本质是通过构建一个血亲情理的共同体来尝试解决现代性个体所面临的功利性的、社会性的、道德性的、政治性的以及宗教性的问题和挑战。而这种尝试是虚幻和失败的,因为它突破了家哲学的边界。

关键词：家哲学归家虚无主义现代性

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吕振羽对中国史前史研究的方法论贡献

湖北大学学报（哲学社会科学版） 2024年第3期51卷 48-56,178页

作者：李勇淮北师范大学历史文化旅游学院暨史学理论与史学研究中心安徽淮北235000

关于史前期的神话传说是否具有史料价值,是摆在现代中国史家面前的共同难题。吕振羽提出把中国史与世界史进行比较,把神话传说与出土文物加以互证,实现两个契合,并以此为方法进行中国原始社会研究,这样的神话传说就具有史料价值。他的... 详细信息

关于史前期的神话传说是否具有史料价值,是摆在现代中国史家面前的共同难题。吕振羽提出把中国史与世界史进行比较,把神话传说与出土文物加以互证,实现两个契合,并以此为方法进行中国原始社会研究,这样的神话传说就具有史料价值。他的这一方法论主张发徐炳昶、孙作云神话传说研究理论之先声,得到吴泽、翦伯赞等的继承和发展,在学术史上有首创之功。吕振羽为突破实验主义方法的局限,在郭沫若的基础上继续探索,在处理神话传说方面寻找出突破口,是中国学者在史料学上的创新。吕振羽开启的这一方法路径,是马克思主义史家面对中国历史问题,以马克思主义基本原理为指导,结合中国历史发展实际,开拓出的具有中国本土特色的学术体系,在中国史学面临理论和方法建设、中国文明起源探讨、中国古史体系构建等一系列重大问题的新时代,仍具有重要的启发意义和实践价值。

关键词：吕振羽中国史前史神话传说考古古代文明中国史学

融会贯通习近平法治思想以能动司法理念推动刑事审判工作现代化

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法律适用 2024年第3期2024卷 3-8页

作者：李勇最高人民法院

党的二十大报告指出,“从现在起,中国共产党的中心任务就是团结带领全国各族人民全面建成社会主义现代化强国、实现第二个百年奋斗目标,以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴。”“在法治轨道上全面建设社会主义现代化国家。”中国... 详细信息

党的二十大报告指出,“从现在起,中国共产党的中心任务就是团结带领全国各族人民全面建成社会主义现代化强国、实现第二个百年奋斗目标,以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴。”“在法治轨道上全面建设社会主义现代化国家。”中国共产党已走过百年奋斗历程,始终不忘为人民谋幸福、为民族谋复兴的初心使命。中国式现代化是全体人民共同富裕的现代化,共同富裕是中国特色社会主义的本质要求。习近平总书记指出,“必须坚持把推进中国式现代化作为最大的政治。”

关键词：中国式现代化刑事审判工作能动司法社会主义现代化强国习近平法治思想法治轨道全面建成共同富裕

康德还是歌德?——从宗白华的不同选择看西方文论中国化的路径差异

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江西社会科学 2024年第4期44卷 69-79,F0002,207页

作者：李勇苏州大学文学院江苏苏州215301

从个人学术思想的构成方式、人生观和美学观念来看,宗白华明显亲近歌德而疏远康德,这种选择不仅仅是由宗白华个人的喜好决定的,而且是由中西文化差异造成的。中国文化以观物取象为基础的序秩理数思维与西方文化中数理逻辑思维之间的差异... 详细信息

从个人学术思想的构成方式、人生观和美学观念来看,宗白华明显亲近歌德而疏远康德,这种选择不仅仅是由宗白华个人的喜好决定的,而且是由中西文化差异造成的。中国文化以观物取象为基础的序秩理数思维与西方文化中数理逻辑思维之间的差异,导致康德的典型西方哲学在中国的接受困难,而歌德的人文体验式思想在中国得到广泛传播。中国学者对歌德的思想采用了兼容式接受路径,而对康德的思想采用了互补式接受路径。选择哪种接受路径取决于中国文论自身建设的需要,这种需要包括体现中国性、建构完整的话语体系以及能够解释包括中国文学在内的世界文学现象。为了建构具有全球视野的中国文论话语体系,无论是歌德式的文论还是康德式的文论,都应该通过不同的路径被接纳进中国文论中。

关键词：宗白华歌德国康德西方文论中国化

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