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S-1联合纳米粒白蛋白结合型紫杉醇治疗胰腺癌的实验研究

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S-1联合纳米粒白蛋白结合型紫杉醇治疗胰腺癌的实验研究

作者：李剑昂复旦大学

学位级别：硕士

胰腺癌恶性程度很高,具有极高的病死率,五年生存率低于5%。手术是目前唯一可能根治胰腺癌的方法,但由于胰腺癌缺乏早期特异性症状,且病程短,进展快,仅靠手术治疗无法取得理想的效果,胰腺癌化疗的价值无法忽视。S-I和纳米粒白蛋白结合型... 详细信息

胰腺癌恶性程度很高,具有极高的病死率,五年生存率低于5%。手术是目前唯一可能根治胰腺癌的方法,但由于胰腺癌缺乏早期特异性症状,且病程短,进展快,仅靠手术治疗无法取得理想的效果,胰腺癌化疗的价值无法忽视。S-I和纳米粒白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxe1)是近年来在临床试验中取得良好疗效的两种药物,但两者联用治疗胰腺癌的效果尚未有相关研究。本研究在此背景下,研究S-I联用nab-paclitaxel治疗胰腺癌的效果,并探索与化疗敏感性可能相关的生物标记物,旨在为胰腺癌患者提供一种新的化疗方案,并为个体性化疗提供依据。肿瘤组织严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠移植瘤模型可以较为准确的模拟人体肿瘤的遗传、组织特征,与传统的肿瘤细胞系模拟实验相比,该模型具有更大的样本含量和更加丰富的遗传多样性,因此其结果更有代表性和说服力,对可能的后续临床试验具有更高的参考价值,并且可以用来探索与肿瘤化疗敏感性相关的生物标记物。本研究依托于复旦大学附属中山医院普外科,以获取足量的胰腺癌手术切除标本,建立胰腺癌裸鼠移植瘤模型,在此基础上进行药效试验,并对比各移植瘤间药效的差异及与蛋白表达情况。研究分为两部分：第一部分胰腺癌组织SCID小鼠移植瘤模型的建立和药效试验目的建立胰腺癌组织SCID小鼠移植瘤模型,并在此基础上观察S-1联合nab-paclitaxel治疗胰腺癌的效果。方法在无菌条件下从手术室取得人胰腺癌切除标本,及时移植到SCID小鼠的双侧皮下,待移植瘤长至500-1000mm3时移植给下一代小鼠。待移植瘤传至第三代时进行分组给药,每组10-12只,共四组,分别为：对照组(不予处理)、S-I组(每周的第一至五天给予10 mg/kg S-1灌胃,持、续4周)、nab-paclitaxel组(第1至5天连续予以nab-paclitaxe130mg/kg,从尾静脉缓慢注入)、S-1联合nab-paclitaxel组(S-1及nab-paclitaxel用法如前述)。第29天处死荷瘤鼠,收样。结果共移植胰腺癌导管腺癌12例,成瘤者10例,平均成瘤率为83.33%。第一代肿瘤的平均成瘤时间为62±25天,第二代肿瘤的平均成瘤时间为47±17天,第三代肿瘤的平均成瘤时间为33±8天。S-1组、Nab-paclitaxel组、S-1联合nab-paclitaxel组的平均肿瘤抑制率(TGI)分别为69.52%、86.63%、103.56%,各组之间的差异均有统计学意义(P0.05)。Nab-paclitaxel组及联合给药组Collagen-1的含量低于对照组及S-1组(P<0.05),nab-paclitaxel组及联合给药组CD31的含量高于对照组及S-1组(P<0.05)。结论TS、DPD、OPRT与胰腺癌对S-1的化疗敏感性相关,其中TS低表达、DPD高表达、O

关键词：胰腺癌药物治疗动物模型生物标记物

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胰源性门静脉高压症的个体化治疗方法选择

中国实用外科杂志 2014年第1期34卷 28-29页

作者：楼文晖李剑昂复旦大学附属中山医院普外科上海200032

胰源性门静脉高压症是一组因胰腺疾病造成脾静脉血液回流受阻而引起的临床征候群,主要表现为脾脏肿大、脾胃区静脉曲张而肝功能无异常。常见于慢性胰腺炎、胰腺肿瘤和假性囊肿导致脾静脉内膜炎症或压迫脾静脉,造成脾静脉阻塞。胰源性门... 详细信息

胰源性门静脉高压症是一组因胰腺疾病造成脾静脉血液回流受阻而引起的临床征候群,主要表现为脾脏肿大、脾胃区静脉曲张而肝功能无异常。常见于慢性胰腺炎、胰腺肿瘤和假性囊肿导致脾静脉内膜炎症或压迫脾静脉,造成脾静脉阻塞。胰源性门静脉高压症治疗方案的选择,应以针对原发病为主,结合门静脉高压症状的严重程度,掌握适当的指征和时机。一般无出血的病人,可在处理胰腺原发病的基础上作脾切除术;对有出血的病人,还应附加断流术。原则上脾动脉栓塞和内镜治疗适用于身体状况比较差,不能耐受手术治疗的病人。

关键词：胰腺疾病门静脉高压症

胃神经内分泌肿瘤的临床病理特征及根治性手术后预后分析

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中国实用外科杂志 2013年第10期33卷 866-870页

作者：李剑昂韩序方圆赵婧纪元楼文晖许雪峰复旦大学附属中山医院普外科上海200032 复旦大学附属中山医院普外科病理科上海200032

目的探讨胃神经内分泌肿瘤(g-NENs)的临床病理特征及影响根治性手术后预后因素。方法回顾性分析2002年1月至2011年12月复旦大学附属中山医院普通外科行根治性手术治疗的49例胃神经内分泌肿瘤病人的临床病理资料。依照2010年WHO消化系统... 详细信息

目的探讨胃神经内分泌肿瘤(g-NENs)的临床病理特征及影响根治性手术后预后因素。方法回顾性分析2002年1月至2011年12月复旦大学附属中山医院普通外科行根治性手术治疗的49例胃神经内分泌肿瘤病人的临床病理资料。依照2010年WHO消化系统肿瘤分类标准,对肿瘤进行命名、分级和分期。通过电话、信件及门诊复诊方式进行随访。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线和计算存活率,Log-rank检验法行单因素分析,Cox比例风险回归模型进行多因素分析。结果 49例病人中,胃神经内分泌瘤6例(G1级和G2级各3例)、胃神经内分泌癌(G3级)43例。肿瘤大小为1.5 cm×2.5 cm×0.5 cm^7.0 cm×8.0 cm×1.5 cm。局限性肿瘤15例、伴淋巴结转移33例、肝转移1例。截至末次随访日,随访率98.0%(48/49),中位随访时间22.2个月。病人中位生存时间43.0(0.2~91.7)个月。病人1、3、5年存活率分别为85.7%、50.7%、41.6%。单因素分析结果显示:病人性别和淋巴结侵犯是影响g-NENs病人预后的因素(χ2=6.359,4.036,P<0.05)。多因素分析结果显示:性别是影响g-NENs病人预后的独立因素(P<0.05)。结论 g-NENs病人的临床表现无特异性,多数病人就诊时已伴有淋巴结或远处转移。女性g-NENs病人术后较男性具有生存优势。

关键词：神经内分泌肿瘤胃存活率病理学

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直肠神经内分泌肿瘤切除术后预后因素分析

中国实用外科杂志 2014年第6期34卷 537-540页

作者：辛宝宝楼文晖李剑昂韩序许雪峰复旦大学附属中山医院普外科复旦大学普外科研究所上海200032

目的探讨直肠神经内分泌肿瘤的临床病理特点及影响病人预后的相关因素。方法回顾性分析复旦大学附属中山医院2001年10月至2011年12月收治的98例直肠神经内分泌肿瘤病人的临床和随访资料,并对可能影响病人预后因素进行统计分析。结果单... 详细信息

目的探讨直肠神经内分泌肿瘤的临床病理特点及影响病人预后的相关因素。方法回顾性分析复旦大学附属中山医院2001年10月至2011年12月收治的98例直肠神经内分泌肿瘤病人的临床和随访资料,并对可能影响病人预后因素进行统计分析。结果单因素分析显示年龄、分级、分期、肿瘤浸润深度、术后切缘情况、有无淋巴结转移及手术方式对病人存活率有统计学意义(P<0.05)。多因素分析(Cox回归)显示有无淋巴结转移(P=0.045)及肿瘤浸润深度(P=0.027)是影响预后的独立危险因素。结论直肠神经内分泌肿瘤无特殊临床表现,内镜检查有助于早期发现肿瘤,有无淋巴结转移及肿瘤浸润深度是影响直肠神经内分泌肿瘤病人预后的独立危险因素。

关键词：直肠神经内分泌肿瘤预后淋巴结转移

长链非编码RNA LINC00922促进胰腺导管腺癌的增殖、迁移和侵袭

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中国临床医学 2022年第2期29卷 161-165页

作者：匡天涛李剑昂韩序张磊楼文晖戎叶飞复旦大学附属中山医院胰腺外科上海200032

目的探讨长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)LINC00922在胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)组织及PDAC细胞系中的表达,及对PDAC细胞系增殖、迁移和侵袭的影响。方法利用illumina HiSeq X Ten高通量测序仪,对2015年至2016年在复旦大学附属中山医院普通外科接受手术治疗的4例PDAC患者肿瘤标本及癌旁组织进行高通量测序,建立lncRNA及mRNA表达谱,并挑选其中在PDAC组织中显著高表达的lncRNA LINC00922做进一步研究。另选取2015年至2017年在复旦大学附属中山医院普通外科接受手术治疗的10例PDAC患者肿瘤标本及癌旁组织作为验证组,采用实时定量反转录聚合酶链反应(RT-qPCR)技术验证LINC00922在PDAC中表达情况。通过CCK-8增殖实验、划痕实验及Transwell实验,探讨LINC00922对PDAC细胞系BXPC-3增殖、迁移及侵袭的调控作用。采用配对t检验和独立样本t检验进行统计学分析。结果高通量测序分析结果显示,PDAC组织中有470个差异表达lncRNA,4373个差异表达mRNA,其中LINC00922在PDAC组织中显著高表达。在验证组10例PDAC及癌旁组织样本中,LINC00922在PDAC组织中显著高表达(P<0.05)。CCK-8增殖实验、划痕实验以及Transwell侵袭实验分别提示敲低LINC00922表达的BxPC-3 PDAC细胞增殖活力、迁移能力以及侵袭能力均显著低于阴性对照组(P<0.05)。结论LINC00922在PDAC组织中显著高表达,具有促进PDAC细胞增殖、迁移和侵袭的能力。

关键词：胰腺导管腺癌长链非编码RNA LINC00922 增殖侵袭

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自身免疫性胰腺炎诊治进展

中国实用外科杂志 2020年第6期40卷 741-744页

作者：王力维李剑昂戎叶飞楼文晖苏州大学附属传染病医院(苏州市第五人民医院)普外科江苏苏州215131 复旦大学附属中山医院普外科上海200032

自身免疫性胰腺炎(AIP)是近年来逐渐被人们认知的一种少见病,属于血清免疫球蛋白G4(IgG4)相关性疾病的一种,病理学表现以胰腺炎症和纤维化为主。自身免疫性胰腺炎的病人在影像学上显示出胰腺"腊肠样肿大"或局部肿块形成,并伴随大量IgG4... 详细信息

自身免疫性胰腺炎(AIP)是近年来逐渐被人们认知的一种少见病,属于血清免疫球蛋白G4(IgG4)相关性疾病的一种,病理学表现以胰腺炎症和纤维化为主。自身免疫性胰腺炎的病人在影像学上显示出胰腺"腊肠样肿大"或局部肿块形成,并伴随大量IgG4阳性浆细胞浸润和席纹状纤维化,此类病人对类固醇治疗反应良好。该疾病可通过检测血清IgG4,影像学改变和组织病理学特征进行诊断与鉴别。目前其一线治疗药物是皮质类固醇激素,对于激素不耐受的高风险病人可给予利妥昔单抗。自身免疫性胰腺炎复发率很高,IgG4对于激素治疗疗效评判尚未形成共识,IgG4在疗效评价上价值有限,建议参考临床症状及影像学表现评估治疗效果。

关键词：自身免疫性胰腺炎 IgG4相关性疾病淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎

“镶嵌式”胰肠吻合法在胰十二指肠切除术中的应用(附150例分析)

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中国实用外科杂志 2017年第5期37卷 565-567页

作者：吕洋张磊李剑昂辛宝宝楼文晖靳大勇许雪峰复旦大学附属中山医院普外科复旦大学普外科研究所上海200032

目的探讨"镶嵌式"胰肠吻合法对胰十二指肠切除术(PD)术后主要并发症(胰瘘、胆瘘以及胃排空延迟等)发生率的影响。方法回顾性分析2013年8月到2015年12月复旦大学附属中山医院胰腺外科连续收治的150例因胰头或壶腹周围肿瘤行PD病人的临床... 详细信息

目的探讨"镶嵌式"胰肠吻合法对胰十二指肠切除术(PD)术后主要并发症(胰瘘、胆瘘以及胃排空延迟等)发生率的影响。方法回顾性分析2013年8月到2015年12月复旦大学附属中山医院胰腺外科连续收治的150例因胰头或壶腹周围肿瘤行PD病人的临床资料,所有病人均采取"镶嵌式"胰肠吻合法。观察病人术后30 d内胰瘘的发生率和级别,以及胆瘘、胃排空延迟、出血和死亡的发生率。结果 150例病人中,30例(20%)发生胰瘘,其中A级胰瘘22例(14.7%),B级胰瘘8例(5.3%),无C级胰瘘发生;3例(2.0%)出现术后胆瘘;5例(3.3%)出现术后胃排空延迟;无术后出血及手术死亡病例。结论 "镶嵌式"胰肠吻合法原理清晰,操作简单,有效减少了PD术后严重胰瘘和出血的发生,提高了PD的安全性。

关键词：胰十二指肠切除术胰肠吻合并发症胰瘘

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胰腺混合性腺-神经内分泌癌6例诊治分析

中国实用外科杂志 2016年第5期36卷 559-562页

作者：吕洋辛宝宝李剑昂韩序靳大勇楼文晖许雪峰复旦大学附属中山医院普外科复旦大学普外科研究所上海200032

目的探讨胰腺混合性腺-神经内分泌癌(MANEC)病人的临床病理学特征及预后。方法回顾性分析复旦大学附属中山医院普外科2004年12月至2011年10月收治的6例胰腺混合性腺-神经内分泌癌病人的临床及随访资料。结果 6例病人中,行胰十二指肠切除... 详细信息

目的探讨胰腺混合性腺-神经内分泌癌(MANEC)病人的临床病理学特征及预后。方法回顾性分析复旦大学附属中山医院普外科2004年12月至2011年10月收治的6例胰腺混合性腺-神经内分泌癌病人的临床及随访资料。结果 6例病人中,行胰十二指肠切除术+扩大淋巴结清扫3例,其中2例术后未行放化疗,分别于术后2、61个月肿瘤复发死亡,另1例病人行胰十二指肠切除术后5个月发现肝转移,肝脏穿刺活检后行肝转移介入化疗栓塞(TACE);3例胰体尾肿瘤病人,2例行胰体尾+脾切除术,另外1例为同时性肝转移病人,穿刺活检后行TACE治疗。病理学检查:瘤体平均直径为3.7 cm,肿瘤原发灶和肝转移灶均以腺癌和神经内分泌癌混合为组织形态学表现,癌细胞周围侵袭性明显。经随访,6例病人均已死亡,平均生存期为23.3个月,均死于肿瘤复发和(或)肝转移。结论胰腺混合性腺-神经内分泌癌发病率低,恶性程度高,预后差,早期诊断和治疗是改善预后的主要手段。

关键词：胰腺混合性腺-神经内分泌癌胰十二指肠切除术肝转移

胰腺神经内分泌癌的临床病理特点和预后因素分析

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中华普通外科杂志 2015年第5期30卷 352-356页

作者：辛宝宝楼文晖李剑昂韩序许雪峰复旦大学附属中山医院普外科复旦大学普外科研究所上海200032

目的探讨胰腺神经内分泌癌的临床病理特点和影响患者预后的相关因素.方法回顾性分析复旦大学附属中山医院2000年4月至2013年8月收治的21例胰腺神经内分泌癌患者的临床病理和随访资料,对可能影响患者预后的相关因素进行统计学分析.结果... 详细信息

目的探讨胰腺神经内分泌癌的临床病理特点和影响患者预后的相关因素.方法回顾性分析复旦大学附属中山医院2000年4月至2013年8月收治的21例胰腺神经内分泌癌患者的临床病理和随访资料,对可能影响患者预后的相关因素进行统计学分析.结果单因素分析显示,年龄、临床分期、肿瘤大小、肿瘤分化程度及有无淋巴结转移对患者的存活率影响差异均有统计学意义（均P＜0.05）.多因素分析（Cox回归）显示,年龄（P =0.019）是影响患者预后的独立危险因素,年龄＜60岁者,预后较好.结论胰腺神经内分泌癌患者多为无功能性,大多数无特殊临床表现,易发生远处转移,年龄是影响患者预后的独立危险因素.

关键词：胰腺肿瘤神经内分泌瘤预后肿瘤转移