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糖尿病合并TREM2突变相关认知功能障碍的生物信息学分析

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基础医学与临床 2024年第5期44卷 630-636页

作者：刘潇王曌慧魏心怡周玥赵丽王玥李俊发首都医科大学基础医学院神经生物学系北京100006 首都医科大学附属北京安定医院、国家精神心理疾病临床医学研究中心、精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室北京100088 首都医科大学人脑保护高精尖创新中心北京100069

目的通过生物信息学分析探寻糖尿病(DM)合并髓系细胞触发受体-2(TREM2)突变相关认知功能障碍的核心基因及可能的治疗靶点。方法利用微阵列数据分析,分别得到糖尿病合并TREM2突变相关认知功能障碍2个疾病的差异基因并交集得到共同的差异... 详细信息

目的通过生物信息学分析探寻糖尿病(DM)合并髓系细胞触发受体-2(TREM2)突变相关认知功能障碍的核心基因及可能的治疗靶点。方法利用微阵列数据分析,分别得到糖尿病合并TREM2突变相关认知功能障碍2个疾病的差异基因并交集得到共同的差异基因。对其进行GO分析、KEGG和Reactome通路分析,利用在线数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络(PPI);最后利用水迷宫检测糖尿病和TREM2对小鼠空间学习记忆能力的影响;利用蛋白质免疫印迹检测SNAP25表达的变化。结果在这2个数据集中,有19个基因变化相同,这些基因主要在与神经元和代谢相关的生物过程和通路富集。根据PPI分析结果,确定DNER、GFAP、GRM5、SNAP25为核心基因。Trem2敲除加重糖尿病模型小鼠空间学习记忆障碍,糖尿病小鼠海马SNAP25表达明显增加,Trem2敲除后SNAP25表达显著降低。结论本研究发现19个糖尿病合并认知功能障碍中TREM2相关基因,得到4个核心基因。这些结果为治疗糖尿病合并认知功能障碍患者提供新的实验依据。

关键词：糖尿病认知功能障碍髓系细胞触发受体-2(TREM2) 生物信息学

髓系细胞触发受体2在高糖处理的小胶质细胞中的表达及作用

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基础医学与临床 2024年第2期44卷 167-173页

作者：王曌慧刘潇周玥魏心怡王玥李俊发赵丽首都医科大学基础医学院神经生物学系北京100006 首都医科大学附属北京安定医院、国家精神心理疾病临床医学研究中心、精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室北京100088 首都医科大学人脑保护高精尖创新中心北京100069

目的探索高糖条件下小胶质细胞中髓系细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2)的表达情况,以及TREM2在高糖条件下小胶质细胞增殖、迁移和吞噬中的作用。方法小胶质细胞分为对照组、高糖处理组(67.5 m... 详细信息

目的探索高糖条件下小胶质细胞中髓系细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2)的表达情况,以及TREM2在高糖条件下小胶质细胞增殖、迁移和吞噬中的作用。方法小胶质细胞分为对照组、高糖处理组(67.5 mmol/L葡萄糖,24 h),检测小胶质细胞数量、Iba1和TREM2的表达水平;转染TREM2的siRNA,检测小胶质细胞增殖和迁移能力的变化;加入带有荧光标签的淀粉样蛋白β(Aβ),观察小胶质细胞对Aβ吞噬能力的影响。结果与正常小胶质细胞相比,高糖处理后小胶质细胞的数量明显下降(P<0.001),而TREM2和Iba1表达显著升高(P<0.001)。高糖和TREM2均不影响小胶质细胞的增殖能力。与正常组相比,高糖处理后小胶质细胞迁移能力下降(P<0.05),而TREM2对高糖小胶质细胞的迁移能力无显著影响。与正常小胶质细胞相比,高糖处理组小胶质细胞对Aβ的吞噬能力显著下降(P<0.001),TREM2 siRNA敲减后高糖小胶质细胞对Aβ的吞噬能力进一步下降(P<0.001)。结论高糖处理后小胶质细胞TREM2表达明显升高,其主要影响小胶质细胞对Aβ的吞噬能力。

关键词：高糖小胶质细胞髓系细胞触发受体2

低氧预适应增高小鼠脑组织内cPKCγ的膜转位水平

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生理学报 2004年第4期56卷 461-465页

作者：崔秀玉李俊发韩松祖鹏宇首都医科大学基础医学院神经生物学系

本实验拟通过观察重复性低氧对经典型蛋白激酶C(cPKC)膜转位水平(激活程度)的影响,初步探讨cPKC特定亚型在脑低氧预适应发生过程中的作用。按我室已建立的小鼠低氧预适应模型方法,制备重复性低氧1-4次的小鼠(H1-H4)。应用SDS-聚丙烯酰... 详细信息

本实验拟通过观察重复性低氧对经典型蛋白激酶C(cPKC)膜转位水平(激活程度)的影响,初步探讨cPKC特定亚型在脑低氧预适应发生过程中的作用。按我室已建立的小鼠低氧预适应模型方法,制备重复性低氧1-4次的小鼠(H1-H4)。应用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、蛋白印迹(Western bolt)等生化技术,并结合Gel Doc凝胶成像系统,半定量检测小鼠海马和大脑皮层组织内cPKCα和γ的膜转位水平。实验结果表明,随低氧次数(H1-H4)的增加,小鼠海马组织内cPKCγ的膜转位水平明显增高,且在H2、H3和H4组的变化具有统计学显著意义(P发生发展过程中发挥着重要作用;但cPKCβ Ⅰ、β Ⅱ以及其它新奇型和非典型PKC特定亚型的变化还有待于进一步的研究和探讨。

关键词：脑氧预适应经典型蛋白激酶C(cPKC) cPKCγ膜转位蛋白激酶C 海马大脑皮层

自噬在吗啡预处理减轻小鼠原代皮层神经元氧糖剥夺/复糖复氧损伤中的作用及其与JNK的关系

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中华麻醉学杂志 2023年第8期43卷 951-956页

作者：迟文英李燕杨忠波黄亚茹李俊发孟凡军山东第一医科大学附属中心医院麻醉科济南250013 山东第一医科大学附属颈肩腰腿痛医院麻醉科济南250000 首都医科大学神经生物学系北京100069

目的:评价自噬在吗啡预处理减轻小鼠原代皮层神经元氧糖剥夺/复糖复氧(OGD/R)损伤中的作用及其与c-Jun氨基末端激酶(JNK)的关系。方法:选择出生24 h内的C57BL/6乳鼠,培养原代皮层神经元,采用随机数字表法分为9组( n=24):对照组(C组)、OG... 详细信息

目的:评价自噬在吗啡预处理减轻小鼠原代皮层神经元氧糖剥夺/复糖复氧(OGD/R)损伤中的作用及其与c-Jun氨基末端激酶(JNK)的关系。方法:选择出生24 h内的C57BL/6乳鼠,培养原代皮层神经元,采用随机数字表法分为9组( n=24):对照组(C组)、OGD/R组、吗啡预处理组(M组)、自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)组(3-MA组)、3-MA+吗啡预处理组(3-MA+M组)、自噬抑制剂氯喹组(Ch组)、氯喹+吗啡预处理组(Ch+M组)、JNK抑制剂SP600125组(SP组)和SP600125+吗啡预处理组(SP+M组)。吗啡预处理:OGD/R前加入吗啡3 μmol/L孵育2 h。3-MA组、Ch组和SP组分别加入3-MA 5 mmol/L、氯喹50 μmol/L、SP6001252 5 μmol/L,孵育150 min。3-MA+M组、Ch+M组和SP+M组于吗啡预处理前30 min时分别加入3-MA 5 mmol/L、氯喹50 μmol/L、SP600125 25 μmol/L。随后氧糖剥夺1 h,复糖复氧24 h。采用CCK-8法测定神经元活力;Western blot法测定JNK、磷酸化JNK(p-JNK)、微管相关蛋白1轻链3(LC3)、p62、Beclin1、caspase-3和cleaved-caspase-3的表达;LC3双荧光腺病毒转染法计数自噬小体和自噬溶酶体;TUNEL染色法检测神经元凋亡率。结果:与C组比较,OGD/R组神经元活力降低,Beclin1表达上调,p62表达下调,LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值、p-JNK/JNK比值、自噬小体计数、自噬溶酶体计数、cleaved-caspase-3/caspase-3比值和神经元凋亡率升高( P0.05)。与M组比较,M+3-MA组神经元活力和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值降低,p62表达上调,M+Ch组神经元活力降低,LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值升高,p62表达上调,M+SP组神经元活力、p-JNK/JNK比值和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值降低,p62表达上调,自噬小体计数和自噬溶酶体计数降低,Beclin1表达下调,cleaved-caspase-3/caspase-3比值和神经元凋亡率升高( P<0.001)。结论:吗啡预处理可通过激活JNK,增强自噬,抑制凋亡,减轻小鼠原代皮层神经元OGD/R损伤。

关键词：缺血预处理吗啡细胞低氧神经元自噬 JNK丝裂原活化蛋白激酶类

血管内皮舒张因子在氧自由基所致慢性缺氧大鼠肺内动脉收缩中的作用

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生理学报 1992年第3期44卷 254-260页

作者：郑永芳李俊发邓希贤中国医学科学院基础医学研究所

以黄嘌岭(X)-黄嘌呤氧化酶(XO)系统产生氧自由基,应用微量生物测定法观察慢性缺氧(5000m,10d)对大鼠氧自由基所致肺内动脉收缩的影响及内皮舒张因子(EDRF)在其中的作用。慢性缺氧大鼠有内皮的肺内动脉环对氧自由基的收缩反应较正常环境... 详细信息

以黄嘌岭(X)-黄嘌呤氧化酶(XO)系统产生氧自由基,应用微量生物测定法观察慢性缺氧(5000m,10d)对大鼠氧自由基所致肺内动脉收缩的影响及内皮舒张因子(EDRF)在其中的作用。慢性缺氧大鼠有内皮的肺内动脉环对氧自由基的收缩反应较正常环境中的对照动物明显增强,加入EDRF灭活剂还原型血红蛋白(RHb)后更加显著;而加入超氧化物歧化酶(铜锌SOD)后则减弱,甚至消除。反之,不论加入RHb或SOD对氧自由基所致去内皮肺内动脉环的收缩反应均无明显影响。上述结果表明慢性缺氧引起肺内动脉收缩增强与EDRF有密切关系:慢性缺氧可能使EDRF的作用减弱,肺内动脉对氧自由基的反应性增强。表示EDRF及其与氧自由基的关系在慢性缺氧性肺动脉高压的形成中可能具有十分重要的意义。

关键词：内皮舒张因子氧自由基动脉高压

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神经颗粒素:一种脑特异性蛋白质

生理科学进展 2003年第2期34卷 111-115页

作者：李洪燕李俊发吕国蔚首都医科大学神经生物学系北京100054

神经颗粒素 (Neurogranin ,Ng)是一种新发现的由 78个氨基酸组成的脑特异性蛋白 ,主要分布于人类或动物的大脑皮层、海马和嗅球等脑区的神经突触后。作为Calpacitin蛋白家族中的一员 ,Ng是蛋白激酶C的天然作用底物及钙调蛋白 (CaM )的... 详细信息

神经颗粒素 (Neurogranin ,Ng)是一种新发现的由 78个氨基酸组成的脑特异性蛋白 ,主要分布于人类或动物的大脑皮层、海马和嗅球等脑区的神经突触后。作为Calpacitin蛋白家族中的一员 ,Ng是蛋白激酶C的天然作用底物及钙调蛋白 (CaM )的储库。在生理状态下 ,Ng与CaM结合形成复合体 ,而在蛋白激酶C或氧化剂的作用下 ,Ng可被磷酸化、氧化及谷胱甘肽化等化学修饰 ,降低其与CaM的亲和力 ,从而参与对CaM及CaM 激活的蛋白酶 ,如CaM 依赖性NO合酶、CaM 依赖性蛋白激酶II(CaMKII)及CaM 依赖性腺苷酸环化酶的调节。同时 ,由于CaM 依赖性蛋白酶大多参与长时程增强 (LTP)和长时程抑制 (LTD)的诱导 ,并且Ng的基因表达和蛋白质合成与神经元的突触形成、分化同步 ,因此 ,Ng可能在学习、记忆、神经系统发育 (可塑性 )等生理性变化中具有重要作用。此外 ,一些研究表明 ,Ng还可能参与甲状腺机能减退、睡眠剥夺。

关键词：神经颗粒素脑特异性蛋白质钙调蛋白蛋白激酶C

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GSK-3与精神障碍的关系

生理科学进展 2015年第4期46卷 250-254页

作者：杨静李俊发赵丽首都医科大学基础医学院北京100069

糖原合成酶激酶3(GSK-3)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,通过Wnt/β-catenin等多条信号通路来调节机体的代谢、生长发育和凋亡等过程,是机体生存必不可少的物质。大量研究表明,GSK-3调节异常可以激活特定细胞、通路和环路,从而诱发精神障碍,... 详细信息

糖原合成酶激酶3(GSK-3)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,通过Wnt/β-catenin等多条信号通路来调节机体的代谢、生长发育和凋亡等过程,是机体生存必不可少的物质。大量研究表明,GSK-3调节异常可以激活特定细胞、通路和环路,从而诱发精神障碍,如双向情感障碍、抑郁症、孤独症和精神分裂症等。抑制GSK-3活性是精神疾病治疗方法的一个重要组分。本文对近年来国内外有关GSK-3在精神疾病中的作用机制予以综述,以期为临床治疗提供依据。

关键词：糖原合成酶激酶3 精神疾病发病机制治疗

Herkinorin预处理减轻缺血性卒中模型大鼠脑损伤

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基础医学与临床 2023年第3期43卷 456-461页

作者：宋婉晴李俊发崔旭首都医科大学附属北京同仁医院麻醉科北京100730 首都医科大学神经生物学系北京100069

目的探讨Herkinorin预处理对短暂性大脑中动脉阻塞(tMCAO)大鼠脑组织NOD样受体蛋白3(NLRP3)的调节及作用机制。方法将大鼠随机分为假手术组(sham)、模型组(tMCAO)、Herkinorin组(Herkinorin),Herkinorin组大鼠造模前腹腔给予Herkinorin(10 mg/kg)1周,每天1次。再灌注24 h后对大鼠进行神经功能评分、TTC染色、TUNEL染色;Western blot检测IκBα、p65、p-p65、pro-IL-1β、IL-1β、pro-caspase1、caspase1 p20、NLRP3表达;免疫共沉淀(Co-IP)检测IκBα与β-抑制蛋白2(β-arrestin2)结合。结果与sham组相比,tMCAO组大鼠神经功能评分增加(P<0.01),脑梗死百分比与脑水肿率增加(P<0.01),脑组织缺血半影区中细胞凋亡水平增加(P<0.01),IκBα、p65表达水平下降(P<0.01),p-p65、IL-1β、caspase1 p20、NLRP3表达水平增加(P<0.01),IκBα与β-arrestin2结合水平下降(P<0.01);与tMCAO组相比,Herkinorin组大鼠神经功能评分下降(P<0.01),脑梗死百分比与脑水肿率降低(P<0.01),脑组织缺血半影区中细胞凋亡水平降低(P<0.01),IκBα、p65表达水平增加(P<0.01),p-p65、IL-1β、caspase1 p20、NLRP3表达水平降低(P<0.01),IκBα与β-arrestin2结合水平增加(P<0.01)。结论Herkinorin可能通过抑制NF-κB/NLRP3通路减轻tMCAO大鼠脑缺血/再灌注损伤。

关键词： Herkinorin 短暂性大脑中动脉阻塞 NOD样受体蛋白3 NF-κB β-抑制蛋白2

偏侧性颞叶癫痫对患者汉字空间信息加工能力的影响

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中国神经精神疾病杂志 2022年第8期48卷 449-455页

作者：孙端宋思莹陈嘉平赵丽李俊发倪国新罗艳琳首都医科大学北京100020 首都医科大学基础医学院神经生物学系北京体育大学运动医学与康复学院

目的探讨左、右偏侧的颞叶癫痫对患者汉字空间信息加工的影响。方法招募明确定位单侧病灶的颞叶癫痫患者,根据患者患病偏侧纳入左颞组或右颞组,同期纳入健康志愿者作为对照组。采用真假字判断实验评估被试汉字识别能力,记录被试正确率... 详细信息

目的探讨左、右偏侧的颞叶癫痫对患者汉字空间信息加工的影响。方法招募明确定位单侧病灶的颞叶癫痫患者,根据患者患病偏侧纳入左颞组或右颞组,同期纳入健康志愿者作为对照组。采用真假字判断实验评估被试汉字识别能力,记录被试正确率与反应时。结果共纳入颞叶癫痫患者24例(左颞组,右颞组各12例),对照组25名。在汉字字形三种变形条件下,右颞组汉字识别反应时较对照组均延长(均P发现该现象。字词效应是指被试识别高频汉字更快更准确的现象,三组被试识别标准字符均存在字词效应。在引入空间形变后,除左颞组在较小变形时(1/3,2/3位移)表现出反应时的字词效应外,余下两组无字词效应;对于正确率来说,三组被试均未出现字词效应,在最大变形时(3/3位移),出现了正确率的“反字词效应”,即假字正确率高于真字(均P<0.05)。结论右颞癫痫对患者汉字空间加工影响尤为明显,随空间信息负荷增加,影响更显著;汉字空间信息增加时,癫痫患者与正常对照均表现对变形汉字的“反”字词效应。

关键词：颞叶癫痫汉字识别空间信息变形字符字词效应文字加工