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温敏水凝胶微针用于皮下药物释放性能研究

温敏水凝胶微针用于皮下药物释放性能研究

作者：李俊佑北京化工大学

学位级别：硕士

微针是一种新型的经皮给药体系,其能够以微创且无痛的方式来穿透皮肤角质层的阻碍,从而有效地加强涂敷在皮肤上的药物分子的渗透。微针在常规方法难以实现经皮给药的大分子药物的递送方面有着尤为显著的功效。历史上,本世纪初便逐渐开... 详细信息

微针是一种新型的经皮给药体系,其能够以微创且无痛的方式来穿透皮肤角质层的阻碍,从而有效地加强涂敷在皮肤上的药物分子的渗透。微针在常规方法难以实现经皮给药的大分子药物的递送方面有着尤为显著的功效。历史上,本世纪初便逐渐开始有以微针为题目的论文进行发表,并报道了其可极大加强胰岛素的透皮递送。随着材料学科的的日益发展,材料的种类也日渐丰富起来,越来越多的材料也随之被用于开发装载有各种药物,尤其是带有生物活性的蛋白类药物的微针之中。目前为了实现对药物的缓释与控释,人们常会通过增大基质材料分子间相互作用力,从而使得微针在刺入表层皮肤并吸收皮肤组织液以形成水凝胶(Hydrogel)后,来强化对所装载的药物与其他功能性微观药物载体的装载。为了增强分子间作用力,人们常常选用各种小分子交联机,并通过UV或者加热来引发交联剂进行反应,使得大分子主链上的相关基团与交联剂反应,从而实现交联。然而小分子交联剂的使用可能会给所装载的药物带来诸多风险。为解决这个问题,本课题主要是基于缓释与控释的应用场景,以具有温敏特性的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)来接枝到常用的生物来源大分子--明胶(gelatin)以合成gelatin-g-PNIPAm,并将其作为基质材料来制备具有温度响应性能的水凝胶微针(RS-GPG-MNs),并探索其在装载亲水性药物(以罗丹明b为模型药物)以及蛋白类药物(以胰岛素作为模型药物)时药物的释放性能,旨在避免传统水凝胶微针中残留有小分子交联剂的可能性,为其他研究者提供全新的基础水凝胶微针。本研究取得的主要成果如下:(1)gelatin-g-PNIPAm的合成及其作为微针基质材料方面的潜力首先,我们通过将羧基封端的PNIPAm(Mn=10000)接枝在明胶上以制备gelatin-g-PNIPAm,并通过红外光谱仪、核磁共振氢谱仪等方法来对所制备的产物与大分子反应物进行了表征。结果现实所制备的产物能同时出现PNIPAm和gelatin的特征峰。随后将所制备的产物溶解在水中以制得50%的水溶液,并将该水溶液分别放置在室温下和37℃(体温)环境下,结果发现室温下的水溶液在37℃的环境下会对温度的变化做出响应并发生交联,从而使得体系从液态转化为水凝胶状态。这表明所制备的材料确实有展现出在微针的实际使用环境下,发生可逆交联的潜力。随后又通过差示扫描量热法测得了PNIPAm和gelatin-g-PNIPAm在水与模拟体液中的相变温度。结果发现两个样品的LCST差别不大,而在含有各种盐的体液环境下,两个的样品的LCST均会发生进一步的降低。这表明所制备的材料拥有合适的相变温度。最后,基于制备微针时所需要的高浓度药物溶液中可能发生药物结晶,以及溶液中药物与材料可能存在的不合适的分子间相互作用,从而导致药物利用效率受损这一情况,我们利用偏光显微镜观测了含有gelating-PNIPAm与gelatin的高浓度蛋白类药物(胰岛素)溶液中结晶的情况,并利用计算机模拟来确定了PNIPAm与胰岛素间的相互作用情况。最终gelating-PNIPAm相比gelatin能明显展现出抑制胰岛素结晶的效果。同时模拟实验也表明PNIPAm与胰岛素之间没有过强的相互作用,胰岛素的蛋白结构没有发生明显变化。(2)RS-GPG-MNs的制备与表征基于模板法,用载有药物的gelatin-g-PNIPAm溶液和PLA制备了两段式微针(RS-PGP-MNs)。并探索了微针的力学性能与皮肤刺入能力。结果表明,RS-PGP-MNs相比与普通的gelatin-g-PNIPAm制备的微针,展现出了更好的力学性能。这是由于作为底座的PLA固体微针提供了支撑作用。随后的猪皮刺入实验也证明,RS-PGP-MNs确实有足够的力学性能来刺入猪皮。最后使用显微镜在荧光下观察微针形貌,以及所装载的药物:罗丹明B和修饰有FITC的胰岛素在RS-PGP-MNs中的分布情况。结果表明,所以微针形貌完整,且所装载的药物在微针能均匀地进行分布。随后我们利用高湿度环境来模拟体液环境,并对RS-PGP-MNs在高湿度环境下的变化进行可视化观测。结果表明在测试环境下,由gelatin制备的两段式微针在7分钟左右便已经明显地吸水,gelatin针明显地从PLA固体微针上坍塌下来。这个时间与gelatin微针在实际应用中的溶解时间相似。而RS-PGP-MNs中,GP微针可以长期地“贴附”在PLA固体微针上。通过本实验,我们用可视化角度证明干燥后的GP微针确实拥有足够的交联速率。(3)RS-GPG-MNs的药物释放速率与降血糖行为研究随后我们将gelatin制备的微针与在第一部分中制备的GP加工成的微针装入透析袋,来进行体外药物释放实验。随后发现在37℃下,相比于gelatin微针,GP微针能展现出显著延长的药物释放时

关键词：水凝胶微针温度敏感型水凝胶物理交联药物缓释聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)

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世界贸易组织争端解决机制的效用研究

世界贸易组织争端解决机制的效用研究

作者：李俊佑清华大学

学位级别：硕士

本文研究的对象是世界贸易组织争端解决机制的效用。通过本研究,可以对世界贸易组织争端解决机制的效用进行比较科学的衡量和评判,从而增加人们对这一国际机制的了解;可以为改进世界贸易组织争端解决机制提供可行的建议;可以为我国应用... 详细信息

本文研究的对象是世界贸易组织争端解决机制的效用。通过本研究,可以对世界贸易组织争端解决机制的效用进行比较科学的衡量和评判,从而增加人们对这一国际机制的了解;可以为改进世界贸易组织争端解决机制提供可行的建议;可以为我国应用世界贸易组织争端解决机制解决贸易争端提供可行的建议。本文设立了三个衡量世界贸易组织争端解决机制的效用的标准:一、世界贸易组织争端解决机制设立的目的是否实现了;二、成员国之间的贸易争端通过世界贸易组织争端解决机制能否得到解决;三、通过应用世界贸易组织争端解决机制,贸易争端能否得到迅速解决。在对世界贸易组织争端解决机制的效用进行衡量和评判的过程中,统计的方法得到了应用。结论是:世界贸易组织争端解决机制为世界贸易体系良性运转提供了必要的确定性、稳定性和可预见性,基本实现了其被设立的目的;但是,世界贸易组织争端解决机制并没有设想中的那么理想,对于许多属于其管辖范围内的争端,世界贸易组织争端解决机制是无能为力的,并且就许多通过世界贸易组织争端解决机制得到解决的争端而言,世界贸易组织争端解决机制也未能实现争端的迅速解决。什么原因导致了世界贸易组织争端解决机制在解决争端个案上效用不佳呢?本文认为:规则导向不是当今国际社会的唯一法则,实力原则依然顽固地发挥着其原有的影响,这是世界贸易组织争端解决机制发挥作用的背景,这种背景限制了世界贸易组织争端解决机制的效用的发挥;贸易争端的利益零和博弈以及随之而来的贸易问题政治化也加大了世界贸易组织争端解决机制发挥效用的难度;国际无政府状态下世界贸易组织争端解决机制的实用主义制度属性决定了其效用必然存在问题。为了提高世界贸易组织争端解决机制在解决争端个案上的效用,本文提出了一些建议,如加强磋商程序、提高报复水平等。中国现在是世界第3大贸易国,遭受了并继续遭受着越来越多的贸易争端,受贸易争端之害也越来越大。为此,我国应充分享有自己作为世界贸易组织成员国的权利,积极利用贸易争端解决机制,保护自己的贸易利益。具体的做法有:端正对待贸易争端诉讼的态度;成立专门的处理贸易争端的政府机构或者部门;积极同其他国家一道发起争端诉讼;积极向WTO推荐中国籍专家、学者进入专家组名单和上诉机构成员候选行列,鼓励中国公民参与WTO争端解决机构秘书处的工作。

关键词：世界贸易组织争端解决机制效用制度建议

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小型猪(Miniature pig)

延边大学农学学报 1990年第1期17卷 91-93页

作者：李俊佑延边农学院畜牧系

实验动物,在人们传统的观念里,只有鼠、兔、狗、猫、猴等类。但是近代动物模型的开发和比较医学的发展,使得实验动物的种类不断增加,除了传统的经济动物已在动物实验中被大量使用之外,丰富的野生动物资源也不断地得到了开发。例如:麻疯... 详细信息

实验动物,在人们传统的观念里,只有鼠、兔、狗、猫、猴等类。但是近代动物模型的开发和比较医学的发展,使得实验动物的种类不断增加,除了传统的经济动物已在动物实验中被大量使用之外,丰富的野生动物资源也不断地得到了开发。例如:麻疯病,多年找不到动物模型。

关键词：小型猪 Miniature pig 动物模型实验动物比较医学野生动物资源长白猪幼猪医学研究领域研究工作

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不要找到我

新作文 2023年第13期 29-30页

作者：李俊佑浙江省温州市龙湾区外国语小学五(2)班

我躲在昏暗的衣柜里，被衣服拥挤着，有几件还耷拉在我的头上，像是故意捉弄我似的——谁让我突然闯入了它们的领地呢？衣柜里有些闷热，我的身上渐渐沁出一些汗，心脏也开始不听使唤，突突地直往喉头蹿，好像也想着出来凉快凉快。这时...

我躲在昏暗的衣柜里，被衣服拥挤着，有几件还耷拉在我的头上，像是故意捉弄我似的——谁让我突然闯入了它们的领地呢？衣柜里有些闷热，我的身上渐渐沁出一些汗，心脏也开始不听使唤，突突地直往喉头蹿，好像也想着出来凉快凉快。这时——“在这里！”一声尖叫传来，紧接着像是被子被掀开的声音。我被吓得不敢呼吸，眼睛直直地盯着柜门。

关键词：

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不要找到我

新作文（小学中高年级版） 2023年第5期 29-30页

作者：李俊佑浙江省温州市龙湾区外国语小学

我躲在昏暗的衣柜里,被衣服拥挤着,有几件还套拉在我的头上,像是故意捉弄我似的谁让我突然闯入了它们的领地呢?衣柜里有些闷热,我的身上渐渐沁出一些汗,心脏也开始不听使唤,突突地直往喉头,好像也想着出来凉快凉快。这时--“在这里!”... 详细信息

我躲在昏暗的衣柜里,被衣服拥挤着,有几件还套拉在我的头上,像是故意捉弄我似的谁让我突然闯入了它们的领地呢?衣柜里有些闷热,我的身上渐渐沁出一些汗,心脏也开始不听使唤,突突地直往喉头,好像也想着出来凉快凉快。这时--“在这里!”一声尖叫传来,紧接着像是被子被掀开的声音。我被吓得不敢呼吸,眼晴直直地町着柜门。两扇柜门之间透着一丝犹如棉线的微弱的光。

关键词：柜门尖叫棉线

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金丝熊

小学生作文 2021年第2期 30-32页

作者：李俊佑李坚(指导) 浙江省温州市外国语小学不详

假期刚到,爸爸就送给我一只金丝熊。金丝熊可不是熊哟,而是一只黄白相间的小仓鼠。金丝熊用碎纸给自己搭了个小窝,它每天躲在里面睡大觉,就像被瞌睡虫附体一样,我想见它一面都难。于是,我给它取名“瞌睡虫”。

关键词：小窝附体瞌睡虫

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虫事

小学生作文 2022年第1期 28-29页

作者：李俊佑郑春苗(指导) 浙江省温州市龙湾区外国语小学不详

周日,烈日当空,连风都是烫的。知了在树上叫着:“好热呀,好热呀!”我跟舅舅来到瑶溪,本来是打算抓蝴蝶的,可现在还是先避避暑吧。我站在溪边的大树下,对着溪流发呆。突然,我听见舅舅“啊——”的一声尖叫,我忙向他看去,只见他在树下激... 详细信息

周日,烈日当空,连风都是烫的。知了在树上叫着:“好热呀,好热呀!”我跟舅舅来到瑶溪,本来是打算抓蝴蝶的,可现在还是先避避暑吧。我站在溪边的大树下,对着溪流发呆。突然,我听见舅舅“啊——”的一声尖叫,我忙向他看去,只见他在树下激动地一边抖搂着裤腿,一边说道:“毛毛虫爬进我裤子里了!”我好奇道:“什么毛毛虫?”舅舅撸起裤腿,一边查看自己的“伤情”,一边说:“黑色的,全身长满刺的那种,很大一条!”我越听越觉得好笑,心想:舅舅,你也太夸张了吧,大人居然也怕毛毛虫。

关键词：毛毛虫大树下尖叫

干旱胁迫对番茄叶片蜡质合成相关非特异性脂质转运蛋白的影响

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分子植物育种 2022年第11期20卷 3611-3622页

作者：王宇李俊佑何艳张梦卓史学群孟兰环海南大学食品科学与工程学院海口570000

非特异性脂质转运蛋白(non-specific lipid transfer proteins, nsLTPs)是一类分子量较小的碱性蛋白质,参与胞外脂质性物质转运沉积。本研究目的在于探究nsLTPs在应对非生物胁迫时的生理功能。以Micro-Tom番茄为实验材料,花蕾期进行干... 详细信息

非特异性脂质转运蛋白(non-specific lipid transfer proteins, nsLTPs)是一类分子量较小的碱性蛋白质,参与胞外脂质性物质转运沉积。本研究目的在于探究nsLTPs在应对非生物胁迫时的生理功能。以Micro-Tom番茄为实验材料,花蕾期进行干旱胁迫,植株出现明显缺水症状后分别采集第1~5叶位的叶片,以同期种植的正常浇水番茄为对照。采用气相色谱-质谱联用(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)对蜡质成分进行了定性和定量分析,通过扫描电镜观察叶片表皮超微结构的差异,实时荧光定量PCR (RT-qPCR)分析与脂质转运蛋白基因SlLTPG1和蜡质、角质合成相关基因SlCER6、SlGDSL1、SlGPAT4的表达量。结果表明:干旱胁迫后的番茄叶片表皮超微结构与对照组相比存在更多蜡质晶体覆盖,叶片表面细胞突起增多,褶皱减少。GC-MS和GC-FID (Gas chromatography-flame ionization detector)分析发现,番茄不同叶位间的蜡质含量存在差异,以烷烃类成份为主,干旱胁迫能够极显著地增加酯醛类化合物和烷烃类物质的增加。此外,nsLTP相关基因,蜡质合成相关基因SlCER6,SlGPAT4的表达水平均显著上升,SlGDSL1的表达水平下降,在抵御非生物胁迫过程中,本研究推测番茄非特异性脂质转运蛋白SlLTPG1能促进角质层蜡质的合成,并沉积在果皮表层,角质层结构和化学组成改变,角质层透性降低,从而有利于延缓叶片的蒸腾失水,这为提高果蔬的抗逆性和采后耐贮性具有重要借鉴意义。

关键词：番茄干旱胁迫非特异性脂质转运蛋白 GC-MS 蜡质

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山羊的短周期排卵

山羊的短周期排卵