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基于靶标结构研制的大环小分子药物劳拉替尼

药学学报 2024年第4期59卷 1092-1100页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对... 详细信息

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。克服耐药性是肿瘤治疗的永恒课题。辉瑞公司在研制了首创药物克唑替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)7年之后,上市了本品劳拉替尼,对克唑替尼耐药的ALK呈阳性的NSCLC和脑转移患者有显著疗效。研制的路经是从克唑替尼结构出发,以结构生物学和分子模拟作指导,对变异的酶和细胞的活性和选择性、代谢稳定性、亲脂性效率和穿越血脑屏障等多项指标作为目标,在分析构效关系和微观结构特征的基础上,采用大环化合物的策略,降低构象能以提高分子对靶标的结合力,将上述的诸多要求落实到形成大环化合物结构中。小分子大环化合物的研究是当今药物化学的一种策略(Cummings MD,Sekharan S.Structure-based macrocycle design in small-molecule drug discovery and simple metrics to identify opportunities for macrocyclization of small-molecule ligands.J Med Chem,2019,62:6843-6853)。

关键词：克唑替尼脑转移智力活动大环化合物生物药剂学药物化学新药创制血脑屏障

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首创的钾离子竞争性酸阻断剂伏诺拉生

药学学报 2023年

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

1 引言胃食管反流病(GERD)、胃溃疡和与胃酸相关的疾病是常见和多发病，当前治疗药大体分3类：物理性保护胃黏膜的铋/铝制剂，如复方维U颠茄铋铝片；抑制组胺刺激胃壁细胞的组胺H2受体阻断剂，如西咪替丁等；抑制H+，K+-ATP酶的质子泵...

1 引言胃食管反流病(GERD)、胃溃疡和与胃酸相关的疾病是常见和多发病，当前治疗药大体分3类：物理性保护胃黏膜的铋/铝制剂，如复方维U颠茄铋铝片；抑制组胺刺激胃壁细胞的组胺H2受体阻断剂，如西咪替丁等；抑制H+，K+-ATP酶的质子泵抑制剂(PPI)，如艾司奥美拉唑等。PPI是治疗GERD的强效不可逆抑制剂，已在广泛应用，但也存在显效迟缓和其代谢酶CYP2C19基因多态性引起的用药问题。

关键词：

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结构整合的酮内酯泰利霉素研制

药学学报 2024年第5期59卷 1503-1508页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

1研究背景.1.1红霉素的结构特征红霉素(1,erythromycin)是1952年礼来公司McGuire博士从菲律宾土壤中红色链丝菌(Streptomyces erythreus)培养液分离得到的。红霉素对革兰阳性菌和衣原体有强效抑制作用,迅速用于临床,治疗上/下呼吸道感... 详细信息

1研究背景.1.1红霉素的结构特征红霉素(1,erythromycin)是1952年礼来公司McGuire博士从菲律宾土壤中红色链丝菌(Streptomyces erythreus)培养液分离得到的。红霉素对革兰阳性菌和衣原体有强效抑制作用,迅速用于临床,治疗上/下呼吸道感染。由于与已有的抗菌药较少交叉耐药,并且不良反应也较少,迅速得到广泛的应用,并持续相当长时间。红霉素的不良反应是刺激肠道胃泌素受体,引起肠蠕动不适和腹泻。

关键词：革兰阳性菌交叉耐药呼吸道感染礼来公司肠蠕动结构整合抗菌药不良反应

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全合成促进埃博霉素类药物的研制

药学学报 2023年

作者：郭宗儒中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所

新药发现与研究实例简析新药创制是复杂的智力活动，涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹，而构建化学结构是最重要的环节，因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质...

新药发现与研究实例简析新药创制是复杂的智力活动，涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹，而构建化学结构是最重要的环节，因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角，对有代表性的药物的成功构建，加以剖析和解读。天然活性物质实现全合成，不仅是化学结构的终极确证，而且也是研制新药的重要环节，一方面有利于资源的保护，更重要的是有助于进行广泛的结构优化，突破半合成或衍生物化的修饰局限性。有机合成的进步得以实现复杂结构的天然产物的全合成，也为结构变换、构效关系研究和结构简化提供了技术支撑。埃博霉素的全合成促进了这类结构的新药研发，伊沙匹隆由半合成转化为全合成，以及其他新的候选物的研制都充分体现了这一点。

关键词：

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双靶标作用的抗肿瘤大环药物帕瑞替尼的研制

药学学报 2023年

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

1引言 Janus激酶家族包含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2等胞内非受体型酪氨酸激酶亚型，功能是通过JAK-STAT通路转换细胞因子介导的信号，在调控细胞增殖和分化起重要作用。其中JAK2发生V617F突变(JAK2V617F)会引起多种血癌和髓性增殖性肿...

1引言 Janus激酶家族包含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2等胞内非受体型酪氨酸激酶亚型，功能是通过JAK-STAT通路转换细胞因子介导的信号，在调控细胞增殖和分化起重要作用。其中JAK2发生V617F突变(JAK2V617F)会引起多种血癌和髓性增殖性肿瘤，因而抑制JAK2V617F是治疗药物的靶标。此时选择性非常重要，因为若抑制JAK3，则发生抑制免疫功能的严重不良反应。

关键词：

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化学诱导临近效应和分子胶药物

药学学报 2024年第4期59卷 789-800页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契... 详细信息

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契合发生三元体的互补性结合,并激发目标蛋白的降解和调节信号转导。分子胶药物作用机制与传统小分子药物不同,犹如催化剂样作用促进两个蛋白的相互作用使病理性靶标蛋白降解而失活。本文从药物化学视角对处于临床研究的某些分子胶的研制过程、结构特征和作用特点作简要的讨论。

关键词：诱导临近分子胶三元复合物泛素-蛋白酶体系统

治疗脊髓性肌萎缩症的首创性口服药物瑞德普兰

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药学学报 2023年

作者：郭宗儒中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所

1 背景 1.1脊髓性肌萎缩症脊髓性肌萎缩症（SMA），是一类由于脊髓前角运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病，属常染色体隐性遗传病，临床不少见。本病临床表现差异较大，根据患者起病年龄和临床病程，将SMA由重到轻分为4型。共同...

1 背景 1.1脊髓性肌萎缩症脊髓性肌萎缩症（SMA），是一类由于脊髓前角运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病，属常染色体隐性遗传病，临床不少见。本病临床表现差异较大，根据患者起病年龄和临床病程，将SMA由重到轻分为4型。共同特点是脊髓前角细胞变性，临床表现为进行性、对称性和肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌肉萎缩。SMA是种常染色体隐性神经肌肉障碍，持续性地缺失脊髓运动神经元，导致肌无力和并发症。

关键词：

基于蛋白酶结构的抗HIV药物利托那韦的研制

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药学学报 2023年

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

新药发现与研究实例简析新药创制是复杂的智力活动，涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹，而构建化学结构是最重要的环节，因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角，对有代表性的药物的成功构建，加以剖析和解读。

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辩证法:从异在化阐释到存在论根基——卢卡奇《青年黑格尔》思想的起源与目标

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山东社会科学 2023年第1期 45-53页

作者：黄久儒黑龙江大学马克思主义学院

《历史与阶级意识》中的辩证法明显带有现象学方法的描述性、解释性的思想元素,现象学的方法或许可看成对辩证法的一种补充,能够深刻地揭示主体意识之内思维和存在的同一问题,但本身却不能承载辩证法的真实内容和根基。卢卡奇的中后期... 详细信息

《历史与阶级意识》中的辩证法明显带有现象学方法的描述性、解释性的思想元素,现象学的方法或许可看成对辩证法的一种补充,能够深刻地揭示主体意识之内思维和存在的同一问题,但本身却不能承载辩证法的真实内容和根基。卢卡奇的中后期思想开始转入对辩证法与经济学关系(《青年黑格尔》的主题)的探究,这是对其前期辩证法思想的拓展和完善还是其思想发生了根本性转变。如果存在根本性转变,那么应当如何准确地把握这种转变的起源和内涵。卢卡奇在《青年黑格尔》中所阐释的辩证法究竟是一种包含了生命概念的真实内容还是具有普遍性意义的科学方法论,它的真实根基是什么。上述交互联系的问题既涉及对卢卡奇历史总体性辩证法的理解,也牵涉当今对马克思辩证法的实质性理解。

关键词：辩证法存在论纯粹主体意识社会历史逻辑