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组蛋白乙酰化在异烟肼致大鼠肝损伤中的作用研究

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组蛋白乙酰化在异烟肼致大鼠肝损伤中的作用研究

作者：朱凌妍华北理工大学

学位级别：硕士

目的研究异烟肼(isoniazid,INH)致大鼠肝损伤过程中,组蛋白H3、H4乙酰化及组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)的变化特征,阐明异烟肼诱导的氧化应激反应中组蛋白乙酰化对肝损... 详细信息

目的研究异烟肼(isoniazid,INH)致大鼠肝损伤过程中,组蛋白H3、H4乙酰化及组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)的变化特征,阐明异烟肼诱导的氧化应激反应中组蛋白乙酰化对肝损伤的影响。方法SPF级成年SD大鼠96只,随机分配为INH组48只和平行对照组48只。INH组予以INH 55 mg·kg-1·d-1连续灌胃3、7、10、14、21和28 d后处死,平行对照组予以溶剂灌胃并在相同时间点处死,于心脏处采血后摘取肝脏。HE染色观察肝组织病理学改变;western blot检测肝组织中组蛋白H3、H4乙酰化水平;ELISA法检测肝组织HAT和HDAC及炎性因子的含量;RT-PCR法检测肝组织HAT和HDAC及炎性因子的mRNA表达水平;比色法检测肝组织SOD和MDA表达水平。结果1光镜下肝组织病理学观察到14 d后肝细胞逐渐呈大量死亡的现象,证明异烟肼致大鼠肝损伤造模成功。2 INH致大鼠肝损伤过程可诱发氧化应激,不同时间点SOD活力总体降低,而MDA含量则在14 d之后显著升高(F=3.309,P=0.009;F=55.261,P=0.000)。3在INH药物刺激下,与平行对照组相比较INH组大鼠肝组织中组蛋白H3K9、H3K14和H4K5、H4K8呈低乙酰化水平(P(27)0.05);经析因分析发现随着给药时间的延长,INH组与平行对照组大鼠肝组织组蛋白H3K9、H3K14和H4K5、H4K8乙酰化水平的差异具有统计学意义(F值分别为39.92、30.335、141.69、50.41,均P(27)0.001);不同的给药天数大鼠肝组织组蛋白H3K9、H3K14和H4K5、H4K8乙酰化水平差异具有统计学意义(F=3.734,P=0.004;F=2.394,P=0.044;F=2.41,P=0.043;F=2.45,P=0.04);给予INH与否和不同的给药天数这两个因素存在交互效应(F=2.364,P=0.047;F=2.63,P=0.029;F=2.32,P=0.05),但是组蛋白H3K9并不存在交互效应(F=0.405,P=0.844)。4进一步针对调控组蛋白H3、H4乙酰化程度相关CBP/P300和HDAC1、HDAC2、HDAC3的蛋白含量及m RNA的相对表达量分析发现,CBP/P300和HDAC1、HDAC2、HDAC3表达与组蛋白乙酰化程度相符,且m RNA变化与其蛋白表达也呈明显的对应关系(F值分别为87.34、36.785、120.772、337.302,均P(27)0.001);不同的给药天数CBP/P300和HDAC1、HDAC2、HDAC3及m RNA表达差异具有统计学意义(F=2.385,P=0.045;HDAC的F值分别为11.867、4.977、13.496,均P(27)0.001);CBP/P300和HDAC1、2、3在14 d的改变与组蛋白H3和H4乙酰化状态变化相对应;说明药物代谢的过程中CBP/P300和HDAC1、HDAC2、HDAC3表达状态的改变干扰了组蛋白H3和H4乙酰化水平,影响组蛋白乙酰化在异烟肼致大鼠肝损伤过程中的作用。5组蛋白乙酰化状态的改变可促进IL-1β和IL-17大量分泌加重肝细胞损伤(F值分别为292.125、311.828,均P(27)0.001);且随着给药天数的增加IL-1β和IL-17及m RNA表达呈逐渐上升趋势(F值分别为14.220、4.528,均P(27)0.001)。结论1组蛋白乙酰化参与到异烟肼致大鼠肝损伤的过程中。2在异烟肼诱导大鼠肝细胞氧化应激反应中,HAT和HDAC蛋白动态表达的失衡,影响组蛋白H3、H4的乙酰化状态,诱导炎性因子过量产生,加速肝细胞损伤。

关键词：组蛋白乙酰化组蛋白氧化应激异烟肼肝损伤

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异烟肼致大鼠肝损伤使组蛋白H4低乙酰化

中国药理学与毒理学杂志 2016年第11期30卷 1192-1197页

作者：朱凌妍李玉红任琦田慎谦王悦牛琛史哲冯福民华北理工大学公共卫生学院河北省煤矿卫生与安全重点实验室河北唐山063000

目的探讨组蛋白H4乙酰化表达水平与异烟肼致大鼠肝损伤的关系。方法成年SD大鼠ig给予异烟肼55 mg·kg^(-1),每天1次,连续3,7,10,14,21或28 d后处死。HE染色观察肝组织病理改变;比色法检测肝组织超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含... 详细信息

目的探讨组蛋白H4乙酰化表达水平与异烟肼致大鼠肝损伤的关系。方法成年SD大鼠ig给予异烟肼55 mg·kg^(-1),每天1次,连续3,7,10,14,21或28 d后处死。HE染色观察肝组织病理改变;比色法检测肝组织超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量;Western蛋白印迹法检测肝组织组蛋白H4K5和H4K8乙酰化水平;ELISA法检测肝组织组蛋白乙酰化酶(HAT)和去乙酰化酶(HDAC)活性。结果与正常对照组相比,连续给异烟肼后肝组织中总SOD活性呈下降趋势,在28 d时最低(P<0.05);MDA含量于14 d后处于高水平状态(P<0.05);肝组织组蛋白H4K5和H4K8呈低乙酰化水平(P<0.05),至14 d时达到最低值(P<0.05)后略有升高。异烟肼处理3 d,即可见HAT活性显著降低(P<0.05),HDAC活性显著升高(P<0.05),至21 d时HAT和HDAC活性基本恢复至正常对照组水平。结论异烟肼引起大鼠肝组织中组蛋白H4K5和H4K8呈低乙酰化状态,提示组蛋白H4低乙酰化可能参与异烟肼致大鼠肝损伤。

关键词：异烟肼药物性肝损伤组蛋白H4 组蛋白乙酰化

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m6A甲基化修饰在食管癌中的研究进展

中国全科医学 2021年第32期24卷 4150-4154页

作者：朱凌妍沈艺邵毅刘芬首都医科大学公共卫生学院北京市临床流行病学重点实验室北京市100069

6-甲基腺嘌呤(m6A)作为真核细胞中最丰富的表观转录组学修饰,其在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的作用。目前国内外对于m6A甲基化修饰如何参与到食管癌发生、发展的研究主要集中于细胞恶性增殖、迁移和侵袭等生物功能方面。关于m6A甲... 详细信息

6-甲基腺嘌呤(m6A)作为真核细胞中最丰富的表观转录组学修饰,其在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的作用。目前国内外对于m6A甲基化修饰如何参与到食管癌发生、发展的研究主要集中于细胞恶性增殖、迁移和侵袭等生物功能方面。关于m6A甲基化修饰调节因子在食管癌中差异表达情况的研究认为,m6A甲基化修饰调节因子有望成为食管癌潜在的预后分子标志物。本文围绕着m6A甲基化修饰的生物功能,以及m6A甲基化修饰在食管癌中的预后价值、术后治疗等方面研究进展进行综述,旨在为食管癌的预后和靶向治疗提供新思路。

关键词：食管肿瘤 6-甲基腺嘌呤 RNA甲基化酶类综述

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结构刚塑性动力解的弹性补偿

爆炸与冲击 2024年第1期44卷 1-10页

作者：余同希胡庆洁朱凌香港科技大学机械与航空航天工程系中国香港九龙武汉理工大学船海与能源动力工程学院湖北武汉430063

近年来,我国学者以膜力因子法和饱和分析方法相结合为理论工具,对梁、板等结构件在脉冲载荷作用下的塑性大变形行为作了全面深入的研究,为脉冲加载下结构的最终挠度提供了优于历史上各种刚塑性近似解的最佳刚塑性预测公式。然而,由于实... 详细信息

近年来,我国学者以膜力因子法和饱和分析方法相结合为理论工具,对梁、板等结构件在脉冲载荷作用下的塑性大变形行为作了全面深入的研究,为脉冲加载下结构的最终挠度提供了优于历史上各种刚塑性近似解的最佳刚塑性预测公式。然而,由于实际工程应用中金属结构弹塑性动力响应的复杂性和数值模拟的局限性,与考虑材料弹性效应的结果相比,刚塑性解对脉冲加载下结构所预测的最终挠度的误差有多大,是一个亟待解决的关键问题。对这个问题的首阶段研究成果厘清了材料弹性对脉冲加载下结构塑性动态大变形的影响,定量评估了由最佳刚塑性理论解与弹塑性数值模拟得到的最终挠度预测结果之间的差异。在此基础上,提出了补偿弹性效应的策略和方法,即:在已有的最佳刚塑性解预测的挠度基础上添加一个补偿项,将补偿项表达为脉冲载荷强度的效应与结构自身刚度的效应分离的变量函数,并尽量减少待定系数/指数的数量,以求表达式的简洁;根据这些原则在金属结构的主要工程应用领域内选定结构刚度和外载参数的变化范围,对固支梁和固支方板的案例实施拟合与补偿,最后得到了对梁和板增添补偿项后的简单而实用的最终挠度预测公式,其相对误差在3%的范围之内,很适合工程设计应用。文末列表给出了符号与公式的一览,并对梁和方板的结果作了综合和比较。

关键词：结构塑性动力响应脉冲载荷固支梁和固支方板弹性效应补偿最终挠度的最佳预测

结直肠癌患者营养相关症状与GLIM和生活质量的相关性研究

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肿瘤代谢与营养电子杂志 2022年第1期9卷 39-48页

作者：阮晓莉 Rena Nakyeyune 沈艺朱凌妍石汉平刘芬首都医科大学公共卫生学院北京市临床流行病学重点实验室北京100069 首都医科大学附属北京世纪坛医院胃肠外科/临床营养科北京100038 国家市场监管重点实验室(肿瘤特医食品) 北京100038

目的分析结直肠癌患者营养相关症状对营养状态的影响及其与全球营养不良领导倡议(GLIM)和生活质量的相关性。方法本研究共纳入2013年6月至2018年12月多中心连续招募的结直肠癌患者2063例,进行营养不良诊断和生活质量评估,通过Logistic... 详细信息

目的分析结直肠癌患者营养相关症状对营养状态的影响及其与全球营养不良领导倡议(GLIM)和生活质量的相关性。方法本研究共纳入2013年6月至2018年12月多中心连续招募的结直肠癌患者2063例,进行营养不良诊断和生活质量评估,通过Logistic回归分析描述营养相关症状对营养状态的影响,并通过Spearman相关性分析营养相关症状与GLIM和生活质量的相关性。结果共有875例(42.4%)患者至少有1种营养相关症状,发生率最高的是食欲不振(14.5%),948例(45.5%)患者为营养不良。QLQ‑C30总分中位数为66.7分。Spearman相关性分析显示,除口腔溃疡外,食欲不振(r=0.246,P<0.001)、恶心(r=0.137,P<0.001)、呕吐(r=0.154,P<0.001)、便秘(r=0.124,P<0.001)、口干(r=0.138,P<0.001)、饱腹感(r=0.150,P<0.001)、疼痛(r=0.175,P<0.001)、营养相关症状评分(r=0.337,P<0.001)与全球营养不良领导倡议(GLIM)标准诊断的营养不良均存在相关性;腹泻(r=0.072,P=0.001)、味觉改变(r=0.088,P<0.001)、嗅觉改变(r=0.070,P=0.001)、吞咽困难(r=0.049,P=0.025)与GLIM标准诊断的营养不良的相关性尽管有统计学意义,但相关性较低,QLQ‑C30总分与所有营养相关症状(除腹泻外)均相关(食欲不振:r=0.309,P<0.001;恶心:r=0.209,P<0.001;呕吐:r=0.189,P<0.001;便秘:r=0.138,P<0.001;口腔溃疡:r=0.077,P<0.001;口干:r=0.157,P<0.001;味觉改变:r=0.157,P<0.001;嗅觉改变:r=0.119,P=0.001;吞咽困难:r=0.104,P=0.025;饱腹感:r=0.115,P<0.001;疼痛:r=0.154,P<0.001)。对年龄、患者类型、分期、营养治疗进行调整以后,食欲不振、呕吐、便秘、腹泻、口干、饱腹感和疼痛是GLIM标准诊断的营养不良的独立危险因素(食欲不振:HR=3.152,95%CI=2.335~4.255,P<0.001;呕吐:HR=2.877,95%CI=1.648~5.023,P<0.001;便秘:HR=1.796,95%CI=1.283~2.516,P=0.001;腹泻:HR=1.549,95%CI=1.096~2.190,P=0.013;口干:HR=2.252,95%CI=1.454~3.488,P<0.001;饱腹感:HR=3.317,95%CI=2.102~5.235,P<0.001;疼痛:HR=2.346,95%CI=1.628~3.379,P<0.001)。结论结直肠癌患者营养相关症状发生率较高,并与营养状态与生活质量相关,尽早评估其发生状况有利于采取相应治疗改善患者的营养状态和生活质量。

关键词：营养不良生活质量全球营养不良领导倡议

ADLI大鼠肝组织DNA羟甲基化变化及其机制

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山东医药 2017年第40期57卷 32-34页

作者：任琦孙淑丰李玉红朱凌妍牛琛冯福民华北理工大学公共卫生学院河北唐山063210

目的探讨抗结核药物性肝损伤(ADLI)形成过程中DNA羟甲基化变化及其机制。方法选择SD大鼠96只,随机分为异烟肼组、对照组各48只。异烟肼组给予异烟肼55 mg/(kg·d)灌胃,对照组给予等体积蒸馏水灌胃。两组分别于灌胃3、7、10、14、21、28... 详细信息

目的探讨抗结核药物性肝损伤(ADLI)形成过程中DNA羟甲基化变化及其机制。方法选择SD大鼠96只,随机分为异烟肼组、对照组各48只。异烟肼组给予异烟肼55 mg/(kg·d)灌胃,对照组给予等体积蒸馏水灌胃。两组分别于灌胃3、7、10、14、21、28天各随机取8只,麻醉后心脏取血,检测血浆ALT、AST;处死后留取肝组织,HE染色,观察肝组织病理变化;采用RT-PCR法检测肝组织谷胱甘肽S-转移酶P1(GSTP1)基因C、甲基胞嘧啶(5m C)、氧化成羟甲基胞嘧啶(5hm C)含量;采用ELISA法检测肝组织10-11易位蛋白1(TET1)蛋白表达,RT-PCR法检测TET1 mRNA表达。结果随着给药时间延长,异烟肼组肝损伤程度逐渐加重;其GSTP1基因C含量随着肝损伤程度加重呈下降趋势,而5m C含量先上升,至灌胃14天略有回落,随后继续上升;5hm C含量呈现下降趋势,至灌胃21天降至最低,灌胃28天时略有回升;而TET1蛋白水平及其mRNA表达与5hm C含量变化基本一致。结论 DNA羟甲基化可能参与了ADLI的发生。

关键词：药物性肝损伤异烟肼 DNA甲基化 DNA羟甲基化谷胱甘肽S-转移酶P1 10-11易位蛋白

组蛋白去乙酰化酶2在异烟肼致大鼠肝损伤中的作用

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毒理学杂志 2016年第3期30卷 192-195页

作者：朱凌妍李玉红任琦王悦田慎谦牛琛史哲冯福民华北理工大学公共卫生学院河北唐山063000

目的探讨氧化应激作用下组蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylase2,HDAC2)参与到异烟肼致大鼠肝损伤的可能机制。方法 SD大鼠56只,雌雄各半,随机分为实验组48只和对照组8只,实验组予以异烟肼55 mg/kg·bw连续灌胃3、7、10、14、21和28 d... 详细信息

目的探讨氧化应激作用下组蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylase2,HDAC2)参与到异烟肼致大鼠肝损伤的可能机制。方法 SD大鼠56只,雌雄各半,随机分为实验组48只和对照组8只,实验组予以异烟肼55 mg/kg·bw连续灌胃3、7、10、14、21和28 d,对照组给予等容积蒸馏水灌胃。心脏取血检测ALT、AST变化,肝脏组织检测HDAC2、SOD、MDA、IL-8和TNF-α表达水平。结果连续给药后大鼠血清ALT、AST明显高于对照(F=27.02,F=8.37,均P<0.01);肝组织中总SOD活力呈下降趋势(F=11.15,P<0.01),在28d最低;MDA含量在14d后处于高水平状态(F=7.42,P<0.01);HDAC2蛋白表达量呈上升趋势,且差异具有统计学意义(F=58.34,P<0.01);IL-8、TNF-α总体上调,趋势基本一致(F=40.23,F=41.562,均P<0.01)。相关性分析结果表明:HDAC2与IL-8、TNF-α、MDA呈正相关(r=0.74;r=0.75;r=0.700,均P<0.01),与SOD呈负相关(r=-0.53,P<0.01)。结论异烟肼引发的氧化还原反应导致HDAC2上调,提示HDAC2可能参与异烟肼致大鼠肝损伤过程中,但作用程度还需进一步证明。

关键词：组蛋白去乙酰化酶2 异烟肼肝损伤

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时尚期刊多元化发展及对传统图书出版的启发

编辑学刊 2024年第4期 37-42页

作者：朱凌云上海译文出版社

文章在对“时尚期刊”的概念、特点及其发展历程做梳理的基础上，重点探讨了时尚期刊在新媒体时代的市场地位和影响力，即纸质期刊的权威性无可置疑、时尚期刊的品牌本身具有正向溢出效应、时尚期刊的读者群体日益变化。随后，文章分析... 详细信息

文章在对“时尚期刊”的概念、特点及其发展历程做梳理的基础上，重点探讨了时尚期刊在新媒体时代的市场地位和影响力，即纸质期刊的权威性无可置疑、时尚期刊的品牌本身具有正向溢出效应、时尚期刊的读者群体日益变化。随后，文章分析了上海译文出版社旗下时尚期刊矩阵的多元化发展路径，即守住纸质期刊的品牌根基、构建全媒体传播生态圈、重视私域用户群的打造和维护、尝试产品流量变现的各种方式。最后，文章阐述了时尚期刊多元化发展经验对传统大众图书出版的启发。

关键词：时尚期刊品牌基于用户群流量变现大众图书出版

miRNA-122在异烟肼肝损伤大鼠中的调控机制

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中国医院药学杂志 2016年第2期36卷 97-102页

作者：李玉红朱凌妍田慎谦王悦牛琛任琦郑国颖韩铁生冯福民华北理工大学公共卫生学院河北省煤矿卫生与安全重点实验室河北唐山063000

目的:探讨miRNA-122在异烟肼致大鼠肝损伤中的调控机制。方法:采用异烟肼55 mg·kg-1·d-1连续灌胃3,7,10,14,21,28 d建立肝损伤大鼠模型,对照组给予等容积纯化水灌胃。全自动生化分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸转移酶(... 详细信息

目的:探讨miRNA-122在异烟肼致大鼠肝损伤中的调控机制。方法:采用异烟肼55 mg·kg-1·d-1连续灌胃3,7,10,14,21,28 d建立肝损伤大鼠模型,对照组给予等容积纯化水灌胃。全自动生化分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸转移酶(AST)活性;比色法检测肝组织中MDA含量和SOD酶活力,实时荧光定量PCR(RT-PCR)方法检测肝组织中miRNA-122、pri-miRNA-122、HNF4α、C/EBPα、Cycling G1、CAT-1表达水平;酶联免疫吸附法(ELISA)检测Cycling G1、CAT-1蛋白表达水平。结果:与对照组比较,肝组织病理变化在7 d表现为肝损伤;血浆ALT、AST的水平呈升高趋势(均P<0.01),且均在10 d发生明显上升(P<0.05);各用药组肝组织MDA含量逐渐升高,SOD活力却逐渐下降,miRNA-122表达水平整体呈下降趋势(P<0.01),其上游pri-miRNA-122及转录因子HNF4α、C/EBPαmRNA表达水平整体呈下降趋势(均P<0.01),其下游靶基因CyclingG1、CAT-1的mRNA及蛋白表达水平均呈上升趋势(均P<0.01)。结论:转录因子HNF-4α、C/EBPα调控miRNA-122低表达,miRNA-122低表达进一步调控其下游靶基因Cycling G1、CAT-1参与异烟肼致肝损伤的过程。

关键词：异烟肼大鼠肝损伤 miRNA-122