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SWI/SNF复合体突变在肺癌免疫治疗中的作用研究

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SWI/SNF复合体突变在肺癌免疫治疗中的作用研究

作者：朱光胜天津医科大学

学位级别：硕士

【研究背景和目的】在世界范围内,肺癌是所有恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的,80%-85%的组织学类型被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)。根据癌症统计,2018年全球癌症死亡人数为960万,其中肺癌的发病率和死亡率最高1。近年来,随着免疫治疗的... 详细信息

【研究背景和目的】在世界范围内,肺癌是所有恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的,80%-85%的组织学类型被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)。根据癌症统计,2018年全球癌症死亡人数为960万,其中肺癌的发病率和死亡率最高1。近年来,随着免疫治疗的迅速发展,免疫检查点抑制剂(ICIs)尤其是PD-1和PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌的治疗方面取得了突破性进展。大量临床试验表明,ICI治疗对晚期NSCLC的一线和二线治疗,以及局部晚期NSCLC的巩固治疗和早期NSCLC的新辅助治疗均有效。然而,尽管免疫治疗对非小细胞肺癌有很好的疗效,但抗PD-1或PD-L1治疗的总有效率仅为20%-30%。因此,寻找新的预测因子来确定最适合的抗PD-1/PD-L1治疗方案是至关重要的。研究ARID1A、ARID1B或ARID2突变能否作为非小细胞肺癌患者免疫治疗的潜在生物标志物,并对其机制进行初步探索,建立非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效预测模型。【方法】首先收集使用5个纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)数据库和癌症基因组图谱数据集,探讨非小细胞肺癌患者SWI/SNF复合物基因的突变频谱。通过Kaplan–Meier生存曲线确定这些突变对免疫检查点抑制剂治疗后患者结局的影响。比较了野生型和SWI/SNF复合体基因突变组的PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)、新抗原负荷、肿瘤浸润淋巴细胞和免疫相关基因表达。通过RNA干扰敲低ARID1B基因以此检测ARID1B基因与PD-L1表达的联系。建立综合预测分类模型,评价ICI治疗SWI/SNF突变患者的疗效及临床因素。【结果】大约25%的NSCLC患者至少有一个SWI/SNF复合基因突变;其中9%的患者有SMARCA4突变,8%的患者有ARID1A突变,5%的患者有ARID2突变,4%的患者有ARID1B突变。抗PD-1/PD-L1治疗后,SWI/SNF复合体的ARID1A、ARID1B和ARID2突变与NSCLC患者更好的预后相关。这些突变还与高TMB、高新抗原负荷、免疫微环境改变、髓系树突状细胞减少、T细胞CD4+记忆静息和单核细胞浸润以及M1巨噬细胞和T细胞滤泡辅助浸润增加有关。同时体外实验结果显示敲低的ARID1B基因与PD-L1的高表达存在联系。单因素分析显示吸烟史、治疗类型、PD-L1评分、TMB、SWI/SNF突变和表皮生长因子受体突变对PFS的预测有统计学意义。结合SWI/SNF突变情况和临床因素建立的综合预测模型显示,临床预后预测模型的12个月受试者操作特征(ROC)曲线下面积为0.854,外部数据验证的12个月ROC曲线下面积为0.901。【结论】具有SWI/SNF复合体ARID1A、ARID1B或ARID2突变的NSCLC患者更有可能受益于ICI治疗。因此,结合SWI/SNF突变状况和临床因素建立综合预测模型,有助于评价ICI治疗的疗效,指导NSCLC患者的个体化免疫治疗。

关键词：非小细胞肺癌免疫治疗 SWI/SNF复合物 PD-1/PD-L1抑制剂 BAF复合物

聚离子液体的合成及其在CO2环加成反应中的应用

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聚离子液体的合成及其在CO2环加成反应中的应用

作者：朱光胜湘潭大学

学位级别：硕士

CO的大量排放导致温室效应加剧,严重危害到人类的生存环境。实际上CO是无毒、低廉、可再生的C1资源,CO与环氧化物反应生成具有高经济价值的环状碳酸酯,是一种高效绿色固定CO的有效途径。由于CO自身的结构稳定,不易反应,因此需要高效的... 详细信息

CO的大量排放导致温室效应加剧,严重危害到人类的生存环境。实际上CO是无毒、低廉、可再生的C1资源,CO与环氧化物反应生成具有高经济价值的环状碳酸酯,是一种高效绿色固定CO的有效途径。由于CO自身的结构稳定,不易反应,因此需要高效的催化剂催化CO转化。前人开发的催化剂大部分催化活性不高或者产物分离困难。聚离子液体具有可设计、高稳定性和丰富的电荷密度等特点,常用于催化二氧化碳与环氧化物转化成环状碳酸酯。本文合成了四种离子液体[PVIM-6]Br,[DHP-VIM]Cl,[TVIM-3]Br,[VBA]Cl,通过自由基聚合合成六种聚离子液体,将它们分别应用于催化二氧化碳环加成反应。合成的非均相催化剂具有良好的选择性、较高的转化率和循环性好等特点,本论文从以下几个方面进行阐述:（1）本章以六氯三聚磷腈为原料,经过四步反应合成了单体[PVIM-6]Br。单体[PVIM-6]Br进行自由基均聚和双羟基离子液体[DHP-VIM]Cl进行共聚,通过调节[PVIM-6]Br和[DHP-VIM]Cl的比例,最终合成了两种三聚磷腈基聚咪唑离子液体P[PVIM-6]Br和P[PVIM-6-OH]Br。P[PVIM-6]Br和P[PVIM-6-OH]Br的比表面积(S)分别为14 mg和8 mg,CO的吸附值分别为0.37和0.13 mmol g（273 K,1 bar）。随后将P[PVIM-6]Br和P[PVIM-6-OH]Br分别用于催化CO与环氧化物的环加成反应。实验结果表明,当n（[PVIM-6]Br）:n（[DHP-VIM]Cl）=1:1（摩尔比）时,P[PVIM-6-OH]Br催化效果最好。在70 ~oC、1 bar和5 wt%催化剂（基于环氧化合物的质量）的条件下反应48 h,其环氧氯丙烷的转化率和选择性高达99%。（2）按照上章的思路,我们设计并合成了一系列三嗪基聚咪唑离子液体。以单体[TVIM-3]Br为基础,分别引入活化官能团（羟基）和季铵盐用来提高催化活性。单体[TVIM-3]Br进行自由基均聚和活化官能团（羟基）与季铵盐分别进行自由基共聚,通过调节[TVIM-3]Br、[VBA]Cl和2-羟基乙基甲基丙烯酸酯（HEMA）的比例,最终合成了四种三嗪基聚咪唑离子液体P[TVIM-3]Br,P[TVIM-VBA]Br,P[TVIM-OH]Br,P[TVIM-VBA-OH]Br。四种催化剂的形貌均是由块状的碎片堆积而成。XRD分析结果显示四种催化剂均是无定型结构。热重分析（TGA）测试表明四种催化剂均具有良好的热稳定性。将四种催化剂分别用于催化CO与环氧化物进行环加成反应。实验结果表明,当n（[TVIM-3]Br）:n（[VBA]Cl）:n（HEMA）=1:2:1（摩尔比）时,P[TVIM-VBA-OH]Br催化效果最好。在70 ~oC、1 bar和5 wt%催化剂（基于环氧化合物的质量）的条件下反应24 h,其环氧氯丙烷的转化率和选择性高达99%。催化剂进行循环催化实验6次后,傅立叶红外光谱（FTIR）表明实验前后活性官能团没有变化。

关键词：聚离子液体非均相催化环加成反应 CO2转化

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泰安市农田水利建设现状及发展对策研究

泰安市农田水利建设现状及发展对策研究

作者：朱光胜山东农业大学

学位级别：硕士

农业是经济社会发展的基础,而农田水利建设是农业发展的命脉。加强农田水利建设是目前进一步提高农业综合生产能力,促进农业增产、农民增收,建设社会主义新农村,维护农村社会和谐稳定的重要举措。我国的国情是人多、地少、水资源缺乏。... 详细信息

农业是经济社会发展的基础,而农田水利建设是农业发展的命脉。加强农田水利建设是目前进一步提高农业综合生产能力,促进农业增产、农民增收,建设社会主义新农村,维护农村社会和谐稳定的重要举措。我国的国情是人多、地少、水资源缺乏。水资源时空分布很不均匀,水资源与土地资源的分布不相协调。特别是农业用水是我国的用水大户,由于近年来全国旱情进一步加重,农业生产造成重大损失。因此,加强农田水利建设,改善农业发展基础条件,这一任务尤为重要。泰安市属于水资源短缺城市,改革开放以来,特别是随着市场化深入发展,泰安市农田水利建设取得了一定的成绩,但仍然不能满足农业生产发展需要。泰安市农田水利建设还存在一些突出问题,并且这些问题已成为制约当前农田水利建设甚至是农业生产发展的瓶颈。本文立足泰安市农田水利建设发展现状调查分析,系统研究并提出了了农田水利建设当中存在的问题,探讨提出了发展对策和措施,为进一步提升泰安市农田水利建设水平,保障现代农业的可持续发展提供了科学的理论与实践依据。本研究通过阐述国内外农田水利建设的相关理论,采取查阅资料、现场调研以及采取问卷调查等方式,对泰安市当前农田水利建设的基本现状进行了深入细致的调查;结合水资源利用效率、农业生产特别是粮食生产等实际情况,对农田水利建设情况进行深入分析;找出泰安市农田水利建设存在的八个方面问题—水资源短缺、水源利用效率低、制度管理待加强、群众意识不到位、资金投入不足、水资源优化配置落后、工程责任不明、产权不清;采用层次分析法,对各问题进行权重分析,得出各问题的轻重程度;根据问题的轻重度,有针对性地从提高农田水利建设重视程度、加大农田水利建设投资力度、提升农田水利科学建设水平、加强农田水利发展制度建设等方面对泰安市甚至同类地区的农田水利建设提出发展对策和可行性建议,指导和推进农田水利建设发展,提高水资源利用效率,进一步推动泰安市现代农业的可持续发展。

关键词：泰安市农田水利建设现状发展对策

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试析美国智库对美南海政策的影响

太平洋学报 2017年第4期25卷 32-44页

作者：刘建华朱光胜中南财经政法大学湖北武汉430064

自美国重返亚太以来,许多美国智库学者对南海问题进行了研究,并试图通过多种方式影响美国政府的南海政策。学者们分析了中美南海博弈现状及中国的南海战略等问题,认为中国采取了"拖延""定制的强制""剥卷心菜"等战略来强化对南海的控制,... 详细信息

自美国重返亚太以来,许多美国智库学者对南海问题进行了研究,并试图通过多种方式影响美国政府的南海政策。学者们分析了中美南海博弈现状及中国的南海战略等问题,认为中国采取了"拖延""定制的强制""剥卷心菜"等战略来强化对南海的控制,并提出了"成本强加""法律战""羞辱战"等政策建议加以应对。这些建议大致可分为"加大压制""扶压并举"和"共同努力,缓解冲突"三种类型。奥巴马政府大体上采纳了"扶压并举"的政策建议,新上台的特朗普政府将采纳智库的何种政策建议目前还不确定。中国需关注美智库在南海问题上的研究动态及其对美国政府的影响,谋划南海局势可能再度紧张的应对之策。

关键词：美国智库扶压并举成本强加奥巴马政府南海政策

权力与制度的张力:美国国际制度策略的选择逻辑

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世界经济与政治论坛 2021年第2期 55-83页

作者：朱光胜刘胜湘中南财经政法大学法学院湖北省武汉市430073 上海外国语大学中东研究所

美国的国际制度策略一直处于动态变化之中,目前已经历了主导构建、偶尔退出和选择性频繁退出三个主要阶段。为了解释美国国际制度策略的变化逻辑,本文以现实制度主义理论为基础,从权力与制度的互动模式出发,运用成本收益分析方法,将影... 详细信息

美国的国际制度策略一直处于动态变化之中,目前已经历了主导构建、偶尔退出和选择性频繁退出三个主要阶段。为了解释美国国际制度策略的变化逻辑,本文以现实制度主义理论为基础,从权力与制度的互动模式出发,运用成本收益分析方法,将影响美国国际制度策略的国内因素和国际因素分别纳入制度的成本收益和对制度的影响力这两个变量之中,构建了一个多维度多变量的分析框架。制度在与权力的互动过程中,既可以促进制度主导国的权力增长,也可能损耗主导国的权力资源。因此,美国在制度促进其权力增长时采取主导构建策略,损耗其权力时采取威胁退出或退出策略,即通过对制度成本收益的衡量来决定是否退出制度。而美国对制度影响力的判断决定了其退出的形式,对制度的影响力高采取威胁退出策略,对制度的影响力低采取退出策略。领导人利益偏好的差异会导致国家对具体制度的态度发生转变,但其深层次逻辑都在于提升制度收益和累积权力资源。该分析框架可以很好地解释美国的国际制度策略长期以来的转变过程。

关键词：国际制度策略成本收益分析权力制度互动制度霸权利益偏好