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预测遗传毒性与非遗传毒性致癌物分类器的建立及验证

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中国药学杂志 2016年第20期51卷 1753-1764页

作者：吕建军李耀庭周舒雅范昌发曾雪贞李保文汪巨峰黄芝瑛李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中山大学药学院广州510006 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100079 中国食品药品检定研究院北京100050

目的以毒理基因组学方法建立预测遗传毒性致癌物与非遗传毒性致癌物的分类器,探索暴露时间对其预测能力的影响并验证其性能。方法原代小鼠肝细胞模型经2个遗传毒性致癌物黄曲霉素B1和苯并芘,2个非遗传毒性致癌物硫代乙酰胺和匹立尼酸处... 详细信息

目的以毒理基因组学方法建立预测遗传毒性致癌物与非遗传毒性致癌物的分类器,探索暴露时间对其预测能力的影响并验证其性能。方法原代小鼠肝细胞模型经2个遗传毒性致癌物黄曲霉素B1和苯并芘,2个非遗传毒性致癌物硫代乙酰胺和匹立尼酸处理24和48 h后,对差异表达基因运用基因芯片预测分析筛选出分类器。通过基因集富集分析研究分类器中基因的功能,并运用STRING数据库预测分类器中基因编码蛋白之间的相互关系。进一步运用2个额外的致癌物验证分类器的预测性能。最后还通过Quanti Gene Multiplex实验验证了基因芯片数据。结果经基因芯片预测分析筛选的48 h分类器优于24 h分类器,分类器中的基因涉及p53通路、肿瘤坏死因子-α信号通路、脂肪酸代谢相关基因集、过氧化物酶体增殖物激活受体通路等。分类器中的基因形成致癌蛋白-蛋白相互作用关系网络图和代谢相关蛋白-蛋白相互作用网络图。经验证48h分类器对2个额外的致癌物预测可能率接近100%,Quanti Gene Multiplex实验结果与芯片数据有较高的一致性。结论成功建立了预测分类器并验证其性能。该分类器可用于分辨潜在的遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物,并对未知化合物可能的作用机制进行预测,有望成为药物非临床安全性评价致癌性试验体外替代方法之一。

关键词：毒理基因组学分类器暴露时间基因芯片预测分析致癌性试验药物非临床安全性评价

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利用甘蔗糖蜜生产富硒酵母及其咀嚼片的制备

利用甘蔗糖蜜生产富硒酵母及其咀嚼片的制备

作者：曾雪莹广西大学

学位级别：硕士

建立原代小鼠肝细胞体外模型用于致癌物作用机制研究

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药物分析杂志 2016年第10期36卷 1785-1797页

作者：吕建军李耀庭周舒雅范昌发曾雪贞李保文汪巨峰黄芝瑛李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中山大学药学院药物安全性评价中心广州510006 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100079 中国食品药品检定研究院北京100050

目的：建立药物非临床安全性评价致癌性试验原代小鼠肝细胞体外替代模型,以毒理基因组学方法对遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物的潜在作用机制进行研究。方法：改良两步胶原酶灌流法分离C57BL/6小鼠肝细胞构建原代小鼠肝细胞三明治培... 详细信息

目的：建立药物非临床安全性评价致癌性试验原代小鼠肝细胞体外替代模型,以毒理基因组学方法对遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物的潜在作用机制进行研究。方法：改良两步胶原酶灌流法分离C57BL/6小鼠肝细胞构建原代小鼠肝细胞三明治培养模型。原代小鼠肝细胞分别给予2个遗传毒性致癌物黄曲霉素B1（aflatoxin B1,AFB1）、苯并芘[benzo（a）pyrene,BAP]和2个非遗传毒性致癌物硫代乙酰胺（thioacetamide,TAA）、匹立尼酸（WY-14643,WY）共培养24h及48h后,使用Affymetrix公司小鼠转录组分析基因芯片1.0（GeneChip’Mouse Transcriptome Assay 1.0）进行时间依赖差异表达基因分析。对差异表达基因使用基因功能（GO）富集分析,KEGG通路功能分析,主成分分析（PCA）和分层聚类分析（HCA）等进一步研究了致癌物可能的作用机制。结果：遗传毒性致癌物的差异表达基因的数量比非遗传毒性致癌物多。AFB1和BAP虽然影响化学性致癌通路和上调p53信号通路,但其致癌途径有一定差异。TAA影响氧化还原酶活性,可能造成氧化损伤。WY显著上调过氧化物酶体增殖物激活受体和脂肪合成与代谢通路,可能造成细胞内脂质代谢紊乱。通过延长致癌物暴露时间能得出更多信息用于进一步分析。结论：成功建立了原代小鼠肝细胞三明治体外模型,可用于研究遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物的作用机制,有望作为药物非临床安全性评价致癌性试验体外替代候选模型之一。

关键词：毒理基因组学小鼠原代肝细胞体外模型致癌性试验三明治模型遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物药物非临床安全性评价

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4-5岁幼儿自主游戏中科学核心经验建构研究

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4-5岁幼儿自主游戏中科学核心经验建构研究

作者：曾雪薇贵州师范大学

学位级别：硕士

科学核心经验为幼儿学习科学知识、进行科学活动做思维准备。随着幼儿园课程不断深化改革,幼儿园逐渐重视自主游戏对于幼儿科学核心经验建构的价值,如何在自主游戏中促进幼儿建构科学核心经验成为值得思考的问题。在实际自主游戏过程中... 详细信息

科学核心经验为幼儿学习科学知识、进行科学活动做思维准备。随着幼儿园课程不断深化改革,幼儿园逐渐重视自主游戏对于幼儿科学核心经验建构的价值,如何在自主游戏中促进幼儿建构科学核心经验成为值得思考的问题。在实际自主游戏过程中,可能由于教师的经验积累和理论指导的缺乏未能促进幼儿在自主游戏中科学核心经验的进一步发展。因此对幼儿自主游戏中的科学核心经验建构的探讨成为必要。本研究基于4-5岁幼儿科学核心经验的内容体系,以S园26名幼儿和3名教师为主要调查对象,采用观察法、访谈法和马赛克方法对4-5岁幼儿自主游戏中科学核心经验建构的动态过程展开实证调查。通过分析幼儿自主游戏的动态过程,发现4-5岁幼儿自主游戏中科学核心经验建构呈三阶段循环式发展,总体发展水平较高但内容具有不平衡性。本研究将幼儿对“力与运动”和“光与影”的认识结论与前人研究进行对比,发现在前人研究中幼儿的认知处于较低水平,而本研究中幼儿的认知水平相对更高。再将4-5岁幼儿科学认知核心经验与小学科学知识核心概念进行文本的异同比较,从差异方面来看学前阶段结构较泛化、以启蒙教育为主及内容较基础,小学阶段分类更精细、以目标教学为主及内容更深入。从共同之处来看两者涉及的学习主体大多相同且两个阶段的学习具有连续性和进阶性。而幼儿在自主游戏中未探索到的科学认知核心经验涉及小学阶段的学习内容,幼儿园作为我国学制的基础阶段,教师应该注重该部分的缺失,为幼儿适应小学活动及获得更全面的科学核心经验打下良好基础。本研究发现影响幼儿自主游戏中科学核心经验建构的因素主要是游戏环境、同伴互动和教师指导。最终从开展集体教学活动、创设适宜的游戏环境和充分利用家庭社区资源三个方面提出相应的策略,为教师支持幼儿自主游戏中科学核心经验建构的提供可实施路径。

关键词：自主游戏科学核心经验科学认知教师支持

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成都XW奥特莱斯公司营销策略优化研究

成都XW奥特莱斯公司营销策略优化研究

作者：曾雪彪重庆交通大学

学位级别：硕士

随着我国经济的不断发展,零售业也随之经历着不断的更新迭代,与传统的百货商场零售模式不同,一种新型的主打“名品+折扣”的奥特莱斯商业模式近些年在我国悄然而生,特别是随着国外商业零售巨头及国内地产开发商的不断加入,这一商业模式... 详细信息

随着我国经济的不断发展,零售业也随之经历着不断的更新迭代,与传统的百货商场零售模式不同,一种新型的主打“名品+折扣”的奥特莱斯商业模式近些年在我国悄然而生,特别是随着国外商业零售巨头及国内地产开发商的不断加入,这一商业模式迎来了爆发式的发展[1]。奥特莱斯诞生于美国,迄今已经超过100年历史,国内奥特莱斯市场相对于国外起步较晚,2002年国内第一家北京燕莎奥特莱斯开业,2006年以后国内奥特莱斯在国内迎来了高速发展,迄今为止,全国有超过200家奥特莱斯为主题的购物商场。本研究以成都XW奥特莱斯公司为研究对象,结合零售行业及奥特莱斯产业发展的特点,以及成都XW奥特莱斯公司在营销策略实施过程中的问题总结,以4C营销理论为基础,使用问卷调查法、案例分析法等研究方法,对成都XW奥特莱斯公司所面临的宏观、微观环境和营销策略现状进行了详细分析。在此基础上,并基于4C营销理论的顾客、成本、便利、沟通等维度,针对成都XW奥特莱斯公司,收集了302份顾客满意度问卷调查,在通过对公司内部经营情况和顾客满意度调研数据综合分析后,发现成都XW奥特莱斯公司在顾客、成本、便利、沟通等方面存在着品牌数量少、品类业态不齐、业态组合不合理、商品价格高、货品陈旧、售后不健全、线上商城发展缓慢、线上购物体验感差、营销渠道不完善、信息发布不及时、会员活动匮乏、工作人员服务待提高等诸多问题。根据以上问题,运用4C营销理论本文分别从业态组合、品牌差异化、品牌及业态优化、场内品牌重新布局、创新促销活动、完善线上商城功能、公众号及小程序打造、强化项目定位、加强新媒体运营、私域流量构建、会员体系优化等多个方面对成都XW奥特莱斯公司营销策略提出优化建议。最后,就相关优化策略的实施提出了具体的保障措施建议。本文希望通过对成都XW奥特莱斯公司的营销策略优化研究,拓展4C营销理论在零售行业的实践和运用,并为其他同类型奥特莱斯公司在营销策略的实施及优化方面提供更多有效借鉴和参考。

关键词： 4C理论零售管理奥特莱斯营销策略优化建议

阿哌沙班的共晶开发、药代动力学研究及其在口服片剂的应用研究

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阿哌沙班的共晶开发、药代动力学研究及其在口服片剂的应用研究

作者：曾雪遥重庆理工大学

学位级别：硕士

研究背景在化学小分子药物的研究中,难溶性的原料药(BCS II/IV类)生物利用度通常较差,因此在剂型设计和生产制造方面存在困难。当形成盐的机会有限,同时制备成无定型或亚稳态晶型具有不可接受的不稳定性时,药物共晶是提高原料药溶解度... 详细信息

研究背景在化学小分子药物的研究中,难溶性的原料药(BCS II/IV类)生物利用度通常较差,因此在剂型设计和生产制造方面存在困难。当形成盐的机会有限,同时制备成无定型或亚稳态晶型具有不可接受的不稳定性时,药物共晶是提高原料药溶解度和溶解速率或调控其他物理性质的一个有前途的选择。阿哌沙班属于BCS II类药物,其几乎不溶于水,存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点。所以寻求提高阿哌沙班溶出度,增强其溶解性能以提高生物利用度的方法就显得尤为重要。而共晶的研究开发则提供了一种可行的方法。目的通过对阿哌沙班新型共晶形式进行开发,完成阿哌沙班新共晶的药代动力学的初步探索,明确其生物利用度优势。并对阿哌沙班新共晶运用于口服片剂的溶出行为进行初步的研究,以提供一种具有产业化应用前景的阿哌沙班新的共晶形式。方法1)借助量子化学计算软件,基于分子表面静电势MEPs共晶预测理论进行虚拟筛选,之后根据成共晶倾向的预测完成共晶实验筛选;2)通过单晶培养获得新共晶的单晶体并完成单晶X射线衍射分析确证结构,并辅以X射线粉末衍射、差式扫描量热、热重分析以及核磁共振氢谱等常用手段共同完成结构表征;3)通过结晶工艺参数筛选优化,完成制备工艺的优化及放大,并完成实验室规模工艺验证。4)通过影响因素考察实验和加速稳定性考察实验明确阿哌沙班新共晶的理化稳定性,并模拟制剂湿法制粒工艺条件,考察其制剂成药稳定性。5)选择大鼠作为实验对象,完成新共晶形式的药代动力学研究,分析其药代动力学特征,明确其生物利用度优势。6)参考原研制剂专利中公开的制剂处方,将阿哌沙班新共晶制备为口服片剂,考察其在不同溶出介质中的溶出行为特征。实验结果1)共晶虚拟筛选中,完成候选配体与阿哌沙班成共晶倾向的预测,并选取排序前5的候选配体进行了实验室共晶筛选,在尿素配体组中获得了一种新型共晶形式,经过结构表征分析,确证为1分子阿哌沙班与2分子尿素形成的新型共晶形式,命名为阿哌沙班尿素共晶A。2)完成阿哌沙班尿素共晶A的制备工艺的全面优化考察,所得的优化新工艺完成了实验室三批百克级工艺验证,均能稳定制备获得目标新共晶。新工艺操作简便,收率较高,能稳定达到99%以上。3)成药稳定性考察结果显示:尿素共晶A在影响因素(高温、高湿、光照)条件下考察1个月,在长期及加速条件下储存6个月,晶型及有关物质均保持稳定不变;湿法制粒的成药稳定性考察结果显示,润湿剂为乙醇及丙酮时,尿素共晶A具有良好的稳定性,但以水作为润湿剂,且用量超过0.3 ml/g时,原料药的晶型将发生一定的转变。4)平衡溶解度考察结果显示,尿素共晶A在各温度(25℃/37℃),各介质(p H1.0/p H 6.8/纯水)下,较晶型N-1均有明显的提升。5)药代动力学研究结果显示,尿素共晶A相较于药用晶型N-1及尿素共晶B,在不同性别大鼠中的生物利用度均可见明显的提高。6)制剂溶出度考察结果显示,采用不同制粒压片的处方工艺制备所得的自研片剂,在p H 6.8的溶出介质下均能与市售参比制剂保持溶出一致。对粉末直压所得的片剂进一步考察,自研片剂在溶出介质为p H 4.5和p H 1.0的条件下,溶出行为与参比制剂同样具有较好的一致性。研究结论本研究首先完成了阿哌沙班分子及候选共晶配体的共晶虚拟筛选,预测指导了共晶实验筛选并成功获得新型尿素共晶形式后。获得其单晶晶体后进行了详细的晶体学结构分析,明确了其物质组成及微观作用形式。之后完成制备工艺开发,获得了绿色安全易放大的制备工艺;完成成药稳定性考察,验证了尿素共晶A具有一定的成药稳定性;完成药代动力学研究,明确了尿素共晶A相较于药用晶型N-1具有改善溶解溶出,提高生物利用度的优势;完成片剂制备及溶出考察验证了自研的尿素共晶A的口服片剂能够与市售参比制剂达到一致的溶出效果。通过上述研究,明确了本课题所得阿哌沙班尿素共晶A形式是一种结构明确,具备一定产业化应用前景的新型共晶形式。

关键词：阿哌沙班药物共晶虚拟筛选药代动力学口服片剂

房地产企业ESG表现对绿色融资的影响路径及效果研究 ——以新城控股为例

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房地产企业ESG表现对绿色融资的影响路径及效果研究 ——以新城控...

作者：曾雪梅武汉纺织大学

学位级别：硕士

数字孪生辅助联邦学习中的边缘选择和资源分配联合优化

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电子与信息学报 2024年第4期46卷 1343-1352页

作者：唐伦文明艳单贞贞陈前斌重庆邮电大学通信与信息工程学院重庆400065 移动通信技术重庆市重点实验室重庆400065

在基于联邦学习的智能驾驶中,智能网联汽车(ICV)的资源限制和可能出现的设备故障会导致联邦学习训练精度下降、时延和能耗增加等问题。为此该文提出数字孪生辅助联邦学习中的边缘选择和资源分配优化方案。该方案首先提出数字孪生辅助联... 详细信息

在基于联邦学习的智能驾驶中,智能网联汽车(ICV)的资源限制和可能出现的设备故障会导致联邦学习训练精度下降、时延和能耗增加等问题。为此该文提出数字孪生辅助联邦学习中的边缘选择和资源分配优化方案。该方案首先提出数字孪生辅助联邦学习机制,使得ICV能够选择在本地或利用其数字孪生体参与联邦学习。其次,通过构建数字孪生辅助联邦学习的计算和通信模型,建立以最小化累积训练时延和能耗为目标的边缘选择和资源分配联合优化问题,并将其转化为部分可观测的马尔可夫决策过程。最后,提出基于多智能体参数化Q网络(MPDQN)的边缘选择和资源分配算法,用于学习近似最优的边缘选择和资源分配策略,以实现联邦学习累积时延和能耗最小化。仿真结果表明,所提算法在保证模型精度的同时,有效降低联邦学习累积训练时延和能耗。

关键词：智能驾驶联邦学习数字孪生深度强化学习

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京津冀城市群碳源汇匹配关系的时空格局演化

生态学杂志 2024年

作者：王超谢泓毅张馨予曾雪婷首都经济贸易大学劳动经济学院复旦大学环境科学与工程系

京津冀城市群以典型的快速城镇化和区域协同发展为特征，明晰城市碳源和碳汇的变化特征、探讨区域碳收支平衡状态及变化规律对于实现“双碳”目标及区域可持续发展至关重要。本研究提出了碳源汇匹配关系的静态和动态分析方法，分析了京... 详细信息

京津冀城市群以典型的快速城镇化和区域协同发展为特征，明晰城市碳源和碳汇的变化特征、探讨区域碳收支平衡状态及变化规律对于实现“双碳”目标及区域可持续发展至关重要。本研究提出了碳源汇匹配关系的静态和动态分析方法，分析了京津冀城市群碳收支平衡状态变化以及匹配关系的演化规律。结果表明：京津冀地区的人类活动的碳排放量大于自然植被的固碳量，呈现明显的碳赤字状态，碳平衡指数保持在14%～27%，净碳排放量从2000年254.67 Mt快速增加到2013年678.08 Mt（峰值），之后趋于稳定，到2019年为668.98 Mt。各城市的碳源汇匹配关系差异明显。从静态角度分析，2019年张家口和承德为“高固碳-低排碳”类型，“碳汇”功能明显；其他城市中，6个属于“低固碳-高排碳”类型，4个为“低固碳-低排碳”类型，1个为“高固碳-高排碳”类型。从动态角度分析，京津冀地区20年的碳源汇匹配关系的演化轨迹为“增排増汇不可持续型（类型①）”，单年度的演化轨迹波动性较大。各城市中，仅有北京20年演化轨迹为“增排増汇可持续型（类型②）”，其发展路径更符合碳中和目标和低碳转型的要求。

关键词：碳中和碳排放碳固存四象限法动态演化