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作者：曾茁中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

研究背景脓毒症(sepsis)是机体对感染的“非稳态”反应而引起的致命的器官功能障碍,通常表现为严重的全身性感染、凝血功能紊乱、组织损伤以及多器官功能衰竭,已成为严重烧伤后的常见并发症,也是临床上导致烧伤患者死亡的重要原因。脓... 详细信息

研究背景脓毒症(sepsis)是机体对感染的“非稳态”反应而引起的致命的器官功能障碍,通常表现为严重的全身性感染、凝血功能紊乱、组织损伤以及多器官功能衰竭,已成为严重烧伤后的常见并发症,也是临床上导致烧伤患者死亡的重要原因。脓毒症的治疗措施包括控制感染(例如抗生素治疗、手术去除感染灶)、维持血流动力学稳定(例如补液、抗休克治疗)、器官支持治疗(例如机械通气、肾脏替代疗法)。尽管有关脓毒症的治疗策略已被广泛研究,但目前临床上对于脓毒症的治疗仍以对症支持治疗为主,尚无特异性的临床治疗药物,因而关于脓毒症的治疗策略仍有待深入研究。脓毒症的发病机制复杂,涉及炎症反应失调、线粒体损伤、免疫功能障碍、自噬等多个病理过程,而其中机体炎症反应失调极为关键,其存在于脓毒症发生发展的整个过程。但目前关于脓毒症的发病机制尚不十分清楚,因而阐明调控脓毒症炎症反应的分子机制,无疑有助于为脓毒症的有效防治提供新靶点。近年来,除了经典的炎症因子IL-6、TNF-α以及C反应蛋白等,已有研究发现脓毒症患者血清中高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein,HMGB1)的浓度升高,并且与脓毒症的致死性密切相关。在生理情况下,HMGB1是几乎存在于所有细胞中的核内蛋白,作为进化上保守的蛋白质维持DNA结构的稳定性和调节转录活性,其在细胞质和血清中的浓度很低。而在脓毒症的发生发展中,HMGB1作为一种分泌蛋白,能够主动或被动地释放到胞外,从而参与炎症反应。经典的炎症反应发生时间相对较早,TNF-α或IL-1的释放在脓毒症发生数小时内即可达到峰值水平,相较而言,HMGB1的释放时间明显较晚,其在脓毒症发生后16至32小时才达到峰值水平。HMGB1作为晚期促炎因子,能够促进TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等早期致炎因子的释放,而这些致炎因子又能反过来促进HMGB1的释放,从而使炎症信号被不断放大,造成脓毒症期间炎症反应的失调。在脓毒症期间针对HMGB1进行治疗,相比调节早期致炎因子而言,在临床上无疑拥有更宽的治疗窗口,而只有释放到胞外的HMGB1才能发挥其促炎效应,因此抑制HMGB1的胞外释放有望成为脓毒症治疗的有效策略。炎症信号通路JAK2/STAT1已被报道是介导HMGB1释放的关键通路,在脓毒症的炎症反应调控中发挥重要作用。因此,如能有效抑制JAK2/STAT1通路的活化,便可抑制HMGB1胞外释放,从而有利于脓毒症的防治。有研究发现,白细胞介素6受体(interleukin-6 receptor,IL-6R)是活化JAK2/STAT1通路的关键分子,IL-6R在与重要的炎症因子IL-6结合后,能够激活JAK2/STAT1通路,发挥重要的炎症因子级联放大作用,但关于IL-6R的上游调控机制仍不明确,值得进一步研究。近年来,在炎症性疾病的发生发展中,6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)修饰越来越受到学者们的关注,m6A作为真核细胞中腺苷N6位置的RNA甲基化修饰能够影响基因表达,在转录后水平的调控中发挥重要作用。它的调控主要由三类分子来完成,包括m6A的结合蛋白(阅读器)、甲基转移酶(编码器)和去甲基化酶(消码器)。其中,YTH结构域家族蛋白2(YTH-Domain Family Member 2,YTHDF2)是一个已被广泛研究的m6A阅读器,能够特异性识别并结合m6A转录本并介导其降解,与真核生物的病理和生理过程密切相关,例如胚胎发育、多能干细胞的分化以及肿瘤的发生发展。但目前极少有研究表明其同样参与了脓毒症的炎症反应调节。然而有趣的是,我们课题组在前期预实验中发现YTHDF2能够显著抑制HMGB1的胞外释放,并且在RMVar数据库中发现IL-6R m RNA 3'-UTR中可能存在被YTHDF2识别的m6A修饰位点。基于以上分析,本研究将探讨m6A结合蛋白YTHDF2是否能够通过识别并结合IL-6R m RNA上的m6A结合位点,抑制JAK2/STAT1通路的活化,最终抑制HMGB1的胞外释放,在脓毒症中发挥抗炎效应。第一部分YTHDF2抑制HMGB1释放对炎症反应的调节作用方法:1.用1μg/m L LPS处理RAW264.7细胞,处理后分别于指定时间(3、6、12、24、48、72小时)收集细胞,随后以q PCR和WB检测YTHDF2的表达水平。2.构建YTHDF2过表达和沉默的RAW264.7细胞模型。用过表达YTHDF2的质粒或si RNA(Small interfering RNA,si RNA)转染RAW264.7细胞,随后以q PCR和WB检测YTHDF2的表达水平。3.在构建了YTHDF2过表达或沉默的RAW264.7细胞模型的基础上,以1μg/m L LPS处理细胞,

关键词： YTHDF2 HMGB1 IL-6R JAK2 STAT1 炎症脓毒症

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靶向炎症性皮肤病中白细胞介素23/Th17轴的生物制剂——从基础到临床

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中华皮肤科杂志 2023年第11期56卷 1065-1069页

作者：尤睿璇曾茁桐邱湘宁肖嵘中南大学湘雅二医院皮肤性病科长沙410011

白细胞介素17(IL-17)已被证明与各种炎症性皮肤病的发病密切相关,其主要来源是IL-23辅助分化的Th17细胞,因此IL-23/Th17轴是治疗炎症性皮肤病的新兴靶点。最新的临床试验表明,IL-17、IL-23和IL-12/23拮抗剂在治疗银屑病、特应性皮炎、... 详细信息

白细胞介素17(IL-17)已被证明与各种炎症性皮肤病的发病密切相关,其主要来源是IL-23辅助分化的Th17细胞,因此IL-23/Th17轴是治疗炎症性皮肤病的新兴靶点。最新的临床试验表明,IL-17、IL-23和IL-12/23拮抗剂在治疗银屑病、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、毛发红糠疹和SAPHO综合征患者中显示出良好的疗效与安全性。本文综述IL-23/Th17轴在炎症性皮肤病发生中的分子信号通路和病理生理基础的研究进展以及相应生物制剂的临床应用。

关键词：生物制剂白细胞介素17 白细胞介素23 银屑病皮炎,特应性炎症性皮肤病

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双频多星座卫星导航条件下的空中航行风险评估

双频多星座卫星导航条件下的空中航行风险评估

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作者：曾茁中国民用航空飞行学院

学位级别：硕士

为响应以北斗卫星导航系统为核心的GNSS系统协同发展和全面应用,依托导师组承担的“成都新机场交叉跑道管制运行策略研究”项目,在双频多星座提供的高精度导航条件下,以成都天府国际机场多跑道运行风险为研究重点,确保新机场多跑道运行... 详细信息

为响应以北斗卫星导航系统为核心的GNSS系统协同发展和全面应用,依托导师组承担的“成都新机场交叉跑道管制运行策略研究”项目,在双频多星座提供的高精度导航条件下,以成都天府国际机场多跑道运行风险为研究重点,确保新机场多跑道运行风险满足安全目标等级。首先,本文选择基于伪距组合的组合导航定位解算方法,对BDS/GPS组合导航进行定位解算及精度分析,将卫星钟差引入接收设备的伪距公式中,然后将伪距函数泰勒展开,构建了设计矩阵和状态估计矢量,确定了系统内使用高度角模型和系统间使用组合权重及加权最小二乘法的权重值。其次,以Reich模型为基础,主要考虑导航精确性、飞机尾流、飞行技术误差等主要的碰撞风险影响因子,构建了进近和离场阶段的碰撞风险模型,对成都天府国际机场开展了多跑道运行碰撞风险计算。最后,针对成都天府国际机场的交叉跑道构型,分析了平行跑道与交叉跑道之间的相关性,针对平行跑道上复飞的航空器与交叉跑道上离场的航空器之间可能发生冲突,提出了到达离场窗(ADW)来控制多跑道运行风险的解决方案。通过实测BDS和GPS卫星导航数据验证了本文采用的算法能有效提高导航精确性。双频多星座卫星导航条件下的碰撞风险满足国际民航组织(ICAO)和中国民航(CAAC)要求的目标安全等级。基于碰撞风险模型,结合交叉跑道上航空器之间相对位置的变化特点,推算出的到达离场窗(ADW)能有效控制多跑道的管制负荷及运行风险。

关键词：北斗卫星导航系统全球卫星定位系统 Reich模型基于性能导航碰撞风险到达离场窗

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智能运维中的故障预测与根因分析问题研究

智能运维中的故障预测与根因分析问题研究

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作者：曾茁山东大学

学位级别：硕士

当今社会高度依赖信息技术(IT)基础设施。为了满足各类企业、组织开展业务所需的技术需求,IT系统变得更大、更复杂。这种趋势使得传统的人工运维和管理方法已经无法满足企业对于高效、智能、安全和可靠的IT服务的需求,越来越多的企业开... 详细信息

当今社会高度依赖信息技术(IT)基础设施。为了满足各类企业、组织开展业务所需的技术需求,IT系统变得更大、更复杂。这种趋势使得传统的人工运维和管理方法已经无法满足企业对于高效、智能、安全和可靠的IT服务的需求,越来越多的企业开始探索如何利用自动化和智能化技术来改进运维和管理效率。在这种背景下,智能运维(AIOps)作为一种新兴的运维和管理技术应运而生。AIOps旨在研究人工智能(AI)在IT服务自动化管理中的应用,通过使用智能算法和监控基础设施提供的大量数据,帮助运维团队提高IT服务的质量和可靠性。AIOps依靠数据驱动技术(机器学习、大数据、数据挖掘、数据分析、可视化和人机交互)来观察基础设施的运行状态,将日常运行中的故障影响降至最低,并主动管理计算机资源的分配。本课题深入研究AIOps中的两个关键场景技术,即故障关联与预测以及异动根因分析:(1)对于IT运维中的硬件告警以及硬件指标数据,本课题深入研究告警日志与硬件指标数据的关联分析方法,设计了基于关联分析的故障预测模型,帮助运维人员深入理解告警与时序指标之间的关联,并能够提前把握故障信息。IT运维系统通常会采集大量的时序指标数据和告警日志文件以监测和管理系统的运行状态。然而,一方面,由于数据量庞大,时序数据的分布类型多种多样并且关于时序数据的异常标签难以获取;另一方面,由于采集方式不同,时序指标数据与告警日志之间的关联一般是未知的,这些问题都将给系统运维带来很大的麻烦。传统故障预测模型大都具有“黑盒”的属性,模型的可解释性较差,对于告警与硬件设备指标之间的关系也并没有进行深入分析,这使得其得到的预测结果缺乏可信度。针对以上问题,本文设计了基于关联分析的故障预测模型。该模型首先通过一套自动异常检测算法选择框架以对多分布类型的时序指标数据进行异常检测,而后基于关联分析中的相关性分析方法,建立告警日志与硬件指标之间的关联,通过XGBoost模型对硬件指标异常进行告警分类并计算其出现告警的指标阈值,最后使用ARIMA等时序预测方法,配合指标阈值达到故障预测的效果。(2)更进一步的,在故障或异常发生后,基于IT运维中的KPI数据,本课题深入研究异动根因分析算法,帮助运维人员在更细粒度上掌握异常发生的原因。随着互联网的普及,互联网产品的用户日益激增,KPI数据的数量爆炸式增长,数据的属性维度也越来越多,仅靠运维人员构建的传统决策树对KPI进行异动归因变得困难。因此,研究人员转而开始研究自动根因分析算法,许多根因分析算法被陆续提出,然而这些根因分析算法大多由于自身对于根因的强假设性而具有较强的局限性,在数据不满足其根因假设时往往效果不佳。本文提出了一种基于同向比例的根因分析算法,能够捕捉细粒度数据与其根因组合变化趋势的一致性,从而得到有效的根因结果。为了验证本文中故障预测模型和根因分析算法的有效性,本文基于真实数据集对故障预测模型进行了模型测试,并在两个真实数据集上将本文根因分析算法与典型根因分析算法进行了比较。测试和实验结果表明,本文故障预测模型具有良好的模型可解释性,并且对于硬件告警具有良好的关联分析和预测效果;本文根因分析算法与典型的根因分析算法相比,因具有更弱的数据假设而对不同数据具有更强的鲁棒性,并能够更准确地发现根因。

关键词： AIOps 关联分析根因分析故障预测

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脓毒症生物标志物的研究进展

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中华烧伤与创面修复杂志 2023年第7期39卷 679-684页

作者：曾茁彭毅志袁志强陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院全军烧伤研究所创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400038

脓毒症是危及患者生命的疾病。生物标志物可用于对脓毒症的诊断、治疗和预后评估。近年来不断有新的脓毒症生物标志物被发现,迄今已确定的生物标志物超过250种。脓毒症发生过程的复杂性以及各种检测技术灵敏度的提高将会导致新的生物标... 详细信息

脓毒症是危及患者生命的疾病。生物标志物可用于对脓毒症的诊断、治疗和预后评估。近年来不断有新的脓毒症生物标志物被发现,迄今已确定的生物标志物超过250种。脓毒症发生过程的复杂性以及各种检测技术灵敏度的提高将会导致新的生物标志物不断涌现。但针对脓毒症,目前临床上仍缺乏特异性的用于诊断的生物标志物以及有效的治疗方法。因此,寻找可靠的生物标志物以及评估生物标志物在脓毒症中的运用无疑有助于指导临床决策。该文综述了脓毒症生物标志物的研究现状,以期加强对目前脓毒症生物标志物的认识,为生物标志物运用于脓毒症的诊断、治疗和预后评估提供参考。

关键词：脓毒症诊断预后生物标志物

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美国PCT专利申请分析

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中国发明与专利 2010年第11期7卷 70-74页

作者：曾心茁

本文以2007年美国的PCT专利申请数据作为切入点,整合了美国历年的PCT申请数据和引证数据等,对美国的PCT申请趋势,涉及的技术领域,主要申请人进行了分析。虽然美国的PCT申请占全球总量的比例逐年下降,但其依然是PCT申请第一大国,其PCT申... 详细信息

本文以2007年美国的PCT专利申请数据作为切入点,整合了美国历年的PCT申请数据和引证数据等,对美国的PCT申请趋势,涉及的技术领域,主要申请人进行了分析。虽然美国的PCT申请占全球总量的比例逐年下降,但其依然是PCT申请第一大国,其PCT申请主要涉及计算机、通信、生物医药和半导体技术等高端技术领域,主要申请人也大都是全球闻名的公司或大学。文中还对中国和美国的PCT申请进行了对比,指出了中美之间的差距,并提出了建议。

关键词：专利申请 PCT 美国半导体技术生物医药申请人计算机

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十一五期间我国PCT专利申请分析文

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电子知识产权 2011年第11期 103-106页

作者：曾心茁国家知识产权局专利检索咨询中心

世界知识产权组织（WIPO）最新公布的数据显示，在十一五期间，我国PCT申请量持续增长，2006年至2009年我国的PCT申请数量依次为3942件、5455件、6120件和7900件，2010年的PCT申请量则达到了12296件，首次超过1万件，实现了历史性突破... 详细信息

世界知识产权组织（WIPO）最新公布的数据显示，在十一五期间，我国PCT申请量持续增长，2006年至2009年我国的PCT申请数量依次为3942件、5455件、6120件和7900件，2010年的PCT申请量则达到了12296件，首次超过1万件，实现了历史性突破。十一五期间我国的PCT申请数量平均每年的增幅达到37．5％，2010年的增幅更是高达55．6％，

关键词： PCT 十一五专利申请世界知识产权组织 2010年 2009年数据显示持续增长

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专利检索浅析

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中国发明与专利 2009年第8期6卷 56-58页

作者：曾心茁

通俗地说．检索就是对有关信息的查找。专利检索从字面上理解，是对有关专利信息的查找．但实际上．专利检索往往不仅是对专利信息进行查找，通常也要查找相关的非专利信息，包括期刊上的文章、论文和技术标准等。例如．专利局的审查员... 详细信息

通俗地说．检索就是对有关信息的查找。专利检索从字面上理解，是对有关专利信息的查找．但实际上．专利检索往往不仅是对专利信息进行查找，通常也要查找相关的非专利信息，包括期刊上的文章、论文和技术标准等。例如．专利局的审查员在对一件发明专利申请进行实质审查时．就要对专利信息和非专利信息都进行检索．如果检索到一篇与该发明专利申请技术主题相同的非专利文献．并且这篇非专利文献在发明专利申请的申请日之前就发表了．这篇非专利文献同样可以破坏该发明专利申请的新颖性或创造性。

关键词：专利检索发明专利申请专利信息专利文献技术标准审查

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专利与标准的结合探析

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中国发明与专利 2012年第5期9卷 26-28页

作者：曾心茁国家知识产权局专利检索咨询中心

随着经济和科技全球化以及技术创新速度的日益加快,国际经济竞争正在由资本竞争向技术竞争转变,其核心正逐步演变为专利和标准的竞争。世界各国都将标准和专利视为促进本国经济持续发展的有效手段,

关键词：标准专利技术竞争经济持续发展经济竞争科技全球化技术创新资本

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科学发展专利信息服务助推“大众创业、万众创新”

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中国发明与专利 2016年第11期13卷 39-43页

作者：曾心茁国家知识产权局专利检索咨询中心

自2008年颁布《国家知识产权战略纲要》后,我国专利事业蓬勃发展,"十二五"期间连续5年发明申请量位居世界第一,年均增幅达20%,专利申请量高速增长。为在"十三五"期间进一步推进创新发展,国务院提出了"大众创业、万众创新"的号召,力求形... 详细信息

自2008年颁布《国家知识产权战略纲要》后,我国专利事业蓬勃发展,"十二五"期间连续5年发明申请量位居世界第一,年均增幅达20%,专利申请量高速增长。为在"十三五"期间进一步推进创新发展,国务院提出了"大众创业、万众创新"的号召,力求形成"万众创新""人人创新"的新态势。《国务院关于新形势下加快知识产权强国建设的若干意见》中也提出要促进知识产权服务业优质高效发展。这些都揭示了专利信息服务需求在相当一段时间将保持持续的增长,专利信息服务行业将大有可为。但目前国内专利信息服务业存在基础薄弱、有效服务不足、人才匮乏等问题,供需矛盾日益激化,整个行业急需加速成长。本文基于专利信息服务行业面临的机遇和挑战,以科学发展观为指导,探讨如何全面协调可持续发展专利信息服务,助推"大众创业、万众创新"。

关键词：科学发展专利信息服务以人为本全面协调可持续发展

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