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多烯紫杉醇的合成及其中试放大研究

多烯紫杉醇的合成及其中试放大研究

作者：景临林第四军医大学

学位级别：硕士

众所周知,紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol,图1)是一种从红豆杉树皮中提取分离得到的,具有独特抗癌活性的药物,对多种癌症均有较好的疗效。多烯紫杉醇(docetaxel,图1)是对紫杉醇进行结构修饰与改造得到的迄今疗效最显著的抗癌药物之一,... 详细信息

众所周知,紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol,图1)是一种从红豆杉树皮中提取分离得到的,具有独特抗癌活性的药物,对多种癌症均有较好的疗效。多烯紫杉醇(docetaxel,图1)是对紫杉醇进行结构修饰与改造得到的迄今疗效最显著的抗癌药物之一,其抗癌活性是紫杉醇的5～12倍,具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性。1996年经美国FDA批准用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的治疗。多烯紫杉醇是非天然产物,结构复杂,存在复杂的环状结构(和多个手性中心,全合成难度极大。从红豆杉树叶中提取的10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ(10-DABⅢ,图1)与紫杉醇和多烯紫杉醇具有很相近的结构, 10-DABⅢ的活性却比紫杉醇低1000倍,但是只要在分子中引入N-叔丁氧羰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸侧链(多烯紫杉醇C13侧链,图1) ,就可半合成得到多烯紫杉醇。红豆杉树叶中富含10-DABⅢ且能够高效提取(1g/kg新鲜树叶),更重要的是只要合理采摘,树叶可以很快再生(一年可采摘四次),这样就可以既不破坏红豆杉资源又能大量获取10-DAB-Ⅲ。因此,大量合成多烯紫杉醇C13侧链就成为半合成多烯紫杉醇的关键。化学半合成成为生产多烯紫杉醇的最有效的手段。本文设计了一条以不对称二羟化反应(asymmetric dihydroxylation简称AD反应)为核心的合成了多烯紫杉醇C13侧链的方法,高产率的得到了多烯紫杉醇C13侧链,将其与10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ对接,得到多烯紫杉醇。AD反应中所使用的催化剂是由四氧化锇与手性配体配位形成的。由于手性配体及锇化合物价格昂贵,使其工业应用受到限制。为了解决这一问题,本论文设计合成了一种价廉、简单、高效的可回收和重复使用的非支载型手性配体并将其用于多烯紫杉醇的合成。本文的研究工作主要分为以下三个部分: 1.配体的设计、合成及评价 (1)可回收和重复使用的非支载型手性配体的设计与合成以价廉易得的奎宁碱为原料,通过五步反应得到配体I(图1)。 (2)可回收非支载型手性配体I的评价将配体I在tBuOH-H2O(1:1)/ K3[Fe(CN)6]和Me2CO-H2O(9:1) /NMO体系中分别催化6种烯烃的AD反应,并考察回收情况。并得出以下结论: a)配体I的活性评价配体I在tBuOH-H2O(1:1)/ K3[Fe(CN)6]体系中催化6种烯烃的AD反应,表现出良好的催化活性(产率85-94%)和立体选择性(899%ee);在Me2CO-H2O(9:1) /NMO体系中催化6种烯烃的AD反应,同样表现出很好的催化活性(856%)和立体选择性(879%ee)。 b)配体I回收情况以反式-肉桂酸乙酯为AD反应底物,对配体I在tBuOH-H2O(1:1)/ K3[Fe(CN)6]体系中进行回收及重复使用实验,重复使用3次,催化活性和立体选择性基本不变,配体的回收率(903%);在Me2CO-H2O(9:1) /NMO体系中进行回收及重复使用实验,重复使用9次,其催化活性和立体选择性基本不变。结果表明:配体I在tBuOH-H2O(1:1)/ K3[Fe(CN)6]体系中的催化活性和立体选择性优于Me2CO-H2O(9:1) /NMO体系,但是配体的回收和重复使用情况正好相反。尤其是在Me2CO-H2O(9:1) /NMO体系中,配体I的回收更加简便,重复使用率更高。 2.多烯紫杉醇的合成以反式-肉桂酸乙酯为原料经不对称双羟化(AD)、环氧化、重氮化及氢化4步反应得到多烯紫杉醇C13侧链。4步反应总收率为76%,光学产率为99%。然后以DCC为缩合剂,DMAP为催化剂,将已保护的多烯紫杉醇C13侧链和保护的10-DABⅢ发生酯化反应;再通过两步解保护得到目标化合物多烯紫杉醇,纯化后三步总收率为64%,经过高效液相色谱(HPLC)检测,产品纯度在99.5%以上。通过多烯紫杉醇半合成研究,我们有以下创新:(1)筛选出了4-MeO-PhCHO和2,2,2-三氯乙氧基碳酰氯是C13侧链和10-去乙酰巴卡亭III的最佳保护基,并对反应条件进行了优化,高产率的得到了目标产物。(2)对该路线的几步关键反应步骤分别建立了用HPLC监测反应进程和检测产品纯度的方法。通过HPLC的监控,不仅提高了反应产率,而且保证了产品纯度,为工业化生产提供监测手段。(3)摸索到了一种得到高纯度多烯紫杉醇的纯化方法。反复研究表明该合成路线具有以下优点:合成路线短,产率高,反应条件温和,操作简便,易与纯化,适应了工业化生产要求。并且采用自己设计合成的可回收非支载型手性配体I催化AD反应,降低了合成成本,适应了工业化生产要求。 3.中试放大研究该合成路线小试实验成熟后,对其进行了中试放大研究,以检测该路线的可行性和重现性。通过对三批产品的质量检测表明

关键词：手性合成不对称双羟化可回收配体多烯紫杉醇C13侧链多烯紫杉醇放大试验

糖基化三氮唑香草酸衍生物的合成及酪氨酸酶抑制活性研究

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化学试剂 2014年第1期36卷 9-12,92页

作者：景临林范小飞贾正平兰州军区兰州总医院药剂科甘肃兰州730050 兰州大学药学院甘肃兰州730000

以叠氮糖、炔丙基溴和香草醛为原料,通过醚化、"Click chemistry"、氧化、水解4步反应得到一系列标题化合物,产物结构经1HNMR、IR、EI-MS和元素分析确认。通过对目标化合物进行酪氨酸酶抑制活性筛选,结果表明,所得目标化合物均具有较强... 详细信息

以叠氮糖、炔丙基溴和香草醛为原料,通过醚化、"Click chemistry"、氧化、水解4步反应得到一系列标题化合物,产物结构经1HNMR、IR、EI-MS和元素分析确认。通过对目标化合物进行酪氨酸酶抑制活性筛选,结果表明,所得目标化合物均具有较强的酪氨酸酶抑制活性,其中3-甲氧基-4-((1-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯甲酸活性最佳,IC50为0.12±0.04 mmol/L。

关键词：香草酸衍生物点击化学糖基化三唑酪氨酸酶抑制剂

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藏紫菀醇提物的抗氧化与抗缺氧作用研究

中药材 2016年第2期39卷 398-403页

作者：景临林马慧萍蒙萍樊鹏程贾正平兰州军区兰州总医院药剂科/全军高原环境损伤防治重点实验室甘肃兰州730050

目的:对藏紫菀乙醇提取物(EEAS)的体外抗氧化及抗缺氧作用进行研究。方法:采用DPPH·、羟自由基、超氧阴离子清除和还原力检测方法考察EEAS的抗氧化作用,并对其总黄酮和总多酚含量进行测定;利用缺氧PC12细胞模型对其抗缺氧作用进行评价... 详细信息

目的:对藏紫菀乙醇提取物(EEAS)的体外抗氧化及抗缺氧作用进行研究。方法:采用DPPH·、羟自由基、超氧阴离子清除和还原力检测方法考察EEAS的抗氧化作用,并对其总黄酮和总多酚含量进行测定;利用缺氧PC12细胞模型对其抗缺氧作用进行评价。结果:EEAS富含黄酮和多酚化合物,对3种自由基均表现出一定的清除活性,其中对超氧阴离子的清除活性优于VC,同时表现出一定的Fe3+还原能力。EEAS能显著增加缺氧PC12细胞的活力,降低缺氧PC12细胞LDH活性和MDA含量,提高SOD、CAT、GSH-Px及T-AOC活性。结论:EEAS是一种活性优异的天然抗氧化剂,同时对缺氧导致的PC12细胞氧化损伤具有明显的保护作用。

关键词：藏紫菀抗氧化 PC12细胞抗缺氧活性

天山雪莲乙醇提取物对模拟高原缺氧小鼠生化指标的影响

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中药材 2014年第1期37卷 99-103页

作者：马慧萍焦阳高荣敏杨燕樊鹏程景临林贾正平兰州军区兰州总医院/全军高原环境损伤防治重点实验室甘肃兰州730050 兰州大学第二医院甘肃兰州730050

目的:观察天山雪莲乙醇提取物(Ethanol Extract from Saussurea involucrata,EES)对模拟高原缺氧小鼠生化指标的影响,从自由基代谢和能量代谢的角度探讨其抗缺氧作用机制。方法:测定模拟高原缺氧小鼠心肌和脑组织自由基代谢相关生化指标... 详细信息

目的:观察天山雪莲乙醇提取物(Ethanol Extract from Saussurea involucrata,EES)对模拟高原缺氧小鼠生化指标的影响,从自由基代谢和能量代谢的角度探讨其抗缺氧作用机制。方法:测定模拟高原缺氧小鼠心肌和脑组织自由基代谢相关生化指标MDA含量、SOD活性;能量代谢相关生化指标LD含量、LDH活性、ATP含量、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性。结果:与模型组比较,EES能显著提高缺氧小鼠心肌和脑组织SOD、LDH活性,降低MDA、LD含量,增加ATP含量和Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性。结论:EES能提高机体抗氧化能力,减少自由基对机体的损伤,并在一定程度上缓解缺氧所致的能量代谢障碍。

关键词：天山雪莲乙醇提取物高原缺氧代谢

去甲汉黄芩素对低压低氧诱导急性心肌损伤的保护作用与机制研究

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天然产物研究与开发 2024年第11期36卷 1939-1948页

作者：景临林邹蓓蕾辛宇马慧萍中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院药剂科兰州730050 西安交通大学第一附属医院药学部西安710061

为了考察去甲汉黄芩素对低压低氧诱导小鼠急性心肌损伤的保护作用及其作用机制,将雄性BALB/c小鼠78只随机分为正常对照组、模型组、芦丁组、去甲汉黄芩素低、中、高剂量组。除正常对照组外,其他组置于模拟海拔8000 m暴露24 h,随后处死小... 详细信息

为了考察去甲汉黄芩素对低压低氧诱导小鼠急性心肌损伤的保护作用及其作用机制,将雄性BALB/c小鼠78只随机分为正常对照组、模型组、芦丁组、去甲汉黄芩素低、中、高剂量组。除正常对照组外,其他组置于模拟海拔8000 m暴露24 h,随后处死小鼠,取血清和心脏。HE染色评估小鼠心肌组织病理变化;商用试剂盒检测心肌组织中过氧化氢(H2O2)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和谷胱甘肽(glutathione,GSH)的水平评估氧化应激状态;酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清和心肌组织中白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的含量评估炎性反应;蛋白质印迹(Western blot)检测相关蛋白的表达。结果显示去甲汉黄芩素能显著减少低压低氧诱导的心肌组织病理学变化,明显提高心肌组织中SOD和GSH的水平,降低H2O2和MDA的含量以及缺氧相关蛋白[缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1alpha,HIF-1α)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)]的水平。去甲汉黄芩素还能够降低血清和心肌组织中炎性因子(IL-1β、TNF-α和IL-6)的水平以及心肌组织中炎性相关蛋白[核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)和TNF-α]的表达。此外,去甲汉黄芩素还能调控心肌组织中抗氧化应激相关蛋白[核因子-E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)]以及凋亡相关蛋白[B淋巴细胞瘤-2(B cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2关联X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)和裂解的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶-3(cleaved Caspase-3)]的表达。以上结果表明:去甲汉黄芩素通过激活Nrf2/HO-1信号通路抑制氧化应激、炎性反应和细胞凋亡缓解低压低氧诱导的小鼠急性心肌损伤。

关键词：急性低压低氧去甲汉黄芩素心肌损伤氧化应激炎性反应细胞凋亡

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藏紫菀不同溶剂提取物的体外抗氧化活性

中成药 2021年第4期43卷 1103-1107页

作者：赵彤邵瑾杨颖贾正平马慧萍景临林甘肃中医药大学甘肃兰州730000 联勤保障部队第九四О医院药剂科甘肃兰州730050 兰州大学药学院甘肃兰州730000

目的研究藏紫菀不同溶剂提取物的体外抗氧化活性。方法采用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基清除法、2,2′-联氮基双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐(ABTS)自由基清除法、超氧阴离子自由基清除法、NO自由基清除法、羟自由基清除法... 详细信息

目的研究藏紫菀不同溶剂提取物的体外抗氧化活性。方法采用1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基清除法、2,2′-联氮基双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐(ABTS)自由基清除法、超氧阴离子自由基清除法、NO自由基清除法、羟自由基清除法及铁还原/抗氧化能力(FRAP)法,对藏紫菀70%乙醇粗提物、正己烷部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位、水提部位等极性部位的抗氧化活性进行评价,同时分析抗氧化活性与总多酚和总黄酮含量之间的关系。结果与粗提物相比,乙酸乙酯、正丁醇部位表现出更强的抗氧化活性,且抗氧化活性与总黄酮和总多酚的含量密切相关,乙酸乙酯、正丁醇部位中总多酚含量分别高达(311.09±7.92)、(320.21±10.69)mg没食子酸/g提取物,总黄酮含量最高可达(667.78±19.18)、(623.97±14.01)mg芦丁/g提取物。乙酸乙酯部位对DPPH、ABTS^(+)·、·OH、O_(2)^(-)·均具有最高的自由基清除活性,而正丁醇部位的NO清除活性和FRAP值均高于其他部位。结论藏紫菀乙酸乙酯、正丁醇部位具有较强自由基清除能力,是活性优异的天然抗氧化剂,可将其用于天然抗氧化活性单体成分的提取和分离。

关键词：藏紫菀提取物抗氧化活性总多酚总黄酮

氮氧自由基三氮唑糖苷衍生物的设计、合成、结构表征与抗缺氧活性评价

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化学通报 2023年第11期86卷 1357-1362,1281页

作者：达清越崔喆马慧萍景临林中国人民解放军联勤保障部队第九四○医院药剂科全军高原医学实验室兰州730050 西安交通大学第一附属医院药学部西安710061

氮氧自由基HPN作为一种新型的自由基清除剂,具有良好的抗缺氧活性。为了改善HPN的溶解性和抗缺氧活性,根据活性基团拼接原理,合成了一系列糖基化三氮唑HPN衍生物。首先以乙腈为溶剂、碳酸钾为碱,HPN与1-溴丙炔反应将炔丙基引入HPN分子中... 详细信息

氮氧自由基HPN作为一种新型的自由基清除剂,具有良好的抗缺氧活性。为了改善HPN的溶解性和抗缺氧活性,根据活性基团拼接原理,合成了一系列糖基化三氮唑HPN衍生物。首先以乙腈为溶剂、碳酸钾为碱,HPN与1-溴丙炔反应将炔丙基引入HPN分子中,然后在CuI/DIPEA催化下和乙酰叠氮糖发生1,3-偶极环加成反应合成乙酰糖基化三氮唑HPN衍生物2a~2e,最后在CH_(3)ONa/CH_(3)OH条件下脱除乙酰基得到5个糖基化三氮唑HPN衍生物3a~3e。通过常压密闭缺氧实验和急性减压耐受实验考察化合物的抗缺氧活性,结果表明,化合物3a~3e均可以延长常压密闭缺氧小鼠的生存时间,降低急性减压小鼠的死亡率。化合物3a~3e合成方法简便,反应条件温和、产率较高,其中化合物3a~3d的水溶性明显改善,同时表现出类似或者优于HPN的抗缺氧活性。

关键词：氮氧自由基 1,2,3-三氮唑糖苷合成

荠苧黄酮通过抑制氧化应激和炎症改善高原缺氧诱导的小鼠脑组织损伤

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天然产物研究与开发 2020年第8期32卷 1413-1418,1378页

作者：刘睿邵瑾赵彤何蕾马慧萍景临林联勤保障部队第九四〇医院干部病房联勤保障部队第九四〇医院药剂科全军高原医学重点实验室兰州730050

为了阐明荠苧黄酮对高原缺氧致脑组织损伤的保护作用和可能机制,本研究利用建立的低压低氧诱导脑组织损伤模型,考察了芥苧黄酮对高原缺氧小鼠脑组织中氧化应激和炎性因子等相关生化指标和蛋白表达的影响。结果发现:经荠苧黄酮预处理能... 详细信息

为了阐明荠苧黄酮对高原缺氧致脑组织损伤的保护作用和可能机制,本研究利用建立的低压低氧诱导脑组织损伤模型,考察了芥苧黄酮对高原缺氧小鼠脑组织中氧化应激和炎性因子等相关生化指标和蛋白表达的影响。结果发现:经荠苧黄酮预处理能够显著降低低压低氧小鼠脑组织中ROS、MDA和IL-1β、IL-6和TNF-α含量,提高SOD、CAT和GSH-Px等抗氧化酶的活性和GSH水平,降低IL-1β和TNF-α蛋白表达,提高SOD1和CAT蛋白表达。综上所述,荠苧黄酮对高原缺氧诱导脑组织损伤的保护作用与清除自由基、抑制炎性因子的释放、降低脑组织氧化应激和炎性反应有关。

关键词：荠苧黄酮低压低氧脑损伤氧化应激炎症反应

荠苧黄酮对低压低氧小鼠心肌组织损伤的改善作用与机制研究

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中国新药杂志 2021年第1期30卷 55-61页

作者：刘睿邵瑾赵彤马慧萍何蕾景临林联勤保障部队第九四〇医院干部病房兰州730050 联勤保障部队第九四〇医院全军高原医学重点实验室药剂科兰州730050

目的:研究荠苧黄酮对低压低氧小鼠心肌组织损伤的改善作用与机制。方法:将60只小鼠随机分为正常对照组、缺氧模型组、芦丁组和荠苧黄酮组,连续灌胃(ig)给药5 d,最后1次给药后,在模拟海拔8000 m环境停留12 h,测定血清中肌酸激酶(creatine... 详细信息

目的:研究荠苧黄酮对低压低氧小鼠心肌组织损伤的改善作用与机制。方法:将60只小鼠随机分为正常对照组、缺氧模型组、芦丁组和荠苧黄酮组,连续灌胃(ig)给药5 d,最后1次给药后,在模拟海拔8000 m环境停留12 h,测定血清中肌酸激酶(creatine kinase,CK)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)、谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponinⅠ,cTnⅠ)活性,测定心肌组织中活性氧(reactive oxygen species,ROS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化物酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和ATPase的含量和活性。蛋白印迹法检测Bcl-2和Bax蛋白的表达水平。结果:与正常对照组相比,缺氧模型组小鼠血清中CK,LDH,AST和cTnⅠ的水平显著增加,心肌组织中ROS和MDA含量显著升高,抗氧化酶、GSH和ATPase水平显著下降,Bax蛋白表达增强,Bcl-2蛋白的表达和Bc1-2/Bax比值降低。经荠苧黄酮预处理能够显著降低缺氧小鼠血清中损伤因子的水平,显著降低小鼠心肌组织中ROS和MDA的含量,提高GSH的水平,维持抗氧化酶和ATPase的活力,降低Bax蛋白表达,提高Bc1-2/Bax比值。结论:荠苧黄酮通过降低心肌氧化应激、改善能量代谢、调节凋亡相关蛋白,对低压低氧诱导的心肌组织损伤具有明显保护作用。

关键词：荠苧黄酮低压低氧心肌损伤氧化应激凋亡