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Wnt10b高表达的脐带间充质干细胞通过改善成骨成血管偶联促进骨再生从而修复骨缺损的机制研究

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Wnt10b高表达的脐带间充质干细胞通过改善成骨成血管偶联促进骨再...

作者：方家瑞华中科技大学

学位级别：硕士

中国每年发生约500万例骨折,其中3-7%发生骨折延迟愈合或不愈合[1],对于患者身心以及整个社会的医疗、经济来说都是巨大的负担。因此,找到更好的促进骨再生、骨折愈合的方法对于骨科医生以及骨科领域的学者们来说有着至关重要的意义。... 详细信息

中国每年发生约500万例骨折,其中3-7%发生骨折延迟愈合或不愈合[1],对于患者身心以及整个社会的医疗、经济来说都是巨大的负担。因此,找到更好的促进骨再生、骨折愈合的方法对于骨科医生以及骨科领域的学者们来说有着至关重要的意义。大量研究发现Wnt信号通路在骨发育和骨再生的过程中有着重要作用,其中Wnt10b能够促进间充质干细胞成骨分化同时抑制其成脂肪分化。在Wnt10b过表达的转基因小鼠（FABP-Wnt10b mouse）发现:长骨中骨量增加了三倍[2]。此外,血清Wnt蛋白含量变化与骨折愈合进展高度相关[3],而增强Wnt信号通路则能够能够增强骨膜干细胞增殖能力[4],及促进骨质疏松大鼠的骨折愈合[5]。同时,Wnt信号通路对血管的生成及稳态起着重要作用[6]。激活血管内皮细胞Wnt/β-catenin通路,能够促进血管内皮细胞粘附蛋白VE-Cadherin的表达,从而促进新生血管的形成[7]。因此,激活局部Wnt信号可能同时增强骨膜干细胞功能及局部血管生成,从而诱导骨再生。组织特异性间充质干细胞具有自我更新以及多向分化的能力,是用于再生组织移植的良好细胞来源[8]。近年来,人脐带间充质干细胞（HUCMSCs）因其无创取材、转化应用方便等优点,成为目前再生医学研究的首选治疗细胞[9]。有研究表明,HUCMSCs具有很强的增殖能力,是一种无创来源的组织特异性干细胞[10],而且来自于胎儿组织,因此有着良好的增殖分化能力,更加适合临床上应用于各类疾病的细胞治疗,例如心脏病[11]、阿尔茨海默症[12]和骨关节炎[13]等。通过对应用于大鼠长骨骨折处的HUCMSCs分泌的外泌体[14]进行示踪,发现其可能与Wnt信号通路相互作用[15]。不过在体外研究中发现,HUCMSCs与传统的骨髓间充质干细胞（BMSCs）相比,其成骨分化能力相对较弱[16]。与此同时,临床研究表明HUCMSCs联合BMPs可有效促进股骨干骨折愈合[17],因此提高HUCMSCs促进成骨分化的能力是将该细胞用于骨折愈合治疗的关键所在。在这项研究中,我们用慢病毒逆转录的方法构建了一种可以高表达Wnt10b的新型HUCMSCs（HUCMSCsWnt10b）,经过实验验证得知这些细胞在体外具有很好的骨再生能力和自我增殖能力,同时成脂肪分化的能力不强。为了验证这种细胞的作用,我们构建了无法自我愈合的大鼠临界颅骨缺损模型,并用HUCMSCsWnt10b处理骨缺损,发现其能显著加速骨缺损修复,诱导VEGF-A的表达以及CD31+血管生成,并且这些效应可以被Wnt信号通路的抑制剂IWR-1削弱。为了进一步验证Wnt10b蛋白促进血管生成的能力,我们用含有Wnt10b蛋白的条件培养基处理人脐静脉内皮细胞（HUVECs）,结果表明其血管生成数量明显多于用不含Wnt10b的条件培养基处理的HUVECs,而这个效应可以被VEGF通路的抑制剂SU5416阻断,表明HUCMSCsWnt10b可以通过促进成骨和VEGF介导的血管生成在一定程度上促进骨再生从而促进骨缺损修复。但是从临床上来看,长骨骨折比颅骨这类扁骨骨折要更为常见,其愈合机制也同扁骨骨折不同,因此课题组构建了大鼠股骨骨折模型,并用HUCMSCsWnt10b处理骨折断端,发现其同样能促进股骨骨折的愈合,不过其促进修复的机制是否与促进颅骨缺损修复相同尚待进一步研究。

关键词：脐带间充质干细胞 Wnt信号通路骨再生血管生成

CCT4基因调控糖代谢增强食管鳞癌细胞对DDP的敏感性

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CCT4基因调控糖代谢增强食管鳞癌细胞对DDP的敏感性

作者：方家瑞郑州大学

学位级别：硕士

食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是人类常见的消化道肿瘤,具有恶性程度高、易转移、预后差等特点。由于缺乏敏感的ESCC诊断标记物、有效的早期诊断方法和完善的治疗方案,大多数ESCC患者的5年生存率较低。因此... 详细信息

食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是人类常见的消化道肿瘤,具有恶性程度高、易转移、预后差等特点。由于缺乏敏感的ESCC诊断标记物、有效的早期诊断方法和完善的治疗方案,大多数ESCC患者的5年生存率较低。因此,亟需探寻新的ESCC诊断标记物及药物治疗靶点。包含TCP1复合物(The chaperonin containing TCP1 complex,CCT)是分子伴侣蛋白家族,存在于所有真核生物中,主要包括八个亚家族蛋白。研究发现CCT亚基在多种肿瘤中异常表达,并与肿瘤的发生发展及其耐药性密切相关。但是,CCT4在ESCC中的表达模式和功能还未见报道。因此,我们首先通过生物信息技术和临床标本分析CCT4在ESCC中的表达及其与预后的关系;然后,研究CCT4表达下调对食管癌细胞(KYSE150和Eca109)增殖、迁移、周期、凋亡、氧化应激和糖代谢的影响。最后,揭示CCT4表达下调对ESCC细胞对DDP敏感性的影响和分子机制。我们的研究表明CCT4是一个新型的ESCC标志物,靶向CCT4可以提高ESCC的治疗效果,为ESCC治疗提供新的策略。方法第一部分CCT4在ESCC组织和细胞中高表达且与预后不良密切有关1.基于GEO和TCGA数据库,利用基因差异分析、UALCAN、GEPIA及Kaplan在线工具分析CCT4在ESCC临床样本中的表达及其与预后的相关性。2.实时荧光PCR技术(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)、免疫组织化学技术和Western blot技术分别检测CCT4蛋白在45例人ESCC临床标本和6例ESCC细胞系(Eca109、EC9706、KYSE70、KYSE150、TE7和KYSE450)中的表达,并分析CCT4表达与临床参数的相关性。第二部分CCT4表达下调或过表达对ESCC细胞表型和糖代谢的影响1.使用靶向siRNA转染ESCC细胞,并利用qRT-PCR和Western blot检测CCT4的下调效率。2.采用CCK-8、EdU、平板克隆、Transwell、划痕实验和流式细胞术等实验分别检测CCT4表达下调或过表达对KYSE150和Eca109细胞存活、增殖、克隆形成、迁移、周期和凋亡的影响。Western blot检测CCT4表达下调对KYSE150和Eca109细胞中迁移、凋亡和周期相关蛋白表达的影响。3.采用线粒体膜电位试剂盒、氧化应激相关试剂盒检测CCT4表达下调对KYSE150和Eca109细胞的线粒体膜电位和氧化应激相关指标(如ROS、SOD、MDA、GSH-PX)的影响。***富集分析CCT4与葡萄糖代谢的相关性,并采用试剂盒检测CCT4表达下调对KYSE150和Eca109细胞葡萄糖消耗和乳酸生成的影响。第三部分CCT4表达下调通过调控糖代谢增加ESCC细胞对DDP的敏感性1.采用CCK-8检测不同浓度DDP对EC9706、Eca109和KYSE150存活率的影响,并选出对DDP敏感性较高和较低的细胞系。2.采用CCK-8、EdU染色、平板克隆及流式细胞术分别检测CCT4表达下调或过表达对ESCC细胞(KYSE150或EC9706)DDP敏感性的影响。3.分光光度法和Western blot检测CCT4表达下调或过表达联合DDP处理对ESCC细胞中葡萄糖消耗、乳酸生成和糖代谢相关蛋白表达的影响。通过添加2-DG(糖酵解抑制剂),检测糖代谢抑制后CCT4过表达联合DDP处理对Ec9706细胞的活性、葡萄糖消耗和乳酸生成的影响。*** blot检测CCT4表达下调联合DDP治疗对AMPK/AKT/Nrf2通路关键蛋白表达的影响。5.通过裸鼠荷瘤实验检测CCT4表达下调联合DDP治疗在体内对KYSE150细胞移植瘤生长的抑制作用。记录肿瘤体积和瘤重,处死小鼠后,采用HE染色、免疫组化、Tunel、Western blot等实验检测各脏器的病理变化和凋亡、增殖相关基因的表达;采用试剂盒和Western blot检测肿瘤组织中葡萄糖含量、乳酸生成及糖代谢相关限速酶的表达。结果第一部分CCT4在ESCC组织和细胞中高表达且与预后不良密切有关***数据集和TCGA数据库分析结果显示CCT4基因在ESCC组织中的表达明显高于其在正常组织中的表达,而且CCT4表达与患者生存时间呈现负相关(P<0.05)。临床病理特征分析显示CCT4表达与ESCC的分期、分级和淋巴结转移具有显著相关性(P<0.05)。***-PCR和免疫组化结果显示CCT4 mRNA和蛋白在ESCC组织样本的表达水平显著高于癌旁组织(P<0.05),且与肿瘤分化密切相关(P<0.05)。q RT-PCR和Weste

关键词：食管鳞状细胞癌 CCT4 顺铂敏感性糖酵解 AMPK信号通路

光晶格中多体极化子在Mott绝缘体区域的量子相

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华南师范大学学报（自然科学版） 2022年第6期54卷 23-27页

作者：方家瑞殷涛贺亮华南师范大学物理与电信工程学院广州510006 深圳市云韬量子科技有限公司深圳518000

极化子是在玻色-爱因斯坦凝聚(BEC)背景下,光晶格中的玻色子与BEC声子库耦合形成的一种准粒子。通过Lang-Firsov变换得到极化子体系的有效哈密顿量,其形式为拓展的玻色-哈伯德模型。在Mott绝缘体区域,通过直接求解体系的哈密顿量得到了... 详细信息

极化子是在玻色-爱因斯坦凝聚(BEC)背景下,光晶格中的玻色子与BEC声子库耦合形成的一种准粒子。通过Lang-Firsov变换得到极化子体系的有效哈密顿量,其形式为拓展的玻色-哈伯德模型。在Mott绝缘体区域,通过直接求解体系的哈密顿量得到了单组份极化子在填充数分别为1/2和1/4时的量子相;通过Hartree-Fock近似,进一步得到了双组份极化子在填充数分别为1/2和1/4时体系的量子相。研究预测了单组份和双组份极化子体系可能存在的非平庸量子相。

关键词：光晶格极化子量子相 Mott绝缘区

二甲双胍在神经退行性疾病预防和治疗中的研究进展

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郑州大学学报（医学版） 2021年第2期56卷 204-210页

作者：李喆张振坤李亚方家瑞马珊珊关方霞郑州大学生命科学学院郑州450001 郑州大学神经科学研究院郑州450052

随着人口老龄化的加剧,神经退行性疾病的发病率逐年增加,给个人、家庭乃至社会带来沉重的负担。神经退行性疾病是由于神经元坏死或功能丧失而导致的神经功能障碍,进而表现出不同临床病症的疾病谱系,主要包括阿尔兹海默症(Alzheimer dise... 详细信息

随着人口老龄化的加剧,神经退行性疾病的发病率逐年增加,给个人、家庭乃至社会带来沉重的负担。神经退行性疾病是由于神经元坏死或功能丧失而导致的神经功能障碍,进而表现出不同临床病症的疾病谱系,主要包括阿尔兹海默症(Alzheimer disease,AD)、帕金森症(Parkinson disease,PD)、亨廷顿舞蹈症(Huntington disease,HD)等。随着医学和生物技术的不断发展,科学家们一直致力于揭示神经退行性疾病的发病机制。

关键词：神经退行性疾病二甲双胍衰老预防治疗

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用真空淬火工艺生产高Bs低损耗铁氧体材料

有线通信技术 1992年第3期 28-30页

作者：方家瑞舒华春

肿瘤细胞来源的外泌体内容物在肿瘤发生发展中的作用

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郑州大学学报（医学版） 2021年第4期56卷 501-505页

作者：任邑昆王莹莹方家瑞马珊珊关方霞郑州大学生命科学学院郑州450001

肿瘤发病机制复杂,早期诊断困难,病程进展快,严重威胁着人类生命安全,是当前亟待解决的医学难题。肿瘤细胞与周围细胞之间的信息传递与交流调控肿瘤的发生和发展。外泌体是细胞间信号传递的重要载体之一。各类细胞能够分泌形态、大小、... 详细信息

肿瘤发病机制复杂,早期诊断困难,病程进展快,严重威胁着人类生命安全,是当前亟待解决的医学难题。肿瘤细胞与周围细胞之间的信息传递与交流调控肿瘤的发生和发展。外泌体是细胞间信号传递的重要载体之一。各类细胞能够分泌形态、大小、含量和功能不同的细胞外囊泡。细胞外囊泡又可根据大小、来源和分离方法分为3类:微囊泡、凋亡小体和外泌体[1]。

关键词：肿瘤细胞来源的外泌体外泌体内容物肿瘤进展

肠道菌群-肠脑轴在神经退行性疾病发生和防治中的作用

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郑州大学学报（医学版） 2021年第3期56卷 327-331页

作者：方家瑞李喆任邑昆王莹莹马珊珊关方霞郑州大学生命科学学院郑州450001 郑州大学神经科学研究院郑州450052

随着人口老龄化的加剧,神经退行性疾病的发病率不断增加,给家庭以及社会带来了严重的负担[1]。常见的神经退行性疾病主要包括阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)和帕金森病(Parkinson disease,PD)[2]等,但由于其发病机制尚不明确以及... 详细信息

随着人口老龄化的加剧,神经退行性疾病的发病率不断增加,给家庭以及社会带来了严重的负担[1]。常见的神经退行性疾病主要包括阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)和帕金森病(Parkinson disease,PD)[2]等,但由于其发病机制尚不明确以及神经系统结构的复杂性,目前仍缺少切实有效的治疗方法。肠道菌群主要存在于消化道中,是人体微生物的重要组成部分。

关键词：肠道菌群肠脑轴神经退行性疾病益生菌

唑来膦酸联合鲑鱼降钙素治疗老年原发性骨质疏松症的效果分析

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名医 2023年第11期 162-164页

作者：方家瑞庞巍巍江长青罗鹏华中科技大学协和深圳医院

目的：探讨唑来膦酸与鲑鱼降钙素联合应用在老年原发性骨质疏松症治疗中的效果。方法：选取华中科技大学协和深圳医院2021年5月至2022年5月收治的120例老年原发性骨质疏松症患者为研究对象，按照治疗方案不同分为对照组与观察组，各60... 详细信息

目的：探讨唑来膦酸与鲑鱼降钙素联合应用在老年原发性骨质疏松症治疗中的效果。方法：选取华中科技大学协和深圳医院2021年5月至2022年5月收治的120例老年原发性骨质疏松症患者为研究对象，按照治疗方案不同分为对照组与观察组，各60例。对照组用单一唑来膦酸展开治疗，观察组用唑来膦酸与鲑鱼降钙素联合治疗，比较两组患者视觉模拟评分法评分、用药3个月后的腰椎L1～L4骨密度与股骨颈骨密度；比较两组治疗后生活质量评分。结果：与对照组对比发现，观察组患者经治疗后的骨密度水平更高，骨疼痛得到更好缓解，同时患者生活质量也更高（P<0.05）。结论：唑来膦酸与鲑鱼降钙素联合治疗老年原发性骨质疏松症，可对治疗效果进行优化，促使患者骨密度及治疗后的生活质量进一步提升。

关键词：唑来膦酸老年原发性骨质疏松症鲑鱼降钙素

从世界到中国:未来素养何以有必要成为未来教育研究的新视点——于金申与未来学家瑞尔·米勒的对话

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华东师范大学学报（教育科学版） 2024年第3期42卷 115-126页

作者：于金申 [法]瑞尔·米勒华东师范大学教育学系上海200062 巴黎高科路桥学校商学院巴黎75012

近些年未来教育已经成为了国际热点话题。但未来尚未发生,谁也无法预测未来教育将会走向何方,因此,我们需要通过新视点来研究未来教育。为此,联合国教科文组织未来素养研究中心前主任瑞尔·米勒研究员提出了未来素养概念,这是一种旨在... 详细信息

近些年未来教育已经成为了国际热点话题。但未来尚未发生,谁也无法预测未来教育将会走向何方,因此,我们需要通过新视点来研究未来教育。为此,联合国教科文组织未来素养研究中心前主任瑞尔·米勒研究员提出了未来素养概念,这是一种旨在帮助人们知道未来是什么以及如何使用未来的能力。近十年,在联合国教科文组织的推动下,未来素养研究已经在全球44个国家和地区开展了100多场未来素养创新实验室活动,探讨了未来素养对于未来教育和社会发展的意义,且正形成全球化发展之势。鉴于此,本对话主要围绕未来素养的学理背景,未来教育研究的可能路径,中国未来教育探索以及对中国未来教育镜鉴价值四个方面展开,以昭示未来素养视点下未来教育研究的方向与路径。

关键词：未来教育未来素养未来素养创新实验室中国未来教育