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白藜芦醇促进分子伴侣介导的自噬减轻神经炎症改善脓毒症相关性脑病小鼠情感功能障碍

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细胞与分子免疫学杂志 2024年第6期 481-487页

作者：李晓勤孟昭君何晓兰王嘉炜杨琳方宗平空军军医大学第一附属医院麻醉与围术期医学科空军军医大学第一附属医院重症医学科同济大学附属第四人民医院脑和类脑智能转化研究所同济大学附属第四人民医院重症医学科

目的明确分子伴侣介导的自噬(CMA)减轻脓毒症相关性脑病(SAE)小鼠情感功能障碍的作用。方法通过盲肠结扎穿孔术(CLP)构建SAE小鼠模型，采用小鼠脓毒症严重程度评分(MSS)评估小鼠脓毒症的严重程度，并进行旷场和高架十字迷宫相关行为... 详细信息

目的明确分子伴侣介导的自噬(CMA)减轻脓毒症相关性脑病(SAE)小鼠情感功能障碍的作用。方法通过盲肠结扎穿孔术(CLP)构建SAE小鼠模型，采用小鼠脓毒症严重程度评分(MSS)评估小鼠脓毒症的严重程度，并进行旷场和高架十字迷宫相关行为学实验检测SAE小鼠的情感功能。Western blot法检测热休克蛋白同源蛋白70(HSC70)、溶酶体相关膜蛋白2A(LAMP2A)和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)蛋白表达水平，免疫荧光组织化学染色检测LAMP2A与神经元的共定位情况。ELISA检测炎症因子白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放水平。同时按30 mg/kg剂量每天连续给予白藜芦醇灌胃直至第14天。结果 CLP小鼠14 d死亡率为45.83%,而幸存小鼠均存在情感功能障碍。CLP术后24 h海马神经元HSC70和LAMP2A表达水平显著降低，HMGB1表达水平以及炎症因子IL-6和TNF-α释放增加，CMA活性受损，而在灌胃给予白藜芦醇后，HSC70和LAMP2A表达水平增加，HMGB1表达水平降低，炎症因子释放减少，提示CMA活性提高且神经炎症减轻，行为学测试结果表明在给予小鼠白藜芦醇灌胃后小鼠情感功能障碍得到改善。结论 SAE小鼠海马神经元CMA活性显著降低，导致情感功能障碍；白藜芦醇能够促进CMA,从而抑制HMGB1的表达和炎症因子的释放，减轻神经炎症，从而改善SAE小鼠的情感功能障碍。

关键词：脓毒症相关性脑病(SAE) 情感功能障碍分子伴侣介导的自噬(CMA) 高迁移率族蛋白B1(HMGB1) 白藜芦醇

白藜芦醇促进分子伴侣介导的自噬（CMA）抑制高迁移率族蛋白1（HMGB1）减轻神经炎症缓解脓毒症相关性脑病小鼠情感功能障碍

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细胞与分子免疫学杂志 2024年

作者：李晓勤孟昭君何晓兰王嘉炜杨琳方宗平空军军医大学第一附属医院重症医学科同济大学附属第四人民医院脑和类脑智能转化研究所空军军医大学第一附属医院麻醉与围术期医学科同济大学附属第四人民医院重症医学科

目的明确分子伴侣介导的自噬（CMA）减轻脓毒症相关性脑病（SAE）小鼠情感功能障碍的作用。方法通过盲肠结扎穿孔术（CLP）构建SAE小鼠模型，采用小鼠脓毒症严重程度评分（MSS）评估小鼠脓毒症的严重程度，并进行旷场和高架十字迷宫相... 详细信息

目的明确分子伴侣介导的自噬（CMA）减轻脓毒症相关性脑病（SAE）小鼠情感功能障碍的作用。方法通过盲肠结扎穿孔术（CLP）构建SAE小鼠模型，采用小鼠脓毒症严重程度评分（MSS）评估小鼠脓毒症的严重程度，并进行旷场和高架十字迷宫相关行为学实验检测SAE小鼠的情感功能。Westernblot法检测热休克蛋白同源蛋白70（HSC70）、溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）蛋白表达水平，免疫荧光组织化学染色检测LAMP2A与神经元的共定位情况。ELISA检测炎症因子白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放水平。同时按30mg/kg剂量每天连续给予白藜芦醇灌胃直至第14天。结果CLP小鼠14d死亡率为45.83%，而幸存小鼠均存在情感功能障碍。CLP术后24h海马神经元HSC70和LAMP2A表达水平显著降低，HMGB1表达水平以及炎症因子IL-6和TNF-α释放增加，CMA活性受损，而在灌胃给予白藜芦醇后，HSC70和LAMP2A表达水平增加，HMGB1表达水平降低，炎症因子释放减少，提示CMA活性提高且神经炎症减轻，行为学测试结果表明在给予小鼠白藜芦醇灌胃后小鼠情感功能障碍得到改善。结论SAE小鼠海马神经元CMA活性显著降低，导致情感功能障碍；白藜芦醇能够促进CMA，从而抑制HMGB1的表达和炎症因子的释放，减轻神经炎症，从而改善SAE小鼠的情感功能障碍。

关键词：脓毒症相关性脑病(SAE) 情感功能障碍分子伴侣介导的自噬(CMA) 高迁移率族蛋白B1(HMGB1) 白藜芦醇

厚朴排气合剂联合早期肠内营养治疗重症急性胰腺炎的疗效观察

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空军军医大学学报 2024年第6期45卷 695-698页

作者：柴薪张西京方宗平空军军医大学西京医院重症医学科陕西西安710032

目的探讨厚朴排气合剂联合早期肠内营养治疗重症急性胰腺炎(SAP)患者的疗效和安全性。方法将2017年1月至2022年10月空军军医大学西京医院重症医学科收治的108例SAP患者作为研究对象,经筛选,纳入本研究58例。回顾性分析常规治疗SAP基础... 详细信息

目的探讨厚朴排气合剂联合早期肠内营养治疗重症急性胰腺炎(SAP)患者的疗效和安全性。方法将2017年1月至2022年10月空军军医大学西京医院重症医学科收治的108例SAP患者作为研究对象,经筛选,纳入本研究58例。回顾性分析常规治疗SAP基础上给予早期肠内营养的治疗方案(对照组,n=33)以及常规治疗SAP基础上给予厚朴排气合剂联合早期肠内营养的治疗方案(治疗组,n=25)的疗效。观察两组患者肠鸣音恢复时间、第一次排便时间、连续肾脏替代治疗(CRRT)时间、机械通气时间、ICU住院时间,以及治疗第3日腹腔压力、胃肠功能障碍评分、急性生理与慢性健康评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分。结果治疗组肠鸣音恢复时间、第一次排便时间、ICU住院时间较对照组缩短(P0.05)。与对照组相比,治疗组第3日腹腔压力、胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分更低(P<0.05)。结论厚朴排气合剂联合早期肠内营养治疗可改善SAP患者胃肠功能,降低疾病严重程度,提高救治疗效。

关键词：厚朴排气合剂早期肠内营养重症急性胰腺炎

布托啡诺联合右美托咪定在重症急性胰腺炎患者中的应用

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空军军医大学学报 2024年第1期45卷 89-92页

作者：李谨张西京方宗平柴薪空军军医大学西京医院重症医学科陕西西安710032

目的探讨布托啡诺联合右美托咪定在重症急性胰腺炎(SAP)患者中的镇痛镇静效果。方法将2017年1月至2022年10月空军军医大学西京医院重症医学科收治的符合入组标准的SAP患者63例纳入本研究。布托啡诺联合右美托咪定组28例(A组),芬太尼联... 详细信息

目的探讨布托啡诺联合右美托咪定在重症急性胰腺炎(SAP)患者中的镇痛镇静效果。方法将2017年1月至2022年10月空军军医大学西京医院重症医学科收治的符合入组标准的SAP患者63例纳入本研究。布托啡诺联合右美托咪定组28例(A组),芬太尼联合右美托咪定组35例(B组)。观察两组间镇静镇痛效果及预后的影响。将两组患者心率、呼吸、Richmond躁动镇静评分(RASS)以及重症监护疼痛观察量表(CPOT)及胃残余量进行对比。结果统计分析发现,A组患者心率、呼吸频率、CPOT评分、RASS评分及胃残余量较B组均降低,差异均有统计学意义[(82.16±7.41)次/min vs(104.64±10.30)次/min,(19.43±3.92)次/min vs(27.18±4.21)次/min,(0.94±0.31)分vs(2.32±0.35)分,(1.20±0.44)分vs(0.91±0.47)分,(89.74±12.28)mL vs(142.43±18.57)mL]。结论对SAP患者采用布托啡诺联合右美托咪定方案镇痛镇静效果确切有效,并发症较少,可提高临床治疗效果,血流动力学稳定,安全性较高,值得临床推广应用。

关键词：布托啡诺右美托咪定芬太尼重症急性胰腺炎

高迁移率族蛋白B1与脓毒症相关脑病关系的研究进展

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解放军医学杂志 2023年第8期48卷 972-977页

作者：原娇娇方宗平张西京空军军医大学西京医院重症医学科陕西西安710000

脓毒症相关脑病(SAE)病情复杂且病死率高,是亟待解决的临床问题;目前其发病机制尚未完全阐明,尚无有效治疗方法。脑内高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是一种促炎介质,具有激活炎症及组织修复作用,在脓毒症诱导的脑损伤中发挥潜在作用。因此,深... 详细信息

脓毒症相关脑病(SAE)病情复杂且病死率高,是亟待解决的临床问题;目前其发病机制尚未完全阐明,尚无有效治疗方法。脑内高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是一种促炎介质,具有激活炎症及组织修复作用,在脓毒症诱导的脑损伤中发挥潜在作用。因此,深入研究HMGB1与SAE之间的关系,有望为SAE的诊断及治疗提供新方向。本文就SAE的现状以及HMGB1通过介导免疫炎症、氧化应激、神经细胞凋亡和血脑屏障损伤而导致SAE的机制研究进展进行综述。

关键词：脓毒症脓毒症相关脑病高迁移率族蛋白B1

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不同锚具锚固效果及最佳限位距离研究

隧道建设（中英文） 2022年第10期42卷 1772-1779页

作者：彭传阳陈强方宗平汪波陈粟西南交通大学地球科学与环境工程学院四川成都611756 四川交达预应力工程检测科技有限公司四川成都610000 西南交通大学交通隧道工程教育部重点实验室四川成都610031

为解决公路隧道中采用预应力锚索支护时如何选择合适锚具及其最佳限位距离的问题,选用A、B、C 3类常见矿用锚具,通过理论分析、室内试验以及现场试验的方法,探究3类锚具锚固效果及与之对应的最佳限位距离。结果表明:1)预应力损失与限位... 详细信息

为解决公路隧道中采用预应力锚索支护时如何选择合适锚具及其最佳限位距离的问题,选用A、B、C 3类常见矿用锚具,通过理论分析、室内试验以及现场试验的方法,探究3类锚具锚固效果及与之对应的最佳限位距离。结果表明:1)预应力损失与限位距离存在慢速下降、快速下降和稳定损失3个阶段,拐点x2为锚具的理论最佳限位距离;2)根据锚具结构、相同限位距离下预应力损失情况和锚具张拉前后的回缩长度综合得出,在相同的条件下,B型锚具的锚固效果优于A型和C型;3)锚具的实际最佳限位距离应低于理论最佳限位距离和锚索张拉前夹片平均外露长度,则对于最佳限位距离A型锚具为12.0 mm,B型锚具为10.0mm,C型锚具为13.0 mm。

关键词：公路隧道锚具锚固效果限位距离预应力损失率

雷帕霉素促进自噬减轻脓毒症相关性脑病(SAE)小鼠认知功能障碍

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细胞与分子免疫学杂志 2022年第12期38卷 1078-1083页

作者：杜丽霞范仲敏李仪方宗平张西京西北大学生命科学学院陕西西安710069 空军军医大学第一附属医院麻醉与围术期医学科陕西西安710032 空军军医大学第一附属医院重症医学科陕西西安710032

目的明确雷帕霉素促进自噬在脓毒症相关性脑病(SAE)小鼠认知功能障碍中的作用。方法通过盲肠结扎穿孔术(CLP)建立SAE小鼠模型,采用小鼠脓毒症严重程度评分(MSS)评估SAE小鼠脓毒症的严重程度,条件恐惧记忆实验观察小鼠认知功能。Wester... 详细信息

目的明确雷帕霉素促进自噬在脓毒症相关性脑病(SAE)小鼠认知功能障碍中的作用。方法通过盲肠结扎穿孔术(CLP)建立SAE小鼠模型,采用小鼠脓毒症严重程度评分(MSS)评估SAE小鼠脓毒症的严重程度,条件恐惧记忆实验观察小鼠认知功能。Western blot法检测SAE小鼠海马组织微管相关蛋白1轻链3(LC3)与P62的表达水平,免疫荧光组织化学染色观察LC3在海马区神经元中的表达和分布。结果 CLP术后14 d小鼠死亡率高达41.7%,而幸存小鼠存在显著认知功能障碍。同时,CLP术后14 d小鼠海马组织自噬水平降低。雷帕霉素可促进SAE小鼠海马神经元自噬,减轻其认知功能障碍。结论雷帕霉素促进SAE小鼠海马神经元自噬,减轻其认知功能障碍。

关键词：脓毒症相关性脑病(SAE) 雷帕霉素自噬认知功能障碍

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未折叠蛋白反应在热射病中的作用研究进展

解放军医学杂志 2023年第12期48卷 1486-1491页

作者：彭宇亮寇久社吴优方宗平张西京陕西中医药大学第二附属医院针灸康复科陕西咸阳712000 空军军医大学第一附属医院重症医学科陕西西安710032

热射病(HS)是一种由热损伤导致的疾病,严重威胁患者的生命,其特征为机体核心体温>40℃,并伴有中枢神经系统功能障碍及多器官衰竭。HS的主要病理生理表现为热急性期反应及体温调节失衡,其中蛋白对热尤为敏感,热环境会引起大量蛋白变性,... 详细信息

热射病(HS)是一种由热损伤导致的疾病,严重威胁患者的生命,其特征为机体核心体温>40℃,并伴有中枢神经系统功能障碍及多器官衰竭。HS的主要病理生理表现为热急性期反应及体温调节失衡,其中蛋白对热尤为敏感,热环境会引起大量蛋白变性,产生未折叠及错误折叠的蛋白并沉积于细胞质内,引起细胞功能障碍甚至死亡。未折叠蛋白反应(UPR)是帮助蛋白正确折叠或降解变性蛋白的一个重要生理学进程,主要分为内质网UPR及线粒体UPR。本文主要针对UPR的调控机制,UPR与重症疾病的关系,以及HS与UPR的关系进行综述,以期为HS的治疗提供新的思路。

关键词：中暑非折叠蛋白质应答线粒体内质网应激

髓样分化蛋白2介导脓毒症相关性脑病的机制研究

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中华危重病急救医学 2023年第11期35卷 1200-1206页

作者：贾琪顾婷婷李仪王嘉炜李谨方宗平张西京空军军医大学第一附属医院重症医学科陕西西安710032 空军军医大学第一附属医院麻醉与围术期医学科陕西西安710032

目的通过脂多糖(LPS)建立脓毒症相关性脑病(SAE)体外模型,探讨人髓样分化蛋白2(MD2)在LPS导致神经元死亡过程中的作用及内在机制。方法选择健康C57BL/6J孕鼠,孕期14~18 d,取胎鼠脑皮质组织,用0(空白对照组)、1、5和10 g/L的LPS刺激神经... 详细信息

目的通过脂多糖(LPS)建立脓毒症相关性脑病(SAE)体外模型,探讨人髓样分化蛋白2(MD2)在LPS导致神经元死亡过程中的作用及内在机制。方法选择健康C57BL/6J孕鼠,孕期14~18 d,取胎鼠脑皮质组织,用0(空白对照组)、1、5和10 g/L的LPS刺激神经元后24 h,检测乳酸脱氢酶(LDH)释放量,观察神经元死亡情况,并用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测炎症因子白细胞介素(IL-6、IL-1β)水平,以确定建立SAE体外神经炎症模型的最佳LPS剂量。将细胞分为空白对照组和LPS组,用原位末端缺刻标记法(TUNEL)染色检测细胞凋亡情况,用蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)检测相关蛋白标志物活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)表达、坏死性凋亡相关蛋白神经元受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3(RIPK3)及磷酸化RIPK3(p-RIPK3)水平,用免疫荧光化学染色检测p-RIPK3和微管相关蛋白2(MAP2)的表达,以评估细胞死亡类型及神经元死亡程度;用Western blotting法检测MD2表达,免疫荧光化学染色观察p-RIPK3及MD2在神经元中的表达和分布,以评估MD2是否参与炎症反应促进神经元死亡。此外,将细胞分为空白对照组、LPS组和MD2干扰肽组(LPS+TC组),检测IL-6、IL-1β、LDH水平,评估干扰MD2能否减轻LPS诱导的神经炎症。结果10 g/L LPS可诱导明显的神经元死亡,该浓度刺激神经元24 h后LDH释放量较空白对照组明显增加(相对释放量:1.45±0.04比1.00±0.00,P<0.01),神经元发生凋亡及坏死性凋亡,炎症因子IL-6、IL-1β水平显著增加〔IL-6(相对水平):1.94±0.04比1.00±0.00,IL-1β(相对水平):1.53±0.09比1.00±0.00,均P<0.01〕。与空白对照组比较,LPS组TUNEL检测细胞凋亡明显增多,活化caspase-3表达明显增加(活化caspase-3/GAPDH:1.55±0.10比1.00±0.00,P<0.01),p-RIPK3/RIPK3比值明显升高(相对值:1.54±0.06比1.00±0.00,P<0.05),神经元周围p-RIPK3表达显著增多,提示脓毒症环境下神经元发生显著凋亡及坏死性凋亡。同时,与空白对照组比较,LPS组MD2表达量显著增加(MD2/GAPDH:1.91±0.07比1.00±0.00,P<0.01),神经元周围MD2表达显著增多,提示LPS诱导的MD2上调可能在脓毒症神经炎症及诱导神经元死亡中发挥关键作用。此外,与LPS组比较,MD2干扰肽能够降低炎症因子IL-6、IL-1β的表达水平〔IL-6(相对水平):1.16±0.08比1.94±0.04,IL-1β(相对水平):1.15±0.05比1.75±0.09,均P<0.01〕,减少LDH释放(相对释放量:1.09±0.01比1.44±0.04,P<0.05)。结论LPS刺激神经元通过MD2诱导神经元炎症反应,最终导致神经元发生凋亡和坏死性凋亡;干扰MD2功能可减轻炎症,抑制神经元死亡。

关键词：脓毒症相关性脑病神经炎症凋亡坏死性凋亡髓样分化蛋白2