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YKL-40激活小鼠肝脏TF-PAR1通路促进趋化因子表达加重药物性肝损伤的作用机制研究

作者：游敬伦

来源：南通市图书馆图书评论

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YKL-40激活小鼠肝脏TF-PAR1通路促进趋化因子表达加重药物性肝损...

作者：展敬伦中国医科大学

学位级别：硕士

目的:药物性肝损伤（drug—induced liver injury,DILI）是急性肝衰竭、肝移植的重要原因之一,且近年来发病率逐年递增,引起了人们的广泛关注。研究发现肝脏疾病的发病和炎症有着重要的联系。其炎性因子YKL-40（Chitinase-3-like protei... 详细信息

目的:药物性肝损伤（drug—induced liver injury,DILI）是急性肝衰竭、肝移植的重要原因之一,且近年来发病率逐年递增,引起了人们的广泛关注。研究发现肝脏疾病的发病和炎症有着重要的联系。其炎性因子YKL-40（Chitinase-3-like protein 1,Chi3l1）已被证实与多种炎症性疾病有关,对机体炎症细胞和组织结构的重塑过程起到重要作用。越来越多的Blood研究表明,肝内血管凝血（IAOC）是肝纤维化、肝硬化、肝癌发生发展的重要原因。YKL-40作为一类主要广泛存在于各种哺乳类脊椎动物细胞中的壳质酶的衍生物,其过表达参与了一系列炎症反应性疾病的发病和预后过程。YKL-40可以通过促进相关炎症因子的释放,激活相应的信号传导通路,影响血管生成活性、炎症微环境和上皮间质转化等过程,从而对疾病的发生发展产生影响。在使用刀豆蛋白A（ConA）引起的急性肝炎的小鼠模型中,已证明YKL-40促进组织因子（TF）的活化,进而诱发了肝内血管凝血（IAOC）,最终导致肝损伤。肝脏疾病与TF有着密切联系,TF除了是外源性凝血级联瀑布的关键启动因子外,还参与了许多信号通路,从而影响细胞的增值、凋亡、焦亡、迁移以及炎症性疾病的发病机制等。趋化因子的异常表达与肝炎疾病的进程密切相关,在免疫性肝炎的病理生理学、肝脏炎症的发展以及随后的伤口愈合反应中起着重要作用。研究表明,在发生炎症性疾病时,TF可以通过激活蛋白酶激活受体（protease activated receptors,PARS）,从而促进炎症疾病、癌症和其他疾病的进展。值得注意的是,TF通过TF-PAR1通路影响细胞增殖、凋亡、迁移以及炎症细胞的募集等。鉴于其独特作用,故探讨YKL-40激活的TF-PAR1通路对其下游的趋化因子配体2（CCL2）和趋化因子IP-10（Iterferon-inducible protein-10）的表达,有助于更好的研究其药物性肝损伤的发病机制,并且运用靶向治疗,以早期干预疾病的病程,为其临床治疗提供新的治疗方案。方法:1.通过ConA建立C57BL/6小鼠的肝损伤模型。2.应用酶联免疫吸附试验（ELISA）和苏木精-伊红染色法（HE染色）,明确YKL-40的表达量与病情严重程度的关系。3.应用蛋白质印迹法（Western blot）、实时荧光定量PCR（qRT-PCR）、免疫组织化学染色（IHC）等实验技术,测定TF、PAR1、CCL2和IP-10的表达量变化,从而明确YKL-40激活的TF-PAR1通路对其下游趋化因子CCL2及IP-10的表达水平的影响。结果:1.与野生型和模型组小鼠相比,随着YKL-40表达量增高,其肝脏组织充血加重,细胞水肿明显且开始出现点状或片状坏死,损伤程度呈现明显加重趋势。***-40通过激活TF-PAR1通路,促进了下游趋化因子CCL2和IP-10的表达,从而加剧了ConA致的DILI的病程进展。3.当阻断YKL-40激活的TF-PAR1通路,其下游趋化因子CCL2和IP-10的表达水平降低,使得ConA致的DILI的病程进展得以有效缓解。结论:我们的数据揭示了YKL-40激活的TF-PAR1通路的促炎性发病机制。YKL-40可以通过激活肝脏TF-PAR1通路,从而促进趋化因子CCL2和IP-10的表达,导致炎症细胞募集增多,加重肝损伤的病程进展。这为药物性肝损伤的临床治疗提供了新的靶点。

关键词： YKL-40 TF-PAR1通路炎症反应肝脏损伤趋化因子CCL2 趋化因子IP-10

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5种三唑类抗真菌药物的药物不良反应分析

中国临床药理学杂志 2022年第17期38卷 2079-2083页

作者：柴双展敬伦肇丽梅刘晓东中国医科大学附属盛京医院药学部辽宁沈阳110004 中国医科大学药学院第二临床药学教研室辽宁沈阳110001

目的分析氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑的药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)特征。方法在美国食品药品管理局公共数据开放项目(*** and drug administration open public data project,openFDA)检索2004-01... 详细信息

目的分析氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑的药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)特征。方法在美国食品药品管理局公共数据开放项目(*** and drug administration open public data project,openFDA)检索2004-01-01—2021-03-31提交的关于氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑的ADR报告,对年龄、性别、适应症、给药途径、常见ADR、严重药物不良反应、药物剂量调整及患者转归情况进行统计分析。结果在openFDA数据库中有关氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑的ADR报告数目分别为35 654,6 218,12 164,3 837和800例。发生ADR人群的年龄主要集中于19~64岁,主要是预防和治疗侵袭性真菌感染,此5种三唑类抗真菌药物给药途径通常为口服及静脉。发生的ADR涉及多个系统,主要表现为发热、恶心、腹泻及QT间期的变化等症状。结论除了常见的ADR外,还发现氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑说明书中未提到的ADR,为临床中合理使用三唑类药物提供参考。

关键词：氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑艾沙康唑药品不良反应美国食品药品管理局公共数据开放项目

氟替美维吸入粉雾剂治疗中重度慢性阻塞性肺疾病的快速卫生技术评估

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医药导报 2023年第9期42卷 1392-1400页

作者：胡涵硕王卓柴双展敬伦刘晓东中国医科大学附属盛京医院药学部沈阳110004 中国医科大学药学院第二临床药学教研室沈阳110001

目的采用快速卫生技术评估方法,评价氟替美维吸入粉雾剂治疗中重度慢性阻塞性肺疾病的有效性、安全性、经济性,为临床决策提供依据。方法计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、ScienceDirect、Medline、中国国家知识基础设施(CN... 详细信息

目的采用快速卫生技术评估方法,评价氟替美维吸入粉雾剂治疗中重度慢性阻塞性肺疾病的有效性、安全性、经济性,为临床决策提供依据。方法计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、ScienceDirect、Medline、中国国家知识基础设施(CNKI)等中外数据库及INAHTA、HTAi等卫生技术评估相关网站,检索时限从建库至2022年4月,仅纳入氟替美维治疗中重度慢性阻塞性肺疾病的卫生技术评估、系统评价/Meta分析和药物经济学研究,由2名评价者独立筛选文献,提取所需数据并进行综合分析。结果共纳入文献18篇,包含卫生技术评估报告4篇,系统评价/Meta分析及药物经济学研究各7篇。有效性研究结果显示,氟替美维对比其他治疗组可降低中重度急性加重发生率、减缓肺功能下降速率并提升圣乔治呼吸问卷评分。安全性研究显示,氟替美维在降低死亡率的同时较其他治疗组不增加严重不良事件或心血管等特殊不良事件,但与乌美溴铵/维兰特罗相比肺炎风险增加[RR=1.78,95%CI=(1.13,2.82)]。经济学研究显示,在中国及欧美国家,氟替美维具有较好的经济性和成本效果优势,较其他治疗组增加生存年数(0.145~0.764 LYs)和质量调整生命年(0.118~0.492 QALYs)。结论氟替美维治疗中重度慢性阻塞性肺疾病有较好的有效性、安全性和经济性。

关键词：氟替美维慢性阻塞性肺疾病有效性安全性经济性快速卫生技术评估

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远红外中药饮片干燥装置的研制与应用

中国中药杂志 1998年第9期23卷 535-537页

作者：程立方崔秀君程敬伦贾丽萍山东省中医药研究所

目的：介绍远红外中药饮片干燥装置的研制背景、工作原理、结构性能、技术参数、生产试用情况。方法：通过对比远红外干燥和传统晾干两种方法对含挥发油中药饮片的影响，检测装置性能。结果：该装置不降低含挥发油中药饮片的质量。结论... 详细信息

目的：介绍远红外中药饮片干燥装置的研制背景、工作原理、结构性能、技术参数、生产试用情况。方法：通过对比远红外干燥和传统晾干两种方法对含挥发油中药饮片的影响，检测装置性能。结果：该装置不降低含挥发油中药饮片的质量。结论：远红外中药饮片干燥装置适用于各种饮片的干燥，具推广应用价值。

关键词：远红外线干燥装置中药饮片应用

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米卡芬净药品不良反应文献分析

中国药业 2022年第12期31卷 127-128,I0001页

作者：柴双展敬伦刘晓东中国医科大学附属盛京医院药学部辽宁沈阳110004 中国医科大学药学院第二临床药学教研室辽宁沈阳110001

目的促进米卡芬净的临床合理应用。方法检索2002年至2021年PubMed、中国期刊全文数据库、万方数据库、中国科技期刊数据库有关米卡芬净药品不良反应(ADR)的文献,利用监管活动医学词典(MedDRA)对米卡芬净单用及合并用药引起的ADR症状进... 详细信息

目的促进米卡芬净的临床合理应用。方法检索2002年至2021年PubMed、中国期刊全文数据库、万方数据库、中国科技期刊数据库有关米卡芬净药品不良反应(ADR)的文献,利用监管活动医学词典(MedDRA)对米卡芬净单用及合并用药引起的ADR症状进行编码,并对ADR症状累及系统/器官进行分类。结果共纳入文献78篇,其中中文40篇,英文38篇;共收集米卡芬净ADR 1278例次,包括单独用药1268例次和合并用药10例次,累及消化、血液等系统;其临床表现复杂多样,其中以转氨酶升高、发烧、恶心呕吐为主。结论米卡芬净ADR可累及全身多个系统/器官,应注意加强对其监测(特别是某些特殊ADR的监测),以保证用药安全性和合理性。

关键词：米卡芬净药品不良反应文献分析合理用药

基于OpenFDA数据库挖掘与评价达托霉素上市后的不良反应

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中国药业 2022年第7期31卷 109-111页

作者：展敬伦石健柴双刘晓东中国医科大学附属盛京医院药学部辽宁沈阳110004 中国医科大学药学院第二临床药学教研室辽宁沈阳110001

目的促进达托霉素的临床合理用药。方法采用计算机检索美国食品药物管理局公共数据开放项目(OpenFDA)数据库中有关达托霉素的不良反应报告,检索时限为2004年1月1日至2021年10月31日,提取并分析相关数据。结果共检索到达托霉素相关不良... 详细信息

目的促进达托霉素的临床合理用药。方法采用计算机检索美国食品药物管理局公共数据开放项目(OpenFDA)数据库中有关达托霉素的不良反应报告,检索时限为2004年1月1日至2021年10月31日,提取并分析相关数据。结果共检索到达托霉素相关不良反应报告4301份,其中由卫生医学专员上报的3667份(85.26%),美国报告2263份(52.62%),适应证为葡萄球菌感染459份(31.35%),转归情况为已恢复/已解决1197份(45.27%),报告严重不良反应5446例次。不良反应类型主要表现为发热(350份)、寒战(277份)、血清肌酸激酶升高(268份)、急性肾功能损伤(263份)、嗜酸性粒细胞性肺炎(205份)、横纹肌溶解(202份)等,涉及肌肉骨骼系统、呼吸系统、免疫系统等。结论基于OpenFDA数据库能多方面、多角度、深度挖掘达托霉素导致的不良反应,可为其临床安全、合理用药提供参考。

关键词：达托霉素美国食品药物管理局公共数据开放项目药品不良反应数据挖掘