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膝痹宁Ⅱ联合脂肪干细胞外泌体调控线粒体自噬改善膝骨关节炎的机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第11期30卷 111-119页

作者：康俊峰揭立士伏厚宇廖太阳施蕾苏子珊于利凯魏义保刘德仁田地茆军王培民南京中医药大学附属医院南京210004 山西中医药大学附属医院太原030024 南京中医药大学第一临床医学院南京210023

目的:观察膝痹宁Ⅱ及脂肪干细胞外泌体(ADSC-Exos)单独及联合应用对软骨退变及线粒体自噬的影响,探讨其改善膝骨关节炎(KOA)的作用机制。方法:将40只SD大鼠分为假手术组、模型组、ADSC-Exos组(4×10^(8)个/周)、膝痹宁组(8 g·kg^(-1)·... 详细信息

目的:观察膝痹宁Ⅱ及脂肪干细胞外泌体(ADSC-Exos)单独及联合应用对软骨退变及线粒体自噬的影响,探讨其改善膝骨关节炎(KOA)的作用机制。方法:将40只SD大鼠分为假手术组、模型组、ADSC-Exos组(4×10^(8)个/周)、膝痹宁组(8 g·kg^(-1)·d^(-1))和ADSC-Exos(4×10^(8)个/周)+膝痹宁(8 g·kg^(-1)·d^(-1))组。采用用前交叉韧带切断术(ACLT)建立膝骨关节炎模型。评估大鼠痛敏状态、微计算机断层扫描技术(Micro-CT)及病理染色检测膝关节及软骨组织退变程度、免疫荧光观察p62和微管相关蛋白1轻链3(LC3)B表达情况、酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测大鼠血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-15水平、蛋白免疫印迹法(Western blot)检测基质金属蛋白酶(MMP)-3、MMP-13、含血小板结合蛋白基序的解聚素金属5(ADAMTS5)、Ⅱ型胶原(ColⅡ)、基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)、软骨蛋白聚糖抗体(ACAN)、PTEN诱导激酶1(PINK1)、帕金蛋白(Parkin)、p62、LC3A/B蛋白表达水平。结果:与假手术组比较,模型组大鼠冷刺激缩足阈值及机械痛敏阈值逐渐下降,软骨组织出现不同程度的磨损及缺失,软骨组织退变,血清IL-1β、IL-6、IL-15和TNF-α含量明显升高(P<0.01),软骨组织中MMP-3、MMP-13和ADAMTS5蛋白表达升高,ColⅡ、TIMP1和ACAN蛋白表达明显降低(P<0.01);与模型组比较,各治疗组大鼠冷刺激缩足阈值及机械痛敏阈值升高,软骨组织退变程度减轻,血清IL-1β、IL-6、IL-15和TNF-α含量降低(P<0.05,P<0.01),软骨组织中MMP-3、MMP-13和ADAMTS5蛋白表达降低,ColⅡ、TIMP1和ACAN蛋白表达升高(P<0.05,P<0.01);且以Exos+膝痹宁组改变最为明显。结论:ADSCs-Exos及膝痹宁Ⅱ均可以通过促进PINK1/Parkin信号通路表达,提高软骨细胞线粒体自噬水平,延缓软骨组织退变,且二者联用可以增强疗效。

关键词：脂肪干细胞外泌体膝痹宁Ⅱ 线粒体自噬软骨退变膝骨关节炎

原儿茶醛调控线粒体自噬延缓软骨细胞衰老的作用机制

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医学研究生学报 2022年第11期35卷 1126-1131页

作者：揭立士时孝晴殷松江茆军王培民南京中医药大学附属医院骨伤科南京210004

目的原儿茶醛(PCA)在软骨细胞衰老中的作用及机制尚不清楚。文章旨在探讨PCA通过介导线粒体自噬延缓软骨细胞衰老的调控效应。方法将软骨细胞分为空白组(0.1%BSA)、空白+PCA组(BSA+PCA)、模型组(BSA+IL-1β)、IL-1β+PCA组、IL-1β+Mdiv... 详细信息

目的原儿茶醛(PCA)在软骨细胞衰老中的作用及机制尚不清楚。文章旨在探讨PCA通过介导线粒体自噬延缓软骨细胞衰老的调控效应。方法将软骨细胞分为空白组(0.1%BSA)、空白+PCA组(BSA+PCA)、模型组(BSA+IL-1β)、IL-1β+PCA组、IL-1β+Mdivi-1组和Mdivi-1+IL-1β+PCA组。使用IL-1β模拟膝骨关节炎(KOA)软骨周围环境并诱导软骨细胞衰老模型,按上述分组予以相应干预。检测细胞衰老水平;检测细胞线粒体膜电位水平;荧光倒置显微镜观察线粒体ROS荧光强度;检测细胞内ATP水平;蛋白质免疫印迹检测P21、P53、Acetyl-p53、P62、LC3、PINK1和Parkin表达水平。结果模型组荧光效果较空白组明显增强(P<0.05),ROS水平[(7467.981±2016.985)vs(2434.312±419.396)]明显增高(P<0.05)。与模型组ROS水平(7467.981±2016.985)相比,IL-1β+PCA组(4157.225±492.308)明显降低(P<0.05)。在SA-β-gal染色实验中,与空白组阳性细胞百分比比较,模型组明显升高(P<0.05);用PCA处理后,模型组的阳性细胞比率较IL-1β+PCA组明显升高(P<0.05)。与空白组相比,模型组细胞红色荧光强度下降,表明线粒体膜电位下降(P<0.05);而给予PCA处理后,IL-1β+PCA组软骨细胞红色荧光强度较模型组增加,线粒体膜电位上升(P<0.05)。模型组衰老相关蛋白P53、Acetyl-p53、P21的表达较空白组上调(P<0.05),自噬相关蛋白P62,LC3、Parkin、PINK1表达下调(P<0.05);IL-1β+PCA组衰老相关蛋白P53、Acetyl-p53、P21的表达较模型组下调(P<0.05),P62、LC3、Parkin、PINK1表达上调(P<0.05)。IL-1β+Mdivi-1组自噬相关蛋白表达水平较模型组降低,衰老相关蛋白表达水平增加(P<0.05);然而,使用PCA干预后,IL-1β+PCA组软骨细胞自噬水平增强,衰老水平降低(P<0.05)。结论PCA能够通过激活PINK1/Parkin增强线粒体自噬,进而延缓软骨细胞衰老。PCA可能为衰老和退行性骨关节病提供一种新策略。

关键词：原儿茶醛线粒体自噬细胞衰老骨关节炎

桃仁-红花通过抑制NF-κB信号通路改善IL-1β诱导的软骨炎症和降解

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中药新药与临床药理 2023年第7期34卷 936-947页

作者：揭立士时孝晴刘子修吴鹏茆军张农山殷松江王培民南京中医药大学附属医院江苏南京210029 南京中医药大学第一临床医学院江苏南京210023

目的应用网络药理学分析桃仁-红花治疗膝骨关节炎(KOA)的潜在作用机制,并通过体内和体外实验验证。方法通过网络药理学筛选桃仁-红花治疗膝骨关节炎的可能活性成分及作用机制。体外实验:提取小鼠原代软骨细胞,CCK-8法筛选桃仁-红花冻干... 详细信息

目的应用网络药理学分析桃仁-红花治疗膝骨关节炎(KOA)的潜在作用机制,并通过体内和体外实验验证。方法通过网络药理学筛选桃仁-红花治疗膝骨关节炎的可能活性成分及作用机制。体外实验:提取小鼠原代软骨细胞,CCK-8法筛选桃仁-红花冻干粉干预软骨细胞的最佳浓度。随后,软骨细胞随机分为对照组、IL-1β组、桃仁-红花低剂量组、桃仁-红花中剂量组和桃仁-红花高剂量组。10 ng·mL^(-1)的IL-1β用于模拟KOA炎症环境。qRT-PCR用于检测软骨细胞环氧化物酶2(COX-2)、一氧化氮合酶(iNOS)和IL-6的mRNA表达。Western Blot用于检测软骨细胞Ⅱ型胶原蛋白(Collagen Ⅱ)、聚集蛋白聚糖(Aggrecan)和高迁移率族框9(Sox9)的蛋白水平和NF-κB信号通路的相关标志物。此外,免疫荧光用于检测p65在细胞内的定位和表达。体内实验:采用内侧半月板失稳术(DMM)构建膝骨关节炎小鼠模型。将30只小鼠随机分为3组:假手术组、模型组和给药组。HE、番红O/快速绿染色和OARSI评分用于评估小鼠的关节损伤。结果筛选出30个桃仁-红花治疗膝骨关节炎的有效活性成分和126个靶点。潜在成分主要包括槲皮素、β-谷甾醇、鞣花酸、天竺葵素和豆甾醇等。分子对接结果表明,活性成分与核心靶点具有良好的结合活性。实验研究表明,桃仁-红花可降低IL-1β诱导的COX-2、iNOS和IL-6 mRNA的上调,并增加IL-1β诱导的Collagen Ⅱ、Aggrecan和Sox9的蛋白表达下降,降低小鼠软骨细胞中IL-1β诱导的p65磷酸化和p65核转位,以200μg·mL^(-1)组效果为佳(P<0.05)。此外,桃仁-红花改善了膝骨关节炎小鼠的关节退变(P<0.05)。结论研究表明,桃仁-红花通过抑制NF-κB信号通路改善软骨细胞基质降解和炎症状态。桃仁-红花在膝骨关节炎的发展中起着积极的治疗作用,为其进一步的基础研究和临床应用提供了新的思路。

关键词：桃仁红花膝骨关节炎(KOA) 网络药理学分子对接 NF-κB IL-1β

基于生物信息学分析膝关节和指间关节软骨细胞的基因组学差异:机械应力对膝骨关节炎病情发展的影响

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中国处方药 2023年第3期21卷 179-182页

作者：殷松江吴鹏时孝晴揭立士金翔南京中医药大学附属医院骨伤科南京210029

目的通过分析膝关节和指间关节软骨细胞的基因组表达差异,探讨机械应力影响膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)发生发展的分子机制。方法①从公共数据库(GSE68038)下载并整合膝关节和指关节软骨细胞基因表达矩阵,进一步筛选差异表达基... 详细信息

目的通过分析膝关节和指间关节软骨细胞的基因组表达差异,探讨机械应力影响膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)发生发展的分子机制。方法①从公共数据库(GSE68038)下载并整合膝关节和指关节软骨细胞基因表达矩阵,进一步筛选差异表达基因(differential expressed genes,DEGs),进行富集分析和蛋白互作分析。②再提取KOA相关微阵列基因数据(GSE117999),与上述软骨细胞基因表达矩阵进行遗传交集分析,筛选枢纽基因,并进行富集分析与蛋白互作分析。③对遗传交集中枢纽基因进行miRNA调控网络和相关通路分析,初步为KOA提供可能的治疗靶点。结果在膝关节和指关节软骨细胞基因表达矩阵中共鉴定出213个DEGs,主要参与细胞增殖的正/负调控、细胞分裂的正调控、细胞凋亡的正调控以及胚胎肢体形态发育;两个微阵列矩阵共有122个交叉基因,这些基因主要参与DNA复制、细胞分裂、钙离子结合以及细胞凋亡过程的正调控等生物学进程。结论机械应力对软骨细胞有多种影响,在生理上有助于维持软骨细胞稳态和促进软骨发育,病理上通过促进软骨细胞分化和肥大,加速细胞凋亡,加速软骨破坏和KOA发展。

关键词：机械应力骨关节炎差异性表达基因生物信息学分析

SS-31通过调控线粒体功能延缓细胞衰老的分子机制

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现代生物医学进展 2022年第10期22卷 1834-1840页

作者：时孝晴揭立士吴鹏茆军张农山王培民殷松江南京中医药大学附属医院江苏南京210029 南京中医药大学第一临床医学院江苏南京210029

目的:探讨SS-31通过调控线粒体功能延缓细胞衰老的调控效应。方法:将HEK293T细胞分为空白组、模型组、SS-31组。使用H2O2诱导应激性衰老模型,然后采用SS-31对HEK293T细胞进行干预。SA-β-gal衰老染色试剂盒检测细胞衰老水平;JC-1试剂盒... 详细信息

目的:探讨SS-31通过调控线粒体功能延缓细胞衰老的调控效应。方法:将HEK293T细胞分为空白组、模型组、SS-31组。使用H2O2诱导应激性衰老模型,然后采用SS-31对HEK293T细胞进行干预。SA-β-gal衰老染色试剂盒检测细胞衰老水平;JC-1试剂盒检测细胞线粒体膜电位水平;荧光倒置显微镜观察线粒体活性氧(ROS)荧光强度;ATP检测试剂盒检测细胞内ATP水平;蛋白质免疫印迹检测P53,P21,Acetyl-p53,Sirt1蛋白表达。结果:模型组SA-β-gal阳性率高于空白组,应用SS-31后阳性率显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05);ROS荧光检测:与空白组比较,模型组荧光强度上升,而SS-31组荧光强度较模型组下降,差异有统计学意义(P<0.05);线粒体膜电位检测:与空白组比较,模型组红色荧光强度显著下降,SS-31干预后,红色荧光强度显著上升,差异有统计学意义(P<0.05);ATP检测:模型组ATP水平低于对照组,SS-31组高于模型组,差异有统计学意义(P<0.05);此外,模型组P53,P21及Acetyl-p53蛋白表达水平较空白组增加(P<0.05),而SS-31组较模型组有所降低,差异有统计学意义(P<0.05),模型组Sirt1蛋白表达水平较空白组降低(P<0.05),而SS-31组较模型组升高,差异有统计学差异(P<0.05)。结论:SS-31能够通过改善线粒体功能延缓HEK293T细胞衰老。

关键词： SS-31 线粒体功能细胞衰老

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基于桥梁响应的高速列车横向摇摆力取值研究

铁道工程学报 2024年第5期41卷 28-33,40页

作者：李奇揭崇清石龙同济大学上海200092 高速铁路轨道技术国家重点实验室北京100081

研究目的:列车的横向摇摆力是桥梁结构横向刚度设计的重要影响因素,然而现行设计横向摇摆力取值未充分考虑动力作用。本文采用车桥耦合仿真分析方法,分析列车车速、桥梁跨度和墩高对横向动力响应的影响。结合移动荷载列过桥理论,研究桥... 详细信息

研究目的:列车的横向摇摆力是桥梁结构横向刚度设计的重要影响因素,然而现行设计横向摇摆力取值未充分考虑动力作用。本文采用车桥耦合仿真分析方法,分析列车车速、桥梁跨度和墩高对横向动力响应的影响。结合移动荷载列过桥理论,研究桥梁横向基频与横向动力响应之间的关系,得到桥梁横向共振发生条件。根据运营活载动效应不大于设计活载动效应的原则,通过设计横向摇摆力乘以横向动力放大系数的方式来更全面地考虑横向摇摆力的动力作用。研究结论:(1)在特定的速度范围内,桥梁结构的横向动力响应超过了设计横向摇摆力计算得出的静力响应,现行设计横向摇摆力取值偏于不安全;(2)简支梁的横向动力响应与跨度之间没有明显的相关性,墩高的影响更加显著,横向动力峰值出现的速度区间随着墩高的增加而减小;(3)对于横向基频在3.5~5 Hz范围内的简支梁,横向动力放大系数可取1.44,而在其他频率范围内,可以不考虑动力放大系数修正;(4)本研究可为高速列车横向摇摆力设计取值提供参考与借鉴。

关键词：车桥耦合高速铁路横向摇摆力共振

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软骨细胞衰老与骨关节炎的研究进展

医学研究生学报 2021年第9期34卷 962-968页

作者：时孝晴揭立士(综述) 殷松江王培民(审校) 南京中医药大学附属医院(江苏省中医院)骨伤科南京210029

骨关节炎的发生、发展与软骨细胞衰老存在因果关系,和年龄呈明显相关性,但更为具体的病理机制尚未能完全阐明。文章主要就软骨细胞衰老在骨关节炎病理中的关键作用,骨关节炎的一些抗衰老治疗方法,包括软骨细胞衰老通过端粒长度缩短、氧... 详细信息

骨关节炎的发生、发展与软骨细胞衰老存在因果关系,和年龄呈明显相关性,但更为具体的病理机制尚未能完全阐明。文章主要就软骨细胞衰老在骨关节炎病理中的关键作用,骨关节炎的一些抗衰老治疗方法,包括软骨细胞衰老通过端粒长度缩短、氧化应激、线粒体功能障碍、表观遗传学、DNA损伤应答反应、p53、p16、p21蛋白表达以及干细胞衰老等途径参与骨关节炎的病理过程以及作用于mTOR、Sirt等靶点以缓解骨关节炎的治疗手段等进行综述。

关键词：骨关节炎细胞衰老软骨细胞

42岁白手起家的中国首富留下了什么？ A10

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42岁白手起家的中国首富留下了什么？

娃哈哈因怀念潮销量大增 “世纪水战”再受关注 A09

第一财经日报

作者：栾立揭书宜

2024年2月25日，娃哈哈官方发布公告，称集团创始人、董事长宗庆后因病医治无效，于25日10时30分逝世，享年79岁。作为改革开放后我国第一批白手起家的民营企业家，娃哈哈创始人宗庆后从蹬三轮卖冰棍开始，打造了中国知名的民营食品... 详细信息

2024年2月25日，娃哈哈官方发布公告，称集团创始人、董事长宗庆后因病医治无效，于25日10时30分逝世，享年79岁。作为改革开放后我国第一批白手起家的民营企业家，娃哈哈创始人宗庆后从蹬三轮卖冰棍开始，打造了中国知名的民营食品饮料企业娃哈哈集团，其打造联销体模式，硬

关键词：宗庆后第一财经娃哈哈集团联销体中国首富

来源： cnki报纸评论

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cnki报纸

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娃哈哈因怀念潮销量大增 “世纪水战”再受关注