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2013年中国药学大会暨第十三届中国药师周

作者：李春竹戚新明任进中国科学院上海药物研究所

目的:微小RNAs（microRNAs,miRNAs）是非编码单链小RNA分子,可以负调控基因的表达。ABC药物转运体MDR1（Multidrug Resistance protein1）是造成人肝癌多药耐药的主要原因之一,严重影响肝癌的治疗。本研究探讨了miR-491-3p在MDR1介导的... 详细信息

目的:微小RNAs（microRNAs,miRNAs）是非编码单链小RNA分子,可以负调控基因的表达。ABC药物转运体MDR1（Multidrug Resistance protein1）是造成人肝癌多药耐药的主要原因之一,严重影响肝癌的治疗。本研究探讨了miR-491-3p在MDR1介导的人肝癌多药耐药中所起的作用。方法:使用Lipofectamine 2000转染试剂转染miR-491-3p模拟物（mimics）、阴性对照（negative control,NC）或含MDR13’非翻译区（3’untranslated region,3’UTR）的重组质粒。使用实时定量PCR、蛋白印迹方法检测细胞和组织中的MDR1的mRNA、蛋白表达情况。使用双萤光素酶报告系统检测MDR13’UTR重组质粒萤光素酶表达情况。使用MTT的方法检测化疗药物的细胞毒性。结果:与野生型小鼠相比,Dicer1敲除小鼠肝脏中MDR1mRNA与蛋白表达显著上调,提示可能有microRNAs参与了MDR1的表达调控。结合Targetscan和Microcosm两个网站的miRNAs预测结果,选出20个miRNAs进行筛选试验。筛选结果显示miR-491-3p可显著下调Hep3B细胞中MDR1的表达。miR-491-3p与MDR1在多种人癌细胞中呈负相关性表达。进一步研究结果显示,miR-491-3p可显著降低MDR13’UTR萤光素酶的表达。化疗药物在转染miR-491-3p后的Hep3B细胞中的毒性显著增加。结论:miR-491-3p可直接作用于MDR13’UTR,进而负调控人肝癌细胞中MDR1的表达,从而提高化疗药物的细胞毒作用,这为抑制癌细胞多药耐药现象提供了可能的新型联合用药治疗方案。

关键词： miR-491-3p 肝细胞癌 MDR1 药物耐受

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大黄素诱导DNA双链断裂及其机制研究

大黄素诱导DNA双链断裂及其机制研究

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中国环境诱变剂学会第14届学术交流会议

作者：栾洋李妍戚新明李明任进中国科学院上海药物研究所

目的:探讨大黄素引起遗传毒性的可能机制。方法:采用Ames试验、中性彗星试验、Tk基因突变试验和体内外微核试验对大黄素的遗传毒性进行全面评价。通过TopoⅡ介导的负超螺旋pBR322解旋反应和kDNA去连环反应检测大黄素对TopoⅡα活性的影... 详细信息

目的:探讨大黄素引起遗传毒性的可能机制。方法:采用Ames试验、中性彗星试验、Tk基因突变试验和体内外微核试验对大黄素的遗传毒性进行全面评价。通过TopoⅡ介导的负超螺旋pBR322解旋反应和kDNA去连环反应检测大黄素对TopoⅡα活性的影响。运用in vivo complex of enzyme(ICE)的方法检测大黄素稳定TopoⅡα-DNA可切割复合物的能力,并通过计算机辅助模拟预测大黄素影响TopoⅡα活性的作用位

关键词：大黄素遗传毒性双链断裂 TopoⅡ介导 Tk基因突变试验

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microRNA-1254调控血红素氧化酶1表达的机制

microRNA-1254调控血红素氧化酶1表达的机制

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：李成刚戚新明任进中科院上海药物研究所药物安全评价中心

目的寻找能有效调节血红素氧化酶1（HO-1）表达的microRNA并对其调节机制进行研究。方法使用脂质体法将microRNA模拟物及其突变体转入细胞,Western blot及realtime PCR分别检测HO-1蛋白及mRNA表达量,luciferase荧光素酶报告基因检测micr... 详细信息

目的寻找能有效调节血红素氧化酶1（HO-1）表达的microRNA并对其调节机制进行研究。方法使用脂质体法将microRNA模拟物及其突变体转入细胞,Western blot及realtime PCR分别检测HO-1蛋白及mRNA表达量,luciferase荧光素酶报告基因检测microRNA模拟物及其突变体对HO-1基因启动子及3’UTR的作用。结果 miR-1254可能对血红素氧化酶1表达具有调节作用。本课题发现在经氯化血红素诱导而高表达HO-1的HEK293和自然状态下高表达HO-1的A549细胞系中,外源转入miR-1254模拟物均可观察到HO-1的mRNA及蛋白水平显著降低,证实miR-1254是能够有效调节HO-1表达的microRNA,而抑制内源性的miR-1254,可以使HO-1的mRNA及蛋白水平升高,直接证明了内源性miR-1254对HO-1具有抑制作用。随后,将miR-1254模拟物与含有HO-1的3’非翻译区（3’UTR）重组荧光素酶质粒共同转入细胞,发现miR-1254能够降低重组质粒荧光素酶的表达,而将HO-1的3’UTR上与miR-1254结合位点突变后这种抑制作用消失,提示miR-1254可能具有翻译抑制的功能;同样的方式我们发现miR-1254对HO-1可能还具有转录抑制作用;最后,miR-1254突变实验证明,其5’端的"种子区序列"对转录后抑制是重要的。结论 miR-1254能够有效的调节HO-1的表达,并且可能是以转录水平和转录后水平双重抑制的机制进行调节。

关键词： microRNA1254 血红素氧化酶1

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应用激光显微切割技术研究大鼠短期致肝脏癌前病变机理

应用激光显微切割技术研究大鼠短期致肝脏癌前病变机理

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2008年中国药学会学术年会暨第八届中国药师周

作者：任进戚新明刘琳琳邬雄飞药物安全评价研究中心上海药物研究所中国科学院

目的建立大鼠短期致肝脏癌前病变模型,采用激光显微切割技术,探讨癌前病变机理和中药白藜芦醇可能的肝细胞保护作用。方法以大鼠肝脏为靶器官,用已知的致肝癌化合物二乙基亚硝胺（DEN）为诱变剂,以胎盘型谷胱甘肽巯基转移酶（GST-P）标... 详细信息

目的建立大鼠短期致肝脏癌前病变模型,采用激光显微切割技术,探讨癌前病变机理和中药白藜芦醇可能的肝细胞保护作用。方法以大鼠肝脏为靶器官,用已知的致肝癌化合物二乙基亚硝胺（DEN）为诱变剂,以胎盘型谷胱甘肽巯基转移酶（GST-P）标记的转化灶作为肝细胞癌前病变的终点标记,建立短期致肝脏癌前病变模型。同时检测氧化损伤、细胞间隙连接蛋白（Cx32）、CYP450酶等在肝脏细胞癌前病变中的作用。进一步应用激光显微切割技术检测CYP2E1在肝脏细胞癌前病变中的作用。结果1.大鼠短期肝脏癌前病变模型的建立模型组GST-P阳性转化灶数量增多、面积增大,细胞增生指标PCNA阳性细胞数量显著增加,表明模型建立成功。2.氧化损伤检测模型组肝脏组织的还原型谷胱甘肽（GSH）明显消耗。3.细胞间隙连接蛋白（Cx32）的改变激光共聚焦显微镜观察可见,模型组Cx32蛋白在中央静脉周围肝细胞的阳性染色在面积与数量上都有明显降低。***450酶在癌前病变中的作用模型组CYP2E1和CYP1A1的活性增加,CYP1A1和CYP2E1蛋白表达均上调;CYP1A2则表达下调。进一步用激光显微切割技术,结合连续切片的免疫组化方法,结果表明:转化灶内肝细胞GST-P与CYP2E1的蛋白表达明显高于灶外正常肝细胞。而CYP2E1特异性抑制剂大蒜素（DAS）抑制CYP2E1的表达,同时减少GST-P转化灶的数量和面积。5.白藜芦醇的肝细胞保护作用白藜芦醇与DAS作用相似,可以显著的降低灶内、外肝细胞GST-P,CYP2E1的表达,并使转化灶的面积与数目显著减少。结论综上所述,大鼠短期致肝脏癌前病变模型中,氧化损伤、细胞间连接蛋白可能参与了早期损伤过程;肝脏细胞早期损伤可能与CYP450代谢酶尤其是CYP2E1的改变密切相关。白藜芦醇有明显的肝细胞保护作用,CYP2E1可能在其中起重要作用。

关键词：大鼠短期肝脏癌前病变模型激光显微切割 CYP2E1 白藜芦醇

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新型非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型的建立

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中国兽医杂志 2019年第8期55卷 87-91,95,I0004页

作者：苏晓鸥陈静戚新明周向梅乔俊文任进中国农业大学动物医学院北京海淀100193 中国科学院上海药物研究所上海浦东201203

为了开发与人类非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)特征相似的动物疾病模型,本试验利用肝脏特异性Dicer1基因敲除(KO)小鼠,经高脂高糖饮食诱导12周构建了一种新型NASH小鼠模型。试验分为4组包括正常饮食的野生型... 详细信息

为了开发与人类非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)特征相似的动物疾病模型,本试验利用肝脏特异性Dicer1基因敲除(KO)小鼠,经高脂高糖饮食诱导12周构建了一种新型NASH小鼠模型。试验分为4组包括正常饮食的野生型小鼠组(CW组)、正常饮食的KO小鼠组(CK组)、高脂高糖饮食的野生小鼠组(HW组)、高脂高糖饮食的KO小鼠组(HK组,本试验模型组)。研究结果显示,HK组小鼠体重和肝脏比重升高,谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)水平显著升高;HK和HW组肾周白色脂肪和附睾白色脂肪比重均明显升高;血脂相关指标显示,HK组甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDLC)水平明显升高;口服糖耐量测试(OGTT)结果显示,HW、HK组糖耐量降低;组织病理学方面,HK组和CK组均可见肝脏脂肪变性、肝小叶炎症及纤维化,且HK组程度更为严重;此外,HK组还可见肝细胞气球样,个别肝细胞胞浆内Mallory-Denk小体,以及单个肝细胞凋亡。而HW组仅存在肝细胞脂肪变性。油红O染色证实肝细胞中的空泡为脂肪滴。天狼星红染色显示,HK和CK组存在肝纤维化。综上所述,本试验构建了一种新型非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型,与人类NASH在诸多方面特征相似,包括体重增长快、肝功异常、白色脂肪蓄积、血脂异常、糖耐量降低、以及NASH相关的肝脏病理特征。此外,该模型相对诱导周期短,且饮食结构与引起人类NASH的常见的膳食结构相似。这一新模型的建立将有助于NASH疾病机制以及治疗方面的研究。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型肝脏 Dicer1 基因敲除

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有关扶贫领域专项治理的研究 007

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中国纪检监察报

作者：殷立琴王静戚新明

2017年12月21日至23日，中共中央政治局常委、中央纪委书记赵乐际在福建省调研时强调，扎实开展扶贫领域腐败和作风问题专项治理，坚决纠正贯彻党中央决策部署态度不坚决、工作不扎实等现象，严肃处理贪污侵占、虚报冒领、截留挪用、吃...

2017年12月21日至23日，中共中央政治局常委、中央纪委书记赵乐际在福建省调研时强调，扎实开展扶贫领域腐败和作风问题专项治理，坚决纠正贯彻党中央决策部署态度不坚决、工作不扎实等现象，严肃处理贪污侵占、虚报冒领、截留挪用、吃拿卡要、优亲厚友等问题，为打赢脱贫攻坚?

关键词：

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HIF-1α在博来霉素致大鼠肺纤维化中的作用

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毒理学杂志 2005年第A03期19卷 259-260页

作者：宫丽崑陈芳萍戚新明邬雄飞蔡燕刘琳琳肖瑛王辉李向红任进中国科学院上海药物研究所药物安全评价与研究中心上海201203

目的探讨博来霉素(bleomycin,BLM)致大鼠肺纤维化机制.方法Ⅰ体内试验:雄性SD大鼠,体重220～250 g,60只,随机分成对照组和BLM组(每组50只),用一次性气管内滴注BLM(5 mg/kg,2 mL/kg)的方法复制大鼠肺纤维化模型,对照组滴注生理盐水.

关键词：肺纤维化缺氧诱导因子(HIF)-1α 大鼠肺成纤维细胞

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大鼠原代肝脏细胞体外模型的建立及四氯化碳等化合物的肝毒性机理研究

大鼠原代肝脏细胞体外模型的建立及四氯化碳等化合物的肝毒性机理...

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中国药理学会毒理专业委员会第十次学术会议

作者：蔡燕宫丽崑戚新明刘琳琳任进中国科学院上海生命科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室药物安全评价研究中心

目的:CCl4是典型的肝毒性化合物,但其肝毒性与细胞凋亡的关系并不清楚。本实验建立并完善大鼠原代肝脏细胞体外模型,利用该模型深入探讨了CCl4引起肝毒性的分子机制。方法:参照Seglen方法分离大鼠肝脏

关键词：

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miR-1254通过靶向血红素加氧酶1抑制非小细胞肺癌细胞增殖的功能研究

miR-1254通过靶向血红素加氧酶1抑制非小细胞肺癌细胞增殖的功能...

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2016年中国药学大会暨第十六届中国药师周

作者：蒲梦璠苗玲玲戚新明任进中科院上海药物研究所药物安全评价中心

目的探索靶向调控血红素加氧酶1的miRNA,并利用该miRNA抑制HO-1的表达进而抑制非小细胞肺癌细胞的增殖。方法通过TargetScan、miRanda、PITA等数据库联合预测,筛选出能够结合于血红素加氧酶1（HO-1）3`UTR的miRNAs。将miRNA的模拟物以... 详细信息

目的探索靶向调控血红素加氧酶1的miRNA,并利用该miRNA抑制HO-1的表达进而抑制非小细胞肺癌细胞的增殖。方法通过TargetScan、miRanda、PITA等数据库联合预测,筛选出能够结合于血红素加氧酶1（HO-1）3`UTR的miRNAs。将miRNA的模拟物以及它的抑制剂（Anti-miR）转染进入肺癌细胞系A549和H1975中检测HO-1蛋白和m RNA的表达。利用CRISPR/Cas9技术敲除基因组上的miRNA,检测细胞中HO-1蛋白和m RNA的变化。利用MTT和克隆形成检测miRNA对细胞增殖的影响;PI染色结合流式细胞术检测miRNA对细胞周期的影响;Annexin V-FITC/PI双染法检测miRNA对非小细胞肺癌细胞凋亡的诱导作用。结果通过数据库联合预测筛选到能够作用于HO-13`UTR的miRNA——miR-1254,外源转染miR-1254模拟物之后,细胞中HO-1m RNA和蛋白受到明显抑制;外源转染miR-1254抑制剂以及利用CRISPR/Cas9技术敲除内源miR-1254之后,细胞中HO-1 mRNA和蛋白均有上调。MTT和克隆形成结果均显示,外源转染miR-1254后,非小细胞肺癌细胞增殖能力受到抑制;流式细胞术检测结果显示,miR-1254能够促进A549细胞凋亡,并在G0/G1期发生周期阻滞。结论 miR-1254能够在非小细胞肺癌细胞中通过调控HO-1的表达抑制细胞增殖,促进细胞凋亡并产生G0/G1期周期阻滞,有望为靶向HO-1的药物研发提供新的思路。

关键词： miRNA HO-1 CRISPR/Cas9 非小细胞肺癌

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遗传毒性早期快速评价方法

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药物评价研究 2011年第4期34卷 244-250页

作者：武元峰栾洋戚新明任进中国科学院上海药物研究所药物安全评价研究中心上海201203

遗传毒性评价是药物安全性评价的重要组成部分。如何早期、快速地获得药物可能的毒性反应数据,是当前遗传毒理学领域的研究热点之一。介绍几种目前应用比较广泛或有较好应用前景的早期、快速的遗传毒性评价方法,包括AmesII试验、Gadd45 ... 详细信息

遗传毒性评价是药物安全性评价的重要组成部分。如何早期、快速地获得药物可能的毒性反应数据,是当前遗传毒理学领域的研究热点之一。介绍几种目前应用比较广泛或有较好应用前景的早期、快速的遗传毒性评价方法,包括AmesII试验、Gadd45 Green Screen试验、高通量体外彗星试验和流式细胞术检测微核试验,主要围绕这些方法的基本原理、简要操作流程、预测毒性的可信度以及与传统方法相比的优缺点等展开。同时简要介绍计算机辅助毒性预测模型以及基因芯片技术在遗传毒性评价中的应用。

关键词：遗传毒性安全性评价 AmesII试验 Gadd45 Green Screen试验高通量彗星试验

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