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药效相关基因多态性与药物效应的关系研究

药效相关基因多态性与药物效应的关系研究

作者：徐燕丰第二军医大学

学位级别：硕士

人群中DNA存在多态性，与药物反应相关的基因多态性可能产生药物效应的个体差异，例如药物代谢酶、药物作用受体以及其它一些与疾病相关基因等。传统的药动学、药动-药效学等有时并不能解释目前一些临床现象，即个体间体液药物浓度没有... 详细信息

人群中DNA存在多态性，与药物反应相关的基因多态性可能产生药物效应的个体差异，例如药物代谢酶、药物作用受体以及其它一些与疾病相关基因等。传统的药动学、药动-药效学等有时并不能解释目前一些临床现象，即个体间体液药物浓度没有差异，而药物效应却相差甚远。本课题的目的是通过对药效基因多态性与药物效应的关系的研究，对传统的个体化给药设计理论作一补充。为此，我们选择了两种常见病——高血压、哮喘，对其药物效应与血管紧张素Ⅱ1型受体及β2肾上腺素受体的基因多态性的关系进行了研究。第一部分血管紧张素Ⅱ1型受体基因多态性与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的抗高血压效果血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体存在多态性，其中尤其以A1166→C的多态性可能与原发性高血压、动脉硬化、心肌肥大等疾病相关，但目前对此多态性是否与AT1受体拮抗剂的抗高血压效果的影响未知。本试验共选择了本院心内科住院轻中度高血压病人58例，每日给予缬沙坦胶囊80mg。第4天给药前抽取静脉血以高效液相色谱法测定血浆中缬沙坦稳态谷浓度，以排除血药浓度对药物效应的影响。试验第7日测量血压观察药物降压效应。以PCR-RFLP方法对高血压病人的AT1受体进行基因分型， 1高效液相色谱法测定高血压患者血浆缬沙坦稳态谷浓度我们建立了一种反相高效液相色谱法以测定高血压患者的血浆缬沙坦稳态谷浓度。缬沙坦保留时间为12.5min，分离良好;标准曲线在5.9360ng/ml范围内呈线性;日间RSD为2.83%.07%，日内RSD为1.57%.41%，回收率为105.26%±4.64%。高血压患者53例，每日口服缬沙坦胶囊80mg，其中AA纯合子型高血压患者43例、AC杂合子型患者10例，于给药第4天测定其稳态谷浓度。①AA纯合子型高血压病例的血浆缬沙坦谷浓度为155.63±81.12ng/ml;AC杂合子型高血压病例的血浆缬沙坦谷浓度则为164.70±91.16ng/ml。t=0.7570，P＞0.05，即两基因型组间血浆缬沙坦谷浓度没有显著的统计学差异;②年龄对缬沙坦的代谢影响显著，平均年龄为69.8±6.1岁的老年人群的血浆缬沙坦浓度为 178.38±92.22ng/ml，而47.5±8.1岁的中青年患者血浆缬沙坦浓度为139.93±71.64ng/ml，t=1.708，p＜0.05。 2AT1受体基因多态性对AT1受体拮抗剂抗高血压效果的影响取高血压患者静脉血，用经改良的酚/氯仿抽提法提取基因组DNA，采用PCR-RFLP法对受试者基因分型，PCR扩增产物经限制性内切酶DdeⅠ消化，用3%琼脂糖凝胶电泳分析。 58名高血压患者中AA纯合子型48例(82.8%)，AC杂合子型10例(17.2%)，未发现CC纯合子型;A等位基因频率为91.4%，C等位基因频率为8.6%。对其中27位高血压患者的AT1基因型与缬沙坦的抗高血压疗效进行分析：22例AA纯合子型患者中，15例有效，7例无效，有效率为68.2%;5例AC杂合子型患者中，3例有效，2例无效，有效率为60%，基因型间缬沙坦的抗高血压有效率没有达到统计学差异。试验期间AA纯合子型收缩压、舒张压、脉压下降值分别为：2.85±2.50kPa、1.77±1.58 kPa、1.04±2.28 kPa;AC杂合子型的下降值则分别为4.52±4.37 kPa、2.31±2.26 kPa、2.21±2.83 kPa，两组间的血压下降值差异也未达到统计学水平。缬沙坦为一有效的抗高血压药物，68%的高血压患者在一周左右的时间即能有效的控制血压。AT1受体存在基因多态性，但这并非为部分高血压患者用AT1受体拮抗剂时，血压不能得到很好控制的主要因素。第二部分 β2-肾上腺素受体基因多态性与β2-受体激动剂的抗哮喘作用研究 β2-肾上腺素受体(β2-AR)的调控域和编码域均存在多态性，其中以受体氨基端16、27位的多态性较为常见。体内外的研究显示，这些多态性的存在可能与哮喘的表型及β2-AR激动剂的效应相关，而且多态性的分布在不同的人种中可能存在差异。本研究的目的即为调查β2-AR氨基端16、27位多态性在中国哮喘、非哮喘人群中的分布，并初步研究β2-AR16、27位多态性对β2-AR激动剂——福莫特罗抗哮喘效应的影响。 1 β2-AR氨基端16、27位多态性的确定及在中国哮喘、非哮喘人群中的分布用经改良的酚/氯仿抽提法提取血液样品中的基因组DNA， PCR-RFLP法对β2-AR氨基端16、27位多态性分型：基因组DNA经PCR扩增，产物分别经限制性内切酶NcoⅠ、BbvⅠ消化后，用12%非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳分析。 40例哮喘患者中，Arg16纯合子型14例(35%)、Gly16纯合子型6例(15%)，Gly16/Arg16杂合子型20

关键词：药物效应相关基因基因多态性血管紧张素Ⅱ1型受体 β2-肾上腺素受体血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂 β2-肾上腺素受体激动剂药物效应原发性高血压哮喘聚合酶链反应(PCR) 限制性片段长度多态性(RFLP) 高效液相色谱法合理用药

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蛋白质组学:药理学研究的新动力

中国药理学通报 2004年第8期20卷 849-852页

作者：徐燕丰胡晋红朱全刚第二军医大学第一附属医院药学部上海200433

仅仅完成基因组的测序对于阐明生物学特性是远远不够的 ,蛋白质组学由于可大规模的研究基因在蛋白水平的表达而成为了基因组学研究的重要补充。由于几乎所有的药物都是通过蛋白质发挥作用 ,蛋白质组学在药物研究中已取得了广泛的应用 ,... 详细信息

仅仅完成基因组的测序对于阐明生物学特性是远远不够的 ,蛋白质组学由于可大规模的研究基因在蛋白水平的表达而成为了基因组学研究的重要补充。由于几乎所有的药物都是通过蛋白质发挥作用 ,蛋白质组学在药物研究中已取得了广泛的应用 ,包括药理学中的药物作用靶点、毒理学机制以及耐药性研究等。

关键词：蛋白质组学药理学研究

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科罗索酸在抗肿瘤方面的研究进展

安徽医科大学学报 2018年第8期53卷 1320-1322页

作者：杜会徐燕丰上海中医药大学附属上海市中医医院中心实验室上海200071 上海中医药大学附属上海市中医医院药剂科上海200071

近年来,科罗索酸因具有抗炎、抗氧化应激及降血糖等多种药理学作用,已在科研与临床方面引起广泛关注,尤其是在抗肿瘤作用方面,更是研究的热点。该文综述了近5年科罗索酸在肝癌、肺癌等肿瘤方面的研究,并展望其在未来的应用前景。

关键词：科罗索酸抗肿瘤综述

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科罗索酸上调Bax表达诱导宫颈癌细胞凋亡

中国新药与临床杂志 2012年第4期31卷 220-223页

作者：徐燕丰李凯辛海亮杜娟周园明蔡烽凌昌全上海市中医医院上海200071 中国人民武装警察部队上海市总队医院上海201103 中国人民解放军第二军医大学附属长海医院上海200433

目的探讨科罗索酸对宫颈癌细胞Hela的凋亡诱导作用。方法不同浓度(10～50μmol·L^(-1))科罗索酸处理宫颈癌Hela细胞,MTT法检测细胞活性,SPSS12.0统计软件包计算半数抑制浓度(IC_(50)),流式细胞术检测细胞凋亡,荧光检测法检测凋亡酶casp... 详细信息

目的探讨科罗索酸对宫颈癌细胞Hela的凋亡诱导作用。方法不同浓度(10～50μmol·L^(-1))科罗索酸处理宫颈癌Hela细胞,MTT法检测细胞活性,SPSS12.0统计软件包计算半数抑制浓度(IC_(50)),流式细胞术检测细胞凋亡,荧光检测法检测凋亡酶caspase-3活性,western blot检测细胞蛋白Bax、Bcl-2表达。结果科罗索酸抑制宫颈癌Hela细胞活性随药物浓度及时间的增加而增高,24、48及72 h的IC_(50)分别为45、34、28μmol·L^(-1)。科罗索酸诱导Hela细胞凋亡率明显高于对照组(P<0.01),凋亡酶活性也明显高于对照组(P<0.01),科罗索酸可上调Bax而不影响Bcl-2的表达。结论科罗索酸可抑制宫颈癌Hela细胞活性,诱导细胞凋亡,其机制可能与上调Bax蛋白表达有关。

关键词：科罗索酸细胞凋亡宫颈肿瘤 bcl-2相关x蛋白质

科罗索酸对SMMC-7721细胞生长抑制作用的初步研究

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山东医药 2011年第52期51卷 44-46,I0001页

作者：李海艳徐燕丰辛海量凌昌全第二军医大学上海200433

目的研究中药猫人参中提取的三萜化合物科罗索酸(CRA)对人肝癌SMCC-7721细胞生长的影响。方法 MTT法检测不同浓度下细胞存活率,流式细胞仪检测细胞凋亡率,MitoCapture染色观察CRA作用后细胞线粒体膜电位的改变,并进一步用Western blot... 详细信息

目的研究中药猫人参中提取的三萜化合物科罗索酸(CRA)对人肝癌SMCC-7721细胞生长的影响。方法 MTT法检测不同浓度下细胞存活率,流式细胞仪检测细胞凋亡率,MitoCapture染色观察CRA作用后细胞线粒体膜电位的改变,并进一步用Western blot法检测线粒体对细胞色素C释放情况及Bax、Bcl-2表达情况的影响。结果 35μmol/L的CRA可明显抑制SMMC-7721细胞存活并具有凋亡诱导作用;CRA可使线粒体膜电位耗散,使细胞色素C由线粒体内释放入胞质;CRA可增加Bax表达而对Bcl-2表达无明显影响。结论猫人参提取物CRA可能经由线粒体途径及上调Bax表达、增加Bax/Bcl-2比率诱导肝癌SMMC-7721细胞凋亡。

关键词：科罗索酸猫人参肝肿瘤凋亡

西替利嗪对皮肤细胞炎症中单核趋化蛋白-1表达的干预作用

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药学学报 2005年第5期40卷 414-417页

作者：宋洪杰胡晋红黄瑾徐燕丰井莉第二军医大学长海医院药学部上海200433

目的　考察西替利嗪(CET)对皮肤细胞炎症模型中单核趋化蛋白1(MCP 1)表达的干预作用。方法　组胺(HIS)和IFN γ刺激真皮成纤维细胞(DF)和人角质形成细胞株HaCaT细胞,采用RT PCR和ELISA法考察两种细胞MCP 1mRNA和蛋白表达水平。结果　与... 详细信息

目的　考察西替利嗪(CET)对皮肤细胞炎症模型中单核趋化蛋白1(MCP 1)表达的干预作用。方法　组胺(HIS)和IFN γ刺激真皮成纤维细胞(DF)和人角质形成细胞株HaCaT细胞,采用RT PCR和ELISA法考察两种细胞MCP 1mRNA和蛋白表达水平。结果　与对照组比较,HIS(10μmol·L-1 )和IFN γ(20ng·mL-1 )组显著上调两种细胞(DF和HaCaT)MCP 1mRNA表达,同时分别使DF的MCP 1蛋白分泌量增加3 5倍和8 4倍,对HaCaT细胞也有相似的影响趋势; CET(1和10μmol·L-1 )显著地抑制了它们对细胞MCP-1蛋白产生的增强作用。结论CET可能通过抑制MCP-1的表达而发挥抗皮肤炎症作用。

关键词：西替利嗪组胺十扰素-γ 单核趋化蛋白-1 真皮成纤维细胞人角质形成细胞株HacaT细胞

西替利嗪干预组胺诱导的真皮成纤维细胞IL-8和MCP-1产生

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中国药理学通报 2005年第4期21卷 457-460页

作者：宋洪杰胡晋红黄瑾徐燕丰井莉第二军医大学长海医院药学部上海200433

目的　探讨真皮成纤维细胞组胺H1 受体(histamineH1 receptor,H1R)表达及西替利嗪(cetirizine,CET)对组胺(histamine,HIS)诱导炎症因子的干预作用,寻找CET抗皮肤过敏炎症的作用靶点。方法　采用RT- PCR和免疫组化技术检测真皮成纤维细胞... 详细信息

目的　探讨真皮成纤维细胞组胺H1 受体(histamineH1 receptor,H1R)表达及西替利嗪(cetirizine,CET)对组胺(histamine,HIS)诱导炎症因子的干预作用,寻找CET抗皮肤过敏炎症的作用靶点。方法　采用RT- PCR和免疫组化技术检测真皮成纤维细胞H1RmRNA和蛋白表达;用HIS处理细胞为模型组,ELISA检测HIS诱导IL 8和MCP -1的蛋白分泌及CET的干预作用。结果　真皮成纤维细胞有H1RmRNA和蛋白表达; 10-6 ~10-4 mol·L-1 HIS显著地诱导了真皮成纤维细胞IL -8蛋白分泌(P<0 .05vs对照组),10-5 mol·L-1 HIS明显地诱导了MCP 1分泌(P<0 .01vs对照组),加入10-6、10-5 mol·L-1 CET共同培养24h,抑制了HIS诱导的IL- 8和MCP -1表达(P<0 .05vs模型组)。结论　CET可能通过抑制真皮成纤维细胞趋化因子的表达而发挥抗皮肤过敏炎症作用。

关键词：西替利嗪组胺真皮成纤维细胞组胺H1受体白介素-8 单核趋化蛋白-1

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正交设计优化康视明合剂的提取工艺

中国实验方剂学杂志 2013年第13期19卷 32-34页

作者：徐玥周园明许伟英车京梅任世禾徐燕丰上海市中医医院上海200071

目的:优选康视明合剂的提取工艺。方法:以葛根素、芍药苷含量为指标,采用HPLC测定指标成分含量,通过正交试验考察加水量、提取时间、提取次数对提取工艺的影响。结果:最佳提取工艺为加10倍量水提取3次,每次60 min。结论:该优选工艺稳定... 详细信息

目的:优选康视明合剂的提取工艺。方法:以葛根素、芍药苷含量为指标,采用HPLC测定指标成分含量,通过正交试验考察加水量、提取时间、提取次数对提取工艺的影响。结果:最佳提取工艺为加10倍量水提取3次,每次60 min。结论:该优选工艺稳定可行,可推广于康视明合剂的工业化生产应用。

关键词：康视明合剂正交设计葛根素芍药苷

酮洛芬及其异丙酯对HaCaT细胞构建的组织工程皮肤的渗透作用

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药学学报 2005年第9期40卷 782-786页

作者：徐燕丰胡晋红朱全刚徐术潘勇华第二军医大学长海医院药学部上海200433

目的体外构建适用于经皮给药研究的组织工程皮肤。方法以表皮角质形成细胞系HaCaT细胞及人真皮成纤维细胞为细胞来源,用I型牛胶原蛋白为真皮基质包埋成纤维细胞,其上接种HaCaT细胞,采用气液界面方式培养,观察不同的培养介质对组织工程... 详细信息

目的体外构建适用于经皮给药研究的组织工程皮肤。方法以表皮角质形成细胞系HaCaT细胞及人真皮成纤维细胞为细胞来源,用I型牛胶原蛋白为真皮基质包埋成纤维细胞,其上接种HaCaT细胞,采用气液界面方式培养,观察不同的培养介质对组织工程皮肤的影响,HE染色切片观察培养皮肤结构形态。以酮洛芬及其异丙酯为模型药物研究经皮渗透和代谢特性。结果HaCaT细胞经气液界面培养可形成类表皮层,但不能形成完整的角质层。维生素C可明显促进细胞增殖,维生素D3可促进细胞分化,雌二醇对此组织工程皮肤没有明显的影响。同皮肤细胞匀浆代谢相似,酮洛芬异丙酯被代谢成原药酮洛芬。结论HaCaT细胞在气液界面培养条件下可形成多层分化不完全的表皮层,保留了一定的酶活性,可用于药物的经皮渗透和代谢等研究。

关键词：组织工程皮肤 HaCaT细胞经皮渗透