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肾康注射液对糖尿病肾病的作用及初步机制研究

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肾康注射液对糖尿病肾病的作用及初步机制研究

作者：徐守竹第四军医大学

学位级别：硕士

研究目的： 1、对常用DN大鼠模型的建立方法进行筛选并优化，为SKI防治DN药效学研究奠定基础。 2、采用大鼠DN模型及体外细胞模型，评价SKI对DN的治疗作用并探讨其作用机制，为SKI的临床应用提供理论基础。 3、对SKI中大黄蒽醌成分进行... 详细信息

研究目的： 1、对常用DN大鼠模型的建立方法进行筛选并优化，为SKI防治DN药效学研究奠定基础。 2、采用大鼠DN模型及体外细胞模型，评价SKI对DN的治疗作用并探讨其作用机制，为SKI的临床应用提供理论基础。 3、对SKI中大黄蒽醌成分进行定性、定量分析为揭示其物效机制及二次开发提供依据;观测SKI中主成分（大黄素、大黄酸）对肾小球系膜细胞的作用，明确SKI的功效成分，揭示其可能的作用机制。研究方法：一、DN动物模型的研究（1）采用腹腔注射链脲佐菌素（STZ）诱导I型DN大鼠模型并分别对STZ的使用剂量进行筛选。（2）采用高脂饲料联合STZ30mg/kg体重建立II型DN大鼠模型并分别对高脂饲料使用周期进行探讨。（3）采用单侧肾切除或单侧肾结扎并联合STZ30mg/kg体重建立DN大鼠模型并对肾结扎与切除两种方法进行探讨。二、SKI对DN大鼠的作用及机制研究（1）采用腹腔注射STZ65mg/kg建立SD大鼠I型DN模型及高脂饲料饲养4周并联合腹腔注射STZ30mg/kg建立SD大鼠II型DN模型。将DN模型大鼠随机分成肾康高剂量组（给予SKI10mL/kg，2次/d，i.p.）;肾康中剂量组（给予SKI5mL/kg，2次/d，i.p.）;肾康低剂量组（给予SKI2.5mL/kg，2次/d，i.p.）;在I型DN大鼠实验中阳性药物胰岛素组（10U/kg，2次/天，i.m），在II型DN大鼠实验中阳性药物胰岛素组（4U/kg，2次/天，i.m）;模型组（生理盐水，5mL/kg，2次/d，i.p.）。设置正常组给予生理盐水（5mL/kg，2次/d，i.p.）。分别于给药前及给药后第2、4、8周眼底静脉丛取血检测血肌酐、尿素氮、甘油三酯、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等生化指标。第8周，取1mL血于肝素抗凝管内，于4℃冷冻离心机2000转/分，离心10min，后取上清;分别检测血清中T-SOD、CAT、NO、NOS及MDA;动物处死取肾脏称重、定点取材实施肾脏组织病理学检查。（2）采用高糖（含葡萄糖25mmol/L）培养肾小球系膜细胞建立DN细胞模型并分为肾康高剂量组（高糖培养基含SKI100mg/L）;肾康中剂量组（高糖培养基含SKI50mg/L）;肾康低剂量组（高糖培养基含SKI25mg/L）。并设置低糖组（含葡萄糖5.6mmol/L）及甘露醇组（低糖培养基+19.6mmol/L甘露醇）。探讨SKI对高糖培养的肾小球系膜细胞的抑制作用。三、SKI中大黄蒽醌类成分的定性、定量分析及活性研究（1）通过三氯甲烷多次萃取SKI中大黄蒽醌成分进行定性、定量分析，并采用岛津LC2010-AT高效液相色谱仪;色谱柱为StamsiL-BP C18（250mm×4.6，5μm）;流动相：A（甲醇）-B（0.2%磷酸水溶液），梯度洗脱0-25min，A：75%-100%;检测波长440nm;柱温:30℃;流速1mL/min;进样量:20μL。（2）高糖（25mmol/L葡糖糖）培养肾小球系膜细胞建立DN细胞模型，分别给予大黄酸（80μmmol/L,40μmmol/L,20μmmol/L）及大黄素（80μmmol/L,40μmmol/L,20μmmol/L）;采用MTT、流式细胞术、透射电镜和western blot方法，检测或观察大黄素和大黄酸分别对系膜细胞增殖、细胞周期和凋亡、细胞结构以及bax、caspase-3、caspase-6、caspase-8蛋白表达等影响。结果及结论：采用腹腔注射STZ65mg/kg体重建立大鼠I型DN模型，模型成功率高，且对动物损伤小;高脂饲料饲养4周联合腹腔注射STZ30mg/kg体重建立大鼠II型DN模型，周期短，模型成功率高且经济;单侧肾结扎联合腹腔注射STZ30mg/kg建立DN大鼠模型对动物损伤小，动物死亡率相对较低。 SKI各剂量组均明显降低血肌酐、尿素氮、甘油三酯、低密度脂蛋白的含量（P＜0.05）;升高DN大鼠血中高密度脂蛋白含量（P＜0.05）;显著抑制肾脏肥大（P＜0.05）。与模型组比较，SKI显著升高血清中T-SOD、CAT活力（P＜0.05）;明显降低血清中NO、NOS及MDA含量（P＜0.05）。肾组织病理学检查证实，SKI各剂量组均能明显改善肾脏损伤，缓解肾小球硬化及间质纤维化。体外研究证实SKI能够显著抑制肾小球系膜细胞增殖，促进系膜细胞凋亡，影响系膜细胞周期中DNA合成阶段。 SKI中五种蒽醌类成分的含量顺序为芦荟大黄素＞大黄素＞大黄酸＞大黄酚＞大黄素甲醚。通过对三批次含量分析证实芦荟大黄素的含量为23.20±1.36μg/mL，大黄酸为11.19±2.00μg/mL，大黄素为12.50±2.49μg/mL;大黄酚为7.10±1.49μg/mL;大黄

关键词：糖尿病肾病肾康注射液药效学肾小球系膜细胞细胞凋亡细胞周期

基于网络药理学联合加权基因共表达网络分析黄精治疗代谢性相关脂肪性肝病的作用机制

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现代药物与临床 2023年第7期38卷 1606-1614页

作者：邬东东杨启帆方柔柔徐守竹赵晶陕西中医药大学公共卫生学院陕西咸阳712046 陕西省针药结合重点实验室陕西咸阳712046

目的运用网络药理学结合加权基因共表达网络分析(WGCNA)探究黄精治疗代谢性相关脂肪性肝病的作用机制。方法利用中药系统药理数据分析平台(TCMSP)检索黄精主要活性成分,并采用Pharm Mapper平台挖掘黄精活性成分相关靶点。在GeneCards数... 详细信息

目的运用网络药理学结合加权基因共表达网络分析(WGCNA)探究黄精治疗代谢性相关脂肪性肝病的作用机制。方法利用中药系统药理数据分析平台(TCMSP)检索黄精主要活性成分,并采用Pharm Mapper平台挖掘黄精活性成分相关靶点。在GeneCards数据库中下载并整理了代谢性相关脂肪性肝病相关基因。通过GEO平台下载代谢性相关脂肪性肝病相关基因芯片GSE89632,使用R软件limma包进行差异分析,并运用WGCNA筛选出的模块基因作为疾病靶点基因。R软件Venn Diagram包进行交集分析并可视化。采用R软件clusterProfiler包对交集靶点基因进行基因本体论(GO)功能富集和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析。采用Cytoscape软件进行“药物–活性成分–共同靶点”网络的构建与分析。将交集靶点基因上传至String数据库,把结果数据导入至Cytoscape软件构建蛋白相互作用(PPI)网络并筛选核心靶点基因。采用MOE软件进行分子对接。结果共筛选出黄精活性成分12个,成分相关靶点327个;GeneCards数据库整理获得代谢性相关脂肪性肝病相关基因1227个;WGCNA关联模块基因2639个;最终获得黄精治疗代谢性相关脂肪性肝病靶点基因18个。富集分析发现18个靶点基因通过调控胰岛素抵抗、脂质和动脉粥样硬化、代谢性相关脂肪性肝病等信号通络,参与细胞间信号传导、脂质代谢、氧化应激、炎症反应等生物过程。分子对接研究显示核心靶点与相关黄精活性成分结合稳定。结论黄精具有治疗代谢性相关脂肪性肝病的作用,且在治疗代谢性相关脂肪性肝病中具有多靶点、多成分、协同作用的特点。

关键词：黄精代谢性相关脂肪性肝病加权基因共表达网络分析网络药理学 β-谷甾醇无梗五加苷B

基于生物信息学分析方法和机器学习算法探究铁死亡参与糖尿病心脏病的机制

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实用心脑肺血管病杂志 2023年第11期31卷 53-57页

作者：杨启帆方柔柔邬东东骆家引徐守竹赵晶陕西中医药大学公共卫生学院陕西省咸阳市712046 陕西中医药大学第二临床医学院陕西省咸阳市712046 陕西中医药大学陕西省针药结合重点实验室陕西省咸阳市712046

目的基于生物信息学分析方法和机器学习算法探究铁死亡参与糖尿病心脏病(DHD)的机制。方法从美国国家生物技术信息中心(NCBI)基因表达综合(GEO)数据库下载数据集GSE4745(大鼠心肌细胞测序数据)和数据集GSE26887(人心肌细胞测序数据),... 详细信息

目的基于生物信息学分析方法和机器学习算法探究铁死亡参与糖尿病心脏病(DHD)的机制。方法从美国国家生物技术信息中心(NCBI)基因表达综合(GEO)数据库下载数据集GSE4745(大鼠心肌细胞测序数据)和数据集GSE26887(人心肌细胞测序数据),通过铁死亡数据库获得铁死亡基因数据集。应用R软件(4.2.1版本)中的“Limma”包分析数据集GSE4745中DHD的差异表达基因;应用“WGCNA”包构建加权基因共表达网络以筛选DHD相关基因模块;应用“Venn”包取DHD差异表达基因、DHD相关基因模块及铁死亡基因数据集交集以获取DHD相关铁死亡基因。然后针对DHD相关铁死亡基因进行LASSO回归分析以筛选DHD相关铁死亡核心基因。最后通过数据集GSE26887、蛋白质组学原始数据及既往研究验证DHD相关铁死亡核心基因。结果从数据集GSE4745中获得491个DHD差异表达基因,其中上调基因252个、下调基因239个。以软阈值为7将DHD差异表达基因构建邻接矩阵,最终选择品红色和蓝色模块为DHD相关基因模块,共1 092个基因。进一步分析获得28个DHD相关铁死亡基因。LASSO回归分析结果显示,从28个DHD相关铁死亡基因中获得6个DHD相关铁死亡核心基因,分别为H19、Nr4a1、Decr1、Gstm1、Slc3a2、Por。根据数据集GSE26887、蛋白质组学原始数据及既往研究结果最终确定H19、Nr4a1、Decr1、Por为DHD相关铁死亡的核心基因。结论铁死亡参与DHD的机制可能与H19、Decr1、Por表达上调及Nr4a1表达下调有关,这为铁死亡参与DHD提供了新的证据。

关键词：糖尿病血管病变糖尿病心脏病铁死亡生物信息学 LASSO回归

姜黄素抑制纤维蛋白肽诱导血管内皮细胞炎症反应的作用机制

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第10期35卷 806-807页

作者：赵晶徐守竹刘香柠马萌萌屈伸乔海法陕西中医药大学针灸推拿学院陕西咸阳712000 陕西中医药大学国医大师研究院陕西咸阳712000 陕西中医药大学公共卫生学院陕西咸阳712000

目的探讨姜黄素(CUR)对纤维蛋白肽A(FPA)诱导血管内皮细胞炎症反应的作用机制。方法①体外实验:培养人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC),筛选CUR对FPA诱导HUVEC功能障碍的最佳药物浓度,采用CCK-8检测细胞活力,透射电镜观察细胞形态,激光共聚... 详细信息

目的探讨姜黄素(CUR)对纤维蛋白肽A(FPA)诱导血管内皮细胞炎症反应的作用机制。方法①体外实验:培养人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC),筛选CUR对FPA诱导HUVEC功能障碍的最佳药物浓度,采用CCK-8检测细胞活力,透射电镜观察细胞形态,激光共聚焦显微镜观察活性氧(ROS)水平,ELISA法检测上清中IL-6,IL^(-1)β和CRP炎症因子的含量,免疫荧光检测核因子κB(NF-κB)的活化,Western印迹法检测MAPK信号通路蛋白分子的表达。②体内实验:大鼠体内微渗透泵复制高FPA血症大鼠模型,采用ELISA试剂盒检测血浆中FPA,IL-6,IL^(-1)β和CRP的含量,免疫荧光检测血管内皮脱落情况以及ROS的表达情况,血管肌动扫描实验检测血管内皮功能,Western印迹法检测MAPK,NF-κB信号通路蛋白分子的表达。结果①体外实验:姜黄素预处理HUVEC 1 h后,CUR 5,25和50μmol·L^(-1)组细胞活力无影响;与FPA组比较,CUR组细胞较完整,空泡较少,线粒体形态较好,线粒体膜电位有明显升高作用,ROS表达水平显著降低(P<0.05),p-ERK1/2和p-P38蛋白表达量显著下调(P<0.05),NF-κB活化水平明显降低。②体内实验:CUR组干预后能够改善血管内皮功能障碍及内皮脱落情况,血浆中FPA,IL-6,IL^(-1)β和CRP的含量显著降低(P<0.05),血管ROS的表达降低,p-ERK1/2、p-P38和NF-κB蛋白表达量显著下调(P<0.05)。结论姜黄素具有抑制FPA诱导血管内皮细胞炎症反应的作用,其机制与调节ROS-MAPK-NF-κB通路有关。

关键词：姜黄素纤维蛋白肽A 血管内皮细胞炎症反应

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焦斑分布对连续相位板面形特性影响分析研究

光学学报 2024年

作者：徐守英周申蕾张艳丽张朝唐阳慧范薇中国科学院上海光学精密机械研究所高功率激光物理联合实验室中国科学院大学材料与光电研究中心

高功率激光系统中远场焦斑的形状和能量分布增加了连续相位板面形分布的复杂性，进而影响加工误差和检测精度，降低实际焦斑的辐照均匀性。本文基于近场与远场的传输关系研究了波前梯度分布与远场焦斑分布的关系，根据靶构型和光束入射... 详细信息

高功率激光系统中远场焦斑的形状和能量分布增加了连续相位板面形分布的复杂性，进而影响加工误差和检测精度，降低实际焦斑的辐照均匀性。本文基于近场与远场的传输关系研究了波前梯度分布与远场焦斑分布的关系，根据靶构型和光束入射角度的不同将焦斑分为圆形焦斑、椭圆焦斑和偏心焦斑，采用统计学的方法量化分析了三类焦斑对应的面形及随机波前在不同特征参数下的分布规律。结果表明：近场面形梯度直方图与远场焦斑不同半径光强占比直方图分布趋势一致，焦斑半径和能量分布会改变面形梯度分布。能量均匀分布的圆形焦斑和椭圆焦斑的一维梯度呈正态分布，焦斑尺寸决定梯度分布范围；椭圆焦斑的二维梯度随椭圆离心率的增大而偏向梯度小值；偏心焦斑的二维梯度峰值偏向梯度大值，偏心分布会增加实际加工难度，但直方图分布受偏心率影响较小。该研究可用于元件加工误差和检测性能的预估及波前检测领域。

关键词：衍射与光栅连续相位板相位梯度分布直方图焦斑分布

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整合素α ν β3作用机制研究进展

实用心脑肺血管病杂志 2023年第11期31卷 118-123页

作者：田梦妍李娟方柔柔邬东东杨启帆骆家引赵晶徐守竹陕西中医药大学公共卫生学院陕西省咸阳市712046 陕西中医药大学第二临床医学院陕西省咸阳市712046 陕西中医药大学陕西省针药结合重点实验室陕西省咸阳市712046

整合素是一类细胞黏附受体家族蛋白,其在细胞识别、黏附、迁移及肿瘤细胞侵袭等方面发挥着重要作用。其中,整合素α ν β3是整合素家族重要成员之一,由αν和β3两种跨膜蛋白以非共价键相互作用而形成的异二聚体,在血管生成性疾病、炎... 详细信息

整合素是一类细胞黏附受体家族蛋白,其在细胞识别、黏附、迁移及肿瘤细胞侵袭等方面发挥着重要作用。其中,整合素α ν β3是整合素家族重要成员之一,由αν和β3两种跨膜蛋白以非共价键相互作用而形成的异二聚体,在血管生成性疾病、炎症性疾病及肿瘤等疾病中高表达,可参与调控相关疾病的发生发展,已成为相关疾病诊疗的潜在标志物或靶点。基于整合素α ν β3在疾病诊断或治疗中的潜力,本文从整合素α ν β3的结构、作用机制角度进行综述,以期为整合素α ν β3的深入研究提供参考,为相关疾病的治疗提供新的靶点和策略。

关键词：整合素ανβ3 血管生成炎症反应肿瘤肝病综述

陕西省公立中医医院卫生人员薪酬满意度调查研究

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中国卫生统计 2020年第5期37卷 730-735页

作者：齐宝宁苗静徐守竹张志刚张荣强王新宇史传道纪明睿陕西中医药大学公共卫生学院 712046 陕西中医药大学校医院 712046 西安交通大学医学部公共卫生学院 710061

目的研究了解陕西省公立中医医院卫生人员的薪酬满意度情况及其影响因素,为陕西省进一步完善薪酬分配制度提供决策依据。方法采取多阶段分层整群随机抽样的方法抽取陕西省52家公立中医医院作为调查现场,对员工的基本情况、薪酬现状、薪... 详细信息

目的研究了解陕西省公立中医医院卫生人员的薪酬满意度情况及其影响因素,为陕西省进一步完善薪酬分配制度提供决策依据。方法采取多阶段分层整群随机抽样的方法抽取陕西省52家公立中医医院作为调查现场,对员工的基本情况、薪酬现状、薪酬满意度以及期望薪酬等方面进行调查,用excel 2007软件对调查数据进行描述性分析,运用stata 14.0软件对个体层面问卷中不同类型卫生人员的收入分配态度等情况进行卡方检验;对影响卫生人员薪酬满意度的因素进行非条件logistic回归分析。结果陕西省公立中医医院卫生人员对薪酬分配制度的需求较高,但对薪酬的满意度不高,比较满意和非常满意的仅占14.64%;不同年龄、文化程度、专业类型、工作岗位、职务、专业职称和年收入的卫生人员在收入满意度方面,差异均有统计学意义(P<0.05);专业类型、职务、专业职称和年收入是影响薪酬满意度的主要因素。结论陕西省公立中医医院卫生人员的薪酬满意度整体偏低,建议陕西省在今后的薪酬分配制度制定以及人事管理上充分重视各相关因素对卫生人员薪酬满意度的影响,并采取适当的激励措施,进一步提高卫生人员的薪酬满意度。

关键词：公立中医医院卫生人员薪酬满意度影响因素

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全胸腔镜手术治疗早期食管癌患者的效果分析

大医生 2024年第12期9卷 1-4页

作者：徐守如沭阳县中医院胸心外科江苏宿迁223600

目的探讨全胸腔镜手术治疗早期食管癌的效果及对患者免疫指标的影响,为临床治疗提供参考。方法选取2020年1月至2022年12月沭阳县中医院收治的60例早期食管癌患者为研究对象,进行回顾性分析。按照治疗方法不同分为传统开胸组(30例,实施... 详细信息

目的探讨全胸腔镜手术治疗早期食管癌的效果及对患者免疫指标的影响,为临床治疗提供参考。方法选取2020年1月至2022年12月沭阳县中医院收治的60例早期食管癌患者为研究对象,进行回顾性分析。按照治疗方法不同分为传统开胸组(30例,实施传统开胸术)与全胸腔镜组(30例,实施全胸腔镜手术)。比较两组患者临床指标、胃肠功能恢复时间、免疫功能指标[免疫球蛋白(Ig)M、IgG、IgA]水平、炎症因子[白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)]水平、并发症发生情况及随访情况。结果全胸腔镜组患者手术时间、术后胸腔引流时间、住院时间、肠鸣音频率正常时间、肛门排气时间、肛门排便时间均短于传统开胸组,术中出血量及术后1 d引流量均少于传统开胸组(均P0.05)。术后7 d,两组患者IgM、IgG、IgA水平均升高,且全胸腔镜组均高于传统开胸组;两组患者IL-6、TNF-α、CRP水平均升高,但全胸腔镜组升高幅度均小于传统开胸组(均P0.05)。结论全胸腔镜手术治疗早期食管癌患者效果较好,可促进胃肠功能尽早恢复,增强机体免疫功能,减轻炎症反应,且安全性较高,值得临床应用。

关键词：全胸腔镜手术早期食管癌免疫指标胃肠功能

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北洋军阀统治时期的社会

中学政史地（教学指导） 2024年第2期 92-94页

作者：徐守文江苏省南通市田家炳中学行

中华民国成立之初,盘踞在各地的军阀形成割据之势。其中以袁世凯为首的北洋军阀窃取辛亥革命果实,对中国的历史进程影响较大。1912年,袁世凯在北京就任临时大总统,由此开始至1928年张学良东北易帜,中国处于长达16年的北洋军阀统治时期... 详细信息

中华民国成立之初,盘踞在各地的军阀形成割据之势。其中以袁世凯为首的北洋军阀窃取辛亥革命果实,对中国的历史进程影响较大。1912年,袁世凯在北京就任临时大总统,由此开始至1928年张学良东北易帜,中国处于长达16年的北洋军阀统治时期。笔者在本文从政治、经济、文化三方面对该时期的相关事件进行梳理,以更全面地了解那段历史。

关键词：中华民国成立临时大总统东北易帜北洋军阀张学良袁世凯辛亥革命历史进程